白雪,高陽,吳瓊

三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia,TN)是一種慢性神經(jīng)性疼痛疾病,以三叉神經(jīng)的一個(gè)或多個(gè)分支內(nèi)的電擊樣疼痛為特征,發(fā)作和終止突然,可由無害刺激誘發(fā)[1]。由于疼痛的性質(zhì)及程度嚴(yán)重,TN患者的焦慮抑郁風(fēng)險(xiǎn)明顯高于健康人群[2]。TN的病理生理機(jī)制目前尚無定論,橋池段的神經(jīng)血管沖突(neurovascular conflict,NVC)是最早提出的病因,血管的長期壓迫導(dǎo)致神經(jīng)局灶性髓鞘脫失和并行纖維的串?dāng)_,感覺傳入被識別為痛覺進(jìn)而引發(fā)疼痛[3]。然而單純的NVC不能充分解釋TN,部分患者在微血管減壓術(shù)后疼痛不緩解或者復(fù)發(fā)[4]。多項(xiàng)神經(jīng)影像學(xué)研究表明TN患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的功能紊亂。這種紊亂可能是由于外周的病理性傳入刺激引起的CNS高度興奮狀態(tài),或者CNS本身存在異常。過去的研究指出,在受傷害性刺激作用下,引起疼痛的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)作用可能被增強(qiáng),而抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用可能被削弱[5]。自發(fā)性疼痛、異常疼痛和痛覺過敏都可能與大腦的功能異常相關(guān)[6-7]。因此,TN的CNS機(jī)制成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)是一種能無創(chuàng)性反映大腦功能變化的成像技術(shù)[8],在理解TN的病理生理機(jī)制和評估預(yù)后方面發(fā)揮了重要作用。本文主要關(guān)注基于rs-fMRI的功能連接(functional connectivity,FC)、局部一致性(regional homogeneity,ReHo)、低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)以及圖論等方法在TN中的應(yīng)用進(jìn)展。

rs-fMRI后處理方法在TN中的應(yīng)用

1.FC分析

FC根據(jù)線性時(shí)間相關(guān)性建立起大腦空間分離區(qū)域的功能聯(lián)系,可描述不同腦區(qū)之間活動的相關(guān)性,腦區(qū)間的密切連接代表存在某種潛在的協(xié)作認(rèn)知活動[9]?；谀Ｐ万?qū)動的種子點(diǎn)分析和數(shù)據(jù)驅(qū)動的獨(dú)立成分分析(independent component analysis,ICA)已應(yīng)用于研究TN相關(guān)的功能改變。Wang等[10]以右側(cè)島葉/次級軀體感覺皮層為種子點(diǎn),發(fā)現(xiàn)其與前后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和雙側(cè)背外側(cè)前額葉之間的連接增強(qiáng)。這些環(huán)路位于默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)和突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network,SN)內(nèi)部。DMN在外部引導(dǎo)注意時(shí)表現(xiàn)為活動減低[11],而SN表現(xiàn)則相反[12]。推測可能是對疼痛發(fā)作的預(yù)期影響了大腦靜息狀態(tài),使大腦無法得到休息。Xu等[13]使用ICA方法發(fā)現(xiàn)TN患者的DMN、SN和感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)(sensorimotor cortex,SMC)的FC異常,SN內(nèi)部前扣帶回和前島葉的FC與疼痛程度相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明TN患者存在廣泛的腦網(wǎng)絡(luò)異常,這可能是TN發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)。Danyluk等[14]觀察到TN手術(shù)效果不佳的患者存在邊緣系統(tǒng)的異常FC,這表明長期慢性TN會導(dǎo)致情緒相關(guān)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)改變,邊緣系統(tǒng)的異常FC可能是TN疼痛難治的原因。Zhang等[15]以雙側(cè)杏仁核為種子點(diǎn),發(fā)現(xiàn)TN患者額葉-杏仁核環(huán)路有異常FC;同時(shí),通過縱向觀察發(fā)現(xiàn),在疼痛緩解后異常的FC強(qiáng)度也得到改善。杏仁核在情緒加工,尤其在焦慮和抑郁等負(fù)性情緒的處理中發(fā)揮重要作用。這表明TN與異常情緒的神經(jīng)回路相關(guān),也驗(yàn)證了慢性疼痛與精神障礙密切相關(guān)這一認(rèn)識。

