王 妤，畢 楠

國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，中國醫(yī)學科學院/北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院放療科，北京 100021

放療在惡性腫瘤的治療中具有重要作用，是局部治療的有效方法之一。傳統(tǒng)觀點認為，放療可通過直接或間接地破壞脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）雙鏈從而殺傷腫瘤細胞，近年來多項研究［1-3］發(fā)現(xiàn)，放療也能夠通過調(diào)節(jié)局部以及全身免疫反應，發(fā)揮抗腫瘤免疫效應。目前，隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的發(fā)展與免疫治療的推廣，放療的免疫調(diào)節(jié)效應以及放療與免疫治療聯(lián)合應用的協(xié)同作用，引起了廣泛的關(guān)注與討論。然而，放療的免疫調(diào)節(jié)效應具有雙面性，既能增強宿主抗腫瘤免疫反應，也可能在某些情況下產(chǎn)生免疫抑制效應。在放療聯(lián)合ICI治療的臨床實踐中，觀察到放療照射野外的遠處病灶可出現(xiàn)有效的抗腫瘤免疫應答，即“遠隔效應（abscopal effect）”，進一步證實了放療的免疫調(diào)節(jié)與免疫協(xié)同作用［4］。因此，放療與ICI的聯(lián)合應用可能產(chǎn)生復雜的交互影響。本文將圍繞放療免疫調(diào)節(jié)效應的最新研究進展，闡明其作用機制，分析放療與免疫治療協(xié)同作用的潛在理論基礎(chǔ)，并探討放療聯(lián)合ICI治療的臨床應用成果與亟待解決的問題，以期為提高惡性腫瘤的綜合治療效果提供參考。

1 放療的正向免疫激活效應

1.1 放療誘導免疫原性細胞死亡，促進T細胞介導的抗腫瘤免疫反應

放療發(fā)揮抗腫瘤免疫反應中存在關(guān)鍵的分子機制，主要包括電離輻射引發(fā)免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD），這一過程能夠?qū)е履[瘤細胞釋放特異性抗原，從而刺激腫瘤特異性T淋巴細胞亞群的克隆擴增［5-6］?？乖蔬f細胞（antigen presenting cell，APC）捕獲特異性抗原并與主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）結(jié)合后，抗原呈遞并激活輔助性T細胞（T helper cell，Th）?；罨腡細胞主要包括細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）以及自然殺傷（natural killer，NK）細胞，這些細胞均能夠發(fā)揮抗腫瘤免疫效應，從而有效地消滅腫瘤細胞［7］。因此，放療引發(fā)ICD的這一關(guān)鍵機制主要在于刺激T淋巴細胞的募集與分化，促進T淋巴細胞識別并有效地攻擊腫瘤細胞。

研究［8］認為，放療能夠通過形成活性氧（reactive oxygen species，ROS）等氧化應激源，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激從而介導腫瘤ICD的發(fā)生。Li等［9］發(fā)現(xiàn)近紅外射線輻照后可誘導細胞表面強烈的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應以及鈣網(wǎng)蛋白暴露，從而刺激樹突狀細胞（dendritic cell，DC）的抗原呈遞功能，并通過增加CD8+T淋巴細胞增殖以及細胞毒性細胞因子分泌等一系列免疫反應的激活，促進ICD相關(guān)的抗腫瘤免疫應答。因此，ICD這一過程伴隨著多種抗原釋放的增加以及損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），從而參與免疫反應信號轉(zhuǎn)導通路的激活，促進抗腫瘤免疫反應［10-11］。DAMP是放療誘導ICD發(fā)生所必須的關(guān)鍵分子步驟，其中主要包括鈣網(wǎng)蛋白和熱激蛋白的細胞表面表達、高遷移率族蛋白B1的釋放以及三磷酸腺苷的主動分泌［12-13］。DAMP能夠使腫瘤相關(guān)性抗原（tumorassociated antigen，TAA）的表達增加，這些抗原主要是放療驅(qū)動免疫原性突變所致的新抗原，同時伴隨著炎癥因子的釋放，DAMP也可增強活化CD8+T淋巴細胞的功能，近期的一些研究顯示放療能夠重塑腫瘤浸潤性T淋巴細胞的T細胞受體庫［14-15］。

1.2 放療激活干擾素基因刺激蛋白通路，引發(fā)Ⅰ型干擾素反應

干擾素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes，STING）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一種銜接蛋白，用于調(diào)控先天免疫信號轉(zhuǎn)導。環(huán)磷酸鳥苷-腺苷合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）是一種核苷酸轉(zhuǎn)移酶，能夠感知細胞質(zhì)DNA并激活STING-TBK1-IRF-3信號軸，誘導產(chǎn)生Ⅰ型干擾素信號。cGAS-STING通路與Ⅰ型干擾素信號是宿主感應病原體DNA并激活免疫應答反應的關(guān)鍵機制，并且多項研究證實cGAS-STING在自身免疫性疾病、抗病毒以及抗腫瘤的先天性與適應性免疫反應中具有重要作用［16-17］。而放療促進抗腫瘤免疫應答的另一個關(guān)鍵機制就是通過激活cGAS-STING信號轉(zhuǎn)導通路，引發(fā)Ⅰ型干擾素級聯(lián)反應以發(fā)揮作用［18］。首先，放療促進細胞核中雙鏈DNA（double-stranded DNA，dsDNA）的釋放，增加線粒體外膜的通透性，并且觸發(fā)細胞質(zhì)中線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的暴露，dsDNA與mtDNA均是啟動cGAS-STING通路以及隨后Ⅰ型干擾素轉(zhuǎn)錄的有效介質(zhì)，隨后，Ⅰ型干擾素信號在激活DC中有著至關(guān)重要的作用，DC被活化成熟后能夠?qū)⒖乖蔬f至T淋巴細胞，隨后腫瘤抗原特異性T淋巴細胞效應被啟動，并且T淋巴細胞數(shù)量大幅增加，進一步促進了T淋巴細胞的激活與腫瘤適應性免疫反應的擴增［19-21］。目前，STING已成為抗腫瘤免疫治療領(lǐng)域的潛在藥物靶點與研究熱點，非核苷酸合成STING激動劑已在動物模型中被初步證實具有潛在療效，未來將可能成為與放療協(xié)同增敏的新型抗腫瘤免疫療法［22］。

1.3 放療增強腫瘤細胞MHC-Ⅰ表達，增加抗原可視度

MHC-Ⅰ類分子結(jié)合來源于細胞內(nèi)的內(nèi)源性抗原肽，能夠在細胞表面顯示并傳遞抗原信息，通過與CD8+T細胞結(jié)合而讓合成異常蛋白的病理性細胞被其識別并被有效殺傷，例如一些表達突變蛋白的腫瘤細胞，因此，MHC-Ⅰ型腫瘤抗原是抗腫瘤免疫反應中重要的一環(huán)。然而，在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，腫瘤細胞常常缺失或低表達MHC-Ⅰ類分子，從而逃避T淋巴細胞的識別與攻擊，即腫瘤細胞能夠通過失去MHC-Ⅰ類抗原呈遞的機制以實現(xiàn)免疫逃逸，而這不僅會損害先天性免疫應答的抗腫瘤作用，更會削弱一些通過重新激活CD8+T淋巴細胞從而發(fā)揮抗腫瘤效應的免疫治療效果［23-24］。近年來研究［25-26］發(fā)現(xiàn)，放療能夠通過上調(diào)腫瘤細胞表面的MHC-Ⅰ類分子表達，增加CD8+及CD4+T淋巴細胞浸潤及其對腫瘤細胞的抗原識別，以提高宿主免疫系統(tǒng)對于腫瘤細胞的識別殺傷能力。Lin等［27］的研究顯示，放療誘導腫瘤細胞產(chǎn)生的小細胞外囊泡（small extracellular vesicle，sEV），即一種攜帶MHC分子的納米級囊泡，能夠富集腫瘤抗原與熱激蛋白，從而成為新型TAA并增強腫瘤抗原呈遞與抗原可視性，促進CD8+及CD4+T淋巴細胞的免疫浸潤及其對腫瘤細胞的抗原識別，以增強抗腫瘤免疫效應。Seyedin等［28］發(fā)現(xiàn)放療能夠以劑量依賴的方式增加MHC-Ⅰ的結(jié)直腸癌細胞表面表達，并在動物模型中增強對ICI的療效應答。2023年，于金明院士團隊［29］發(fā)現(xiàn)放療還可上調(diào)宮頸癌上皮細胞的MHC-Ⅱ類基因表達，以提高其免疫原性。