上述對大腦靜息狀態(tài)功能連接模式的描述均假設(shè)時(shí)間平穩(wěn)性,但實(shí)際上大腦活動是處于不斷波動的動態(tài)過程之中的[16]。動態(tài)功能連接(dynamic functional connectivity,DFC)分析不僅可以提供靜止?fàn)顟B(tài)下FC的時(shí)變信息,還能獲得可重復(fù)的連通性狀態(tài)并能計(jì)算相關(guān)時(shí)間維度的屬性[16]。目前使用最廣泛的表征FC動態(tài)過程的方法是滑動窗口法,為每個(gè)時(shí)間窗口計(jì)算一個(gè)單獨(dú)的FC矩陣,然后檢查FC隨時(shí)間子段的變化以探索DFC。Zhang等[17]使用滑動窗口方法和ICA方法來研究TN患者的DFC改變,發(fā)現(xiàn)TN患者在稀疏連接狀態(tài)下出現(xiàn)DMN內(nèi)部,以及DMN和認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)(cognitive control network,CCN)之間較強(qiáng)的FC,這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了TN特定的FC時(shí)變信息,DMN和CCN可能在TN的病理生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

以上研究表明DMN、SN、SMC和CCN的功能改變可能與TN相關(guān),較為一致的是DMN內(nèi)部的功能改變。目前使用FC方法預(yù)測TN手術(shù)效果的研究較少,僅有研究提示情緒相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的重要作用。未來應(yīng)采取長時(shí)間縱向隨訪,提供疼痛緩解的關(guān)鍵中樞因素。

FC分析方法的核心問題是連接性的估計(jì)是否能真實(shí)反映神經(jīng)元之間的交互作用。各種分析方法都有其局限性,種子點(diǎn)分析法依賴先驗(yàn)假設(shè),對種子點(diǎn)的選擇需慎重考慮。ICA方法無需先驗(yàn)假設(shè),但其結(jié)果可能因提取成分的不同而發(fā)生改變。除此之外,有研究表明容積傳導(dǎo)/場擴(kuò)散的存在、信噪比以及樣本差異都會影響FC的結(jié)果[18]。未來研究應(yīng)充分考慮各個(gè)分析方法的適用性。

2.ReHo分析

ReHo描述了給定體素與鄰近體素之間時(shí)間序列的相似性,是根據(jù)肯德爾和諧系數(shù)(kendall's coefficient concordance,KCC)計(jì)算得來[19]。ReHo可反映局部腦功能活動的同步性[20],在檢測人腦功能中不可預(yù)測且復(fù)雜的自發(fā)血流動力學(xué)反應(yīng)方面具有較高的敏感性。