1.4 放療促進多種炎癥因子釋放，激活腫瘤微環(huán) 境

除了直接的腫瘤細胞殺傷作用，放療還能夠調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment，TIME），使其從免疫抑制的“冷”腫瘤狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呒せ畹摹盁帷蹦[瘤狀態(tài)［30］。首先，放療可刺激腫瘤細胞與基質(zhì)細胞釋放促炎介質(zhì)、趨化因子的釋放，包括CXCL9、CXCL10、CXCL11與CXCL16等，能夠促進DC、巨噬細胞與T淋巴細胞的免疫浸潤并增加細胞豐度，從而有效激活TIME［31］。此外，Ren等［32］發(fā)現(xiàn)，宮頸癌放療后可誘導腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM）的數(shù)量增加，并促進M2表型巨噬細胞向M1表型誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）陽性巨噬細胞的極化轉(zhuǎn)變，以及生物顆粒吞噬能力的顯著增加。而M1表型iNOS陽性巨噬細胞能夠誘導Th1趨化因子表達，釋放多種炎性細胞因子，募集CD8+及CD4+T淋巴細胞，進而發(fā)揮腫瘤殺傷作用［33］。因此，放療能夠重編碼TAM表型，有助于將免疫抑制性巨噬細胞轉(zhuǎn)化為具有免疫原性的促炎性巨噬細胞，從而介導有效的抗腫瘤免疫反應。Sun等［34］發(fā)現(xiàn)單磷酰脂質(zhì)A與干擾素γ能夠?qū)AM重編碼為具有抗腫瘤活性的M1表型巨噬細胞，通過TAM釋放的細胞因子間接激活CTL發(fā)揮抗腫瘤免疫效應。因此，放療驅(qū)動應激信號重塑TIME的理論原理，主要在于放療能夠促進多種免疫調(diào)節(jié)蛋白、黏附分子、細胞因子以及促氧化劑等增加，從而正向激活腫瘤微環(huán)境與抗腫瘤免疫應答［35］。

1.5 放療上調(diào)腫瘤細胞表面免疫檢查點與死亡受體等表達

放療導致腫瘤細胞DNA雙鏈的破壞，通過ATM/ATR/Chk1激酶途徑，直接上調(diào)腫瘤細胞表面的程序性細胞死亡蛋白配體-1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）表達，因此可能更有助于PD-L1抑制劑與程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑發(fā)揮作用，增強放療聯(lián)合ICI治療的協(xié)同作用。此外，放療也可通過增加干擾素γ等方式間接上調(diào)腫瘤細胞表面的PD-L1等免疫檢查點表達水平，因此放療是提高ICI療效的潛在有效方案之一［31，36］。死亡受體FAS是一種能夠誘導程序性細胞死亡的細胞表面分子，F(xiàn)AS與其特異性配體FAS-L結(jié)合后可使得誘導細胞死亡的信號復合體募集，隨后激活介導細胞凋亡的細胞凋亡蛋白酶，啟動細胞毒性信號，從而有效地促進局部與全身抗腫瘤免疫應答。Yu等［37］在肝轉(zhuǎn)移臨床前模型中觀察到了系統(tǒng)性免疫荒漠狀態(tài)，即活化的抗原特異性FAS+CD8+T淋巴細胞與FASL+CD11b+F4/80+單核細胞源性巨噬細胞相互作用后發(fā)生凋亡，并且肝轉(zhuǎn)移癌患者的外周血T淋巴細胞數(shù)量減少，T淋巴細胞多樣性與功能性均降低，而肝定向放療能夠消除免疫抑制性的肝臟巨噬細胞，增加肝臟T淋巴細胞的存活率。因此，肝轉(zhuǎn)移瘤可通過與FAS/FAS-L途徑相關(guān)的CD8+T淋巴細胞缺失協(xié)同宿主外周耐受機制引起獲得性免疫耐藥，而放療可消除該免疫抑制并促進全身抗腫瘤免疫反應［37］。此外，有研究顯示，放療可活化內(nèi)源性凋亡信號轉(zhuǎn)導通路，上調(diào)腫瘤細胞表面的FAS凋亡受體表達，介導CTL與腫瘤細胞FAS的結(jié)合并促進腫瘤細胞凋亡，因此FAS表達上調(diào)可能是放療增加腫瘤細胞對于免疫反應介導細胞死亡易感性的重要機制之一［6］。