以往的研究表明,TN患者出現(xiàn)的局部功能異常主要位于丘腦、前額葉皮層、扣帶回、島葉和杏仁核等腦區(qū),涉及下行抑制系統(tǒng)、內(nèi)外側(cè)痛覺系統(tǒng)、邊緣系統(tǒng)及情緒相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的組成部分,反映了TN 患者的疼痛調(diào)節(jié)、感知及情緒異常[21-22]。Xiang等[23]研究發(fā)現(xiàn)TN患者雙側(cè)小腦下回、右側(cè)顳下回、右側(cè)枕中回、右側(cè)梭狀回、右側(cè)額上回和右側(cè)中央前回的ReHo值升高,這與其它慢性疼痛狀態(tài)中觀察到的結(jié)果類似[24-25],表明這些腦區(qū)可能在多種疼痛狀態(tài)中發(fā)揮作用,TN可能與其它慢性疼痛共享某些痛覺傳導(dǎo)通路或神經(jīng)節(jié)點(diǎn)。獨(dú)特的是,TN相關(guān)研究中經(jīng)常報(bào)道顳葉存在功能異常,對嚴(yán)重疼痛的預(yù)期可能調(diào)動了顳葉來調(diào)節(jié)厭惡性記憶識別[26-27]。確定TN特定的腦區(qū)異常可以提供潛在的治療靶點(diǎn),未來進(jìn)行大樣本研究或聯(lián)合兩種局部腦區(qū)的處理方法是必要的。另外,TN發(fā)病以右側(cè)多見,左、右大腦半球的激活也并不對稱,右側(cè)顳下回、右側(cè)小腦和左側(cè)丘腦激活升高[28-30],而左側(cè)梭狀回激活下降[31]。上述結(jié)果提示可能存在疼痛的偏側(cè)化[32],即左、右半球?qū)μ弁吹奶幚砟芰Σ煌?。今后的研究?選取固定單側(cè)TN病例或?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行鏡像轉(zhuǎn)換可能有意義。類似的,動態(tài)局部一致性(dynamic ReHo,dReHo)已用于探索TN患者大腦的異常活動[33],dReHo能捕捉到功能的細(xì)微變化。顏劍豪等[34]發(fā)現(xiàn)dReHo值增高的腦區(qū)主要位于TN患者的雙側(cè)丘腦,且丘腦的平均dReHo值與TN病程呈正相關(guān)。以往的電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),慢性疼痛患者的丘腦細(xì)胞在一定的超極化水平下,仍然可以產(chǎn)生有節(jié)奏的低頻率異?；顒?這會導(dǎo)致丘腦-皮質(zhì)的雙向活動增加,即丘腦皮質(zhì)節(jié)律異常,并可能最終產(chǎn)生了疼痛癥狀[35]。在腦電研究中,這種自發(fā)的、持續(xù)的、頻率特異性的丘腦過度激活仍能觀察到[36]。考慮到丘腦是控制慢性疼痛的潛在靶點(diǎn),以及TN這種嚴(yán)重的疼痛模型,未來針對丘腦及其分區(qū)進(jìn)行更深入地研究,將有助于闡明其在TN和慢性疼痛發(fā)生發(fā)展中的作用。

3.ALFF分析

ALFF是計(jì)算局部腦活動強(qiáng)度的重要指標(biāo),反映神經(jīng)電生理活動在低頻上的波動強(qiáng)度[37]。研究表明TN患者雙側(cè)小腦、雙側(cè)梭狀回、左側(cè)顳下回、左側(cè)枕下回以及右側(cè)枕上回的ALFF值較健康對照組升高[38]。小腦對急性和慢性疼痛均有反應(yīng),是內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分。小腦后部參與運(yùn)動控制和疼痛處理,并指導(dǎo)疼痛相關(guān)動作[39]。梭狀回與多種感覺整合和認(rèn)知加工有關(guān),在急性疼痛反應(yīng)中激活,可能與A類纖維傳遞的休克樣疼痛有關(guān)[40]。顳葉具有復(fù)雜的調(diào)控功能,在TN患者中可能發(fā)揮情緒處理作用。枕葉參與疼痛下行抑制系統(tǒng)[41]。這些腦區(qū)可能與CNS致病機(jī)制密切相關(guān),組成了TN獨(dú)特的疼痛矩陣。還有一些學(xué)者觀察到TN患者雙側(cè)殼核、雙側(cè)尾狀核、右側(cè)蒼白球和左側(cè)丘腦的自發(fā)性活動增加,這些腦區(qū)是皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦環(huán)的組成部分,主要參與運(yùn)動控制。這些腦區(qū)的活動異?？赡苁菍μ弁窗l(fā)作的代償反應(yīng),患者通過抑制口面部活動以避免疼痛發(fā)作[42]。