2 放療的負向免疫抑制效應

2.1 放療誘導慢性Ⅰ型干擾素和干擾素刺激基因表達

放療導致腫瘤細胞內(nèi)dsDNA的積累，從而激活cGAS/STING信號轉(zhuǎn)導通路，促進Ⅰ型干擾素基因的轉(zhuǎn)錄［19］。STING能夠通過其下游的傳導信號激活不同的干擾素刺激基因。然而，在某些情況下，干擾素信號也可能產(chǎn)生有害影響，導致治療抵抗，例如腫瘤細胞的重復照射可誘導慢性Ⅰ型干擾素與干擾素刺激的基因表達，能夠誘導效應T淋巴細胞表達抑制性因子并使T淋巴細胞功能耗竭，從而通過多種抑制途徑介導治療抵抗與腫瘤免疫逃逸［38-39］。2016年，Benci等［40］發(fā)現(xiàn)延長的干擾素信號協(xié)同導致PD-L1依賴性與PD-1非依賴性的ICI治療抵抗，以及ICI與放療聯(lián)合治療抵抗，持續(xù)的干擾素信號轉(zhuǎn)導使得腫瘤細胞獲得STAT1相關(guān)表觀基因組變化，并增加干擾素刺激基因和多種T細胞抑制受體配體的表達，而Ⅰ型與Ⅱ型干擾素均能導致以上腫瘤抵抗與ICI耐藥。

2.2 放療上調(diào)腫瘤表面PD-L1與IDO表達

放療激活cGAS-STING信號轉(zhuǎn)導通路從而促進干擾素刺激基因轉(zhuǎn)錄，而干擾素γ與Ⅰ型干擾素均能夠上調(diào)腫瘤細胞表面的PD-L1表達，從而增加腫瘤細胞的免疫逃逸，并進一步誘導T淋巴細胞耗竭，削弱抗腫瘤免疫反應。此外，有研究顯示放療不僅能夠上調(diào)腫瘤細胞表面的PD-L1表達，還能夠調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中免疫細胞表面包括PD-L1在內(nèi)的多種免疫檢查點配體的表達，從而產(chǎn)生抗腫瘤免疫抑制效應［21，41］。同時，吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2, 3-dioxygenase，IDO）是腫瘤細胞與免疫細胞均具有的一種與腫瘤增殖與免疫抑制相關(guān)的酶，也能夠被干擾素γ與Ⅰ型干擾素上調(diào)，作為免疫抑制因子發(fā)揮作用。先前研究顯示，IDO能夠?qū)е耇淋巴細胞耗竭并上調(diào)抑制性受體與配體的表達，與此同時，DC表面IDO1過表達與T淋巴細胞擴增減少相關(guān)，在多種腫瘤中，IDO1與患者較差的臨床預后相關(guān)［42-43］。

2.3 放療激活并增強抑制性免疫細胞的功能

放療激活的STING信號轉(zhuǎn)導通路能夠進一步增強調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（regulatory T cell，Treg）、髓系來源的抑制性細胞（myeloidderived suppressor cell，MDSC）的動員，從而消除腫瘤免疫原性。既往研究［44］發(fā)現(xiàn)放療可誘導腫瘤組織內(nèi)Treg數(shù)量的顯著增加，而Treg與MDSC在癌癥與其他疾病中被證明具有負向調(diào)控免疫應答的功能。其中，MDSC通過多種途徑和機制發(fā)揮免疫抑制功能，可通過表達Arg-1及iNOS，并產(chǎn)生ROS等抑制淋巴細胞功能的免疫應答。腫瘤病灶的局部放療能夠上調(diào)CC族趨化因子配體（chemokine ligand，CCL）2與CCL5的產(chǎn)生，這與Treg以及單核細胞的募集有關(guān)，募集的單核細胞通過腫瘤壞死因子-α介導的方式激活Treg，抑制腫瘤免疫反應，降低療效［33，45］。Persa等［46］認為在不同劑量的放療后，Treg產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor，TGF-β）與白細胞介素10（interleukin-10，IL-10）等增加，通過分泌TGF-β與IL-10等抑制性細胞因子，Treg能夠進一步增強MDSC的免疫抑制作用，從而削弱淋巴細胞的先天性與適應性免疫反應［47-48］。