目前對TN患者的ALFF研究存在一定程度的不一致。王琰萍等[43]的研究結(jié)果顯示TN患者尾狀核的ALFF值減低,還需要進(jìn)一步驗(yàn)證TN患者局部腦活動強(qiáng)度的改變趨勢。動態(tài)ALFF(dynamic amplitude of low-frequency fluctuation,dALFF)描述了基于血氧水平能量消耗的時(shí)間波動[44],可彌補(bǔ)靜態(tài)ALFF分析中缺失的信息。Ge等[45]模擬重現(xiàn)TN患者疼痛觸發(fā)前后過程的腦功能變化,發(fā)現(xiàn)不同時(shí)間點(diǎn)多個(gè)腦區(qū)的dALFF值有變化,其中雙側(cè)舌回的dALFF值在疼痛被觸發(fā)后隨時(shí)間增加。舌回與抑郁、焦慮和驚恐發(fā)作有關(guān)[46-47],推測可能是TN患者更易出現(xiàn)焦慮和抑郁的原因。

ALFF分析方法已廣泛應(yīng)用于TN研究,揭示了TN患者疼痛感知和運(yùn)動相關(guān)腦區(qū)的異常自發(fā)活動。對于部分研究結(jié)果的差異性,可能與樣本量、癥狀的嚴(yán)重程度或病程的不同有關(guān),日后的研究應(yīng)對上述因素給予重視。ALFF分析在捕捉神經(jīng)活動強(qiáng)度方面顯示出良好的可靠性和靈敏性,未來應(yīng)考慮ALFF值作為臨床標(biāo)志物以客觀反映疼痛狀態(tài)的可行性。ALFF方法本身也對噪聲較敏感,因此在今后的研究中可采用分?jǐn)?shù)ALFF方法,以抑制中大型脈管系統(tǒng)附近的信號成分,提高檢測的特異性。

4.圖論分析

前述方法的重點(diǎn)是檢查特定區(qū)域或特定區(qū)域間的功能異常,圖論分析方法可以分析大腦網(wǎng)絡(luò)或整個(gè)大腦。圖論中的網(wǎng)絡(luò)由節(jié)點(diǎn)和邊構(gòu)成,節(jié)點(diǎn)是單個(gè)定義的腦區(qū),邊是節(jié)點(diǎn)與其所在系統(tǒng)的連接。大腦網(wǎng)絡(luò)具有獨(dú)特的小世界屬性,在信息的傳輸及處理中可同時(shí)兼顧低耗能和高效能的優(yōu)勢[48]。以rs-fMRI為基礎(chǔ)的圖論分析提供了一個(gè)框架記錄復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞挠行畔?可以揭示功能網(wǎng)絡(luò)組織的快速信息變化。研究表明大腦的拓?fù)鋵傩栽诓煌纳窠?jīng)和精神障礙性疾病中會發(fā)生不同的變化[49],研究這些變化可以加深我們對TN病理生理機(jī)制的理解。圖論分析的指標(biāo)主要包括小世界性(small-worldness,σ)、全局效率(global efficiency,Eg)、局部效率(local efficiency,Eloc)、聚類系數(shù)(clustering coefficient,C)、特征路徑長度(cha-racteristic path length,L)和節(jié)點(diǎn)效率(nodal efficiency,Enodal)等[50]。