2.4 放療引起淋巴細胞減少與免疫效應細胞耗竭

淋巴細胞減少是放療中常見的不良反應之一，由于骨髓造血干細胞對于放射線極為敏感，因此，即使相對較低的放療劑量也可能導致骨髓暫時性功能抑制，而較高的放療劑量可能會導致骨髓造血功能不可逆轉(zhuǎn)的損害。在臨床實踐中，往往給予患者能夠達到殺傷腫瘤細胞目的的一定照射劑量，因此部分患者在放療期間可能出現(xiàn)較嚴重的骨髓功能抑制，使得淋巴細胞數(shù)量大幅減少、抗腫瘤免疫功能相應降低［49］。此外，外周血循環(huán)中的單核細胞也對電離輻射高度敏感，每周連續(xù)5日重復的常規(guī)分割放療可能造成潛在的細胞毒性損傷，使遷移至外周循環(huán)的免疫效應細胞耗竭，抑制抗腫瘤免疫效應，并加速衰老相關(guān)的克隆造血，甚至可能導致外周循環(huán)單核細胞的長期升高［50］。放療導致淋巴細胞減少的另一個潛在機制是淋巴器官的受照，幼稚T細胞對放射線極為敏感，即使低劑量照射淋巴器官也會導致p53介導的快速凋亡，這與淋巴細胞數(shù)量減少、T細胞促凋亡活性以及不良生存結(jié)局相 關(guān)［33］。

3 放療聯(lián)合免疫治療的遠隔效應

3.1 放療遠隔效應的定義與初步探索

約60年前，腫瘤放療學家就發(fā)現(xiàn)了放療的“遠隔效應”，即在遠離放療照野的部位觀察到腫瘤的有效治療反應［51］。當時文獻報道的放療遠隔效應并不多，1960年-2018年僅報告47例。然而，隨著免疫治療時代的到來，這一數(shù)字迅速增長，可能由于放療與ICI的聯(lián)合應用，促進全身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤效應。2012年P(guān)ostow等［52］在1篇病例報道中首次提及放療聯(lián)合ICI治療的遠隔效應：1例黑色素瘤患者，接受寡轉(zhuǎn)移灶局部放療聯(lián)合伊匹木單抗（ipilimumab）免疫治療，隨后該患者出現(xiàn)放療野以外的遠處病變消退。隨后，越來越多的研究陸續(xù)報道了放療聯(lián)合ICI治療時的遠隔效應，并觀察到放療野外遠端病灶內(nèi)免疫細胞的浸潤增加與抗腫瘤免疫反應的增強。2015年，Golden等［53］通過放療調(diào)節(jié)粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子免疫原性的一項原理論證性臨床試驗，首次臨床驗證了放療的遠隔效應。該研究采用西蒙兩段式設(shè)計，共納入了41例患者，第一階段10例患者納入研究，其中在4例患者中觀察到遠隔效應。第二階段，納入另外31例患者，累積41例患者中有11例（26.8%，95%CI：14.2 ～ 42.9）出現(xiàn)遠隔效應。根據(jù)患者的遠隔緩解狀態(tài)進行分組后，無遠隔緩解患者的死亡風險是有遠隔緩解患者的2倍以上。該研究結(jié)果表明，放療與免疫治療聯(lián)合能夠在實體轉(zhuǎn)移性腫瘤中引起遠隔效應，且轉(zhuǎn)移部位的遠隔緩解可以預測更好的生存結(jié)局［53］。