模塊是指網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部彼此高度互連但與其它網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)連接較少的節(jié)點(diǎn)組,模塊化可以將較大的網(wǎng)絡(luò)劃分為基本的子網(wǎng)絡(luò)。模塊化分離了功能相關(guān)的神經(jīng)元,引導(dǎo)和約束了神經(jīng)信號和信息的流動[51]。Tsai等[52]研究發(fā)現(xiàn),TN患者的SMC和DMN的參與系數(shù)(participation coefficient,PC)顯著降低,術(shù)后增加。PC反映了某個(gè)節(jié)點(diǎn)保持其自身模塊與網(wǎng)絡(luò)內(nèi)其他模塊之間通信的能力,PC低意味著該模塊和其他模塊的連接較低。他們推測異常低的PC可能反映了異常自發(fā)神經(jīng)沖動的抑制信號或減少疼痛的內(nèi)在功能調(diào)節(jié),低PC可能會減少疼痛信號的傳遞。在動態(tài)圖論分析中,研究可采用滑動窗口內(nèi)網(wǎng)絡(luò)參數(shù)曲線下面積的變異系數(shù)(coefficient of variation,CV)來評估拓?fù)鋵傩噪S時(shí)間的變化性。Zhang等[17]發(fā)現(xiàn)TN患者表現(xiàn)出整體拓?fù)涮匦缘臅r(shí)間變異性顯著減少,即Eg、Eloc的曲線下面積的CV減低,這可能表明TN大腦網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)重組。另外,在持續(xù)的傷害刺激下,TN患者的σ降低,提示整個(gè)大腦的信息傳遞效率較低,拓?fù)涮匦缘母淖兛赡苁荰N管理的潛在指標(biāo)。圖論是當(dāng)前比較流行的分析方法,已有研究表明TN患者有不同程度的網(wǎng)絡(luò)通信效率低下和局部功能動力學(xué)受損。國內(nèi)目前尚缺少對TN的圖論研究,亟待補(bǔ)充驗(yàn)證已有結(jié)論。圖論研究也面臨著一些挑戰(zhàn),此前的多數(shù)研究使用模板分割來構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò),將每個(gè)腦區(qū)視為一個(gè)節(jié)點(diǎn),但不同的模板分割會導(dǎo)致大腦網(wǎng)絡(luò)本身的拓?fù)鋵傩圆煌?如何在精確定義網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)和構(gòu)建大腦網(wǎng)絡(luò)達(dá)成統(tǒng)一是個(gè)值得思考的問題。另外有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能組織的拓?fù)湫再|(zhì)并不是一一對應(yīng)的關(guān)系,有時(shí)可能表現(xiàn)出相互矛盾的結(jié)果[53]。因此,未來需要對結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系深入研究以幫助闡明這些研究中發(fā)現(xiàn)的偏差。

總結(jié)與展望

通過采用rs-fMRI不同的分析方法,有助于從中樞角度揭示TN的獨(dú)特機(jī)制。大量研究證實(shí)TN患者的局部腦區(qū)和大腦網(wǎng)絡(luò)存在功能改變,涉及感覺整合、疼痛感知和情感處理。理想情況下,這些結(jié)果可以用作生物標(biāo)志物,提供個(gè)體化治療參考。目前的研究也面臨著一些問題,TN本身的異質(zhì)性大而研究納入的樣本量相對較少,這可能導(dǎo)致結(jié)果的重復(fù)性及一致性較差,細(xì)化分組和擴(kuò)大樣本量可能有助于解決問題。此外,抗驚厥藥和止痛藥物的應(yīng)用可能會代入混雜變量,影響功能成像的結(jié)果,未來的研究中應(yīng)盡量考慮并控制藥物效應(yīng)。

未來的研究方向可能主要有以下幾點(diǎn):①進(jìn)行縱向研究。目前TN研究大多選擇橫斷面觀察性研究,對TN患者治療前后或疾病不同階段的縱向研究,可以確定疼痛緩解或疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素。②開展MRI多模態(tài)融合性研究。未來的研究應(yīng)繼續(xù)側(cè)重于TN的病理生理機(jī)制研究,將rs-fMRI聯(lián)合遺傳學(xué)、電生理學(xué)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)等,可以更好地認(rèn)識TN本身。③探索TN不同亞型的病理生理機(jī)制是有意義的。以往多關(guān)注典型TN,對持續(xù)性TN大腦活動改變的研究甚少。持續(xù)性TN可能是TN發(fā)生發(fā)展的最終階段,或者有其獨(dú)立的機(jī)制。