3.2 放療聯(lián)合免疫遠隔效應的臨床研究進展

2017年，Shaverdian等［54］對于晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）接受人源化PD-1單克隆抗體帕博利珠單抗（pembrolizumab）免疫治療的Ⅰ期KEYNOTE-001研究進行了二次分析，發(fā)現(xiàn)相較于從未接受放療的患者，在帕博利珠單抗治療前（中位間隔時間9個月）接受放療的患者有顯著增加的生存獲益，提示放療聯(lián)合帕博利珠單抗可協(xié)同獲益。2019年的多中心隨機對照Ⅱ期PEMBRO-RT研究［55］，在晚期NSCLC患者中通過局部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）聯(lián)合帕博利珠單抗維持免疫治療，觀察到了顯著更高的客觀緩解率，初步明確了晚期NSCLC中局部SBRT聯(lián)合免疫治療的可行性與有效性。隨后，Theelen等［56］對Ⅱ期PEMBRO-RT研究以及Ⅰ/Ⅱ期MDACC研究進行了匯總分析，發(fā)現(xiàn)相較于帕博利珠單抗單藥治療，放療聯(lián)合帕博利珠單抗能夠顯著改善轉(zhuǎn)移性NSCLC患者生存情況，提高了照射野外（遠隔）有效率與最佳遠隔病灶控制率，由此證明了放療聯(lián)合ICI治療具有遠隔效應與協(xié)同獲益。

目前，關(guān)于放療聯(lián)合免疫治療遠隔效應的多項臨床研究正在進行之中，包括盧鈾團隊開展的晚期NSCLC中SBRT聯(lián)合低劑量放療（low-dose radiotherapy，LDRT）聯(lián)合PD-1抑制劑信迪利單抗（sintilimab）免疫治療的一項Ⅰ期臨床研究（NCT03812549），旨在探索不同放療分割模式在放療與免疫治療聯(lián)合應用中的臨床效果與安全性。來自韓國的一項前瞻性單臂研究KROG22-11（NCT05733156）將納入多發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期癌癥患者，以遠隔效應發(fā)生率為主要研究終點，在未來進一步分析SBRT同步聯(lián)合LDRT帶來的遠隔效應獲益。

3.3 放療遠隔效應的潛在機制

2018年，F(xiàn)ormenti等［57］發(fā)現(xiàn)在化療失敗的晚期NSCLC患者中，放療聯(lián)合細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑能夠有效地誘導全身性T淋巴細胞抗腫瘤反應。該研究中，CTLA-4抑制劑單藥或聯(lián)合化療均未能顯示顯著效果，但CTLA-4抑制劑聯(lián)合放療具有顯著的抗腫瘤效應，對受試者血樣本分析，發(fā)現(xiàn)放療后血清干擾素β升高與T淋巴細胞克隆的早期動態(tài)變化是強有效的療效預測因子。對其中1例評效完全緩解的患者進行分析，發(fā)現(xiàn)CD8+T淋巴細胞的大量擴增并識別由放療上調(diào)的基因編碼的新抗原。該研究對遠隔效應發(fā)生機制的解釋是：放療誘導的免疫原性突變暴露給機體免疫系統(tǒng)后，導致照射野外的腫瘤受到循環(huán)免疫細胞的攻擊而出現(xiàn)遠處抗腫瘤應答。目前，對于臨床中可觀察到的放療聯(lián)合ICI治療時遠隔效應的確切機制仍不明確。2022年，于金明院士團隊［4］總結(jié)并提出可以從宏觀、分子與基因三個層面理解放療與免疫治療聯(lián)合的遠隔效應：宏觀層面，全身系統(tǒng)性的ICI治療有效，使得遠隔部位的腫瘤細胞死亡、腫瘤體積縮??；分子層面，放療聯(lián)合ICI治療時照射野外有細胞因子激活、抗原釋放、DAMP等分子層面的改變，產(chǎn)生遠隔部位的抗腫瘤分子應答；基因?qū)用?，局部放療?lián)合ICI治療可導致遠隔部位腫瘤細胞內(nèi)DNA損傷等情況出現(xiàn)。

3.4 放療遠隔效應的影響因素

放療聯(lián)合ICI治療的遠隔效應影響因素很多，主要包括放療的劑量與分割、放療照射部位、患者的疾病狀態(tài)與腫瘤特點、放療聯(lián)合免疫治療的順序、免疫藥物選擇等。在放療的分割劑量方面，有學者認為放療對免疫應答的正向調(diào)節(jié)在一定范圍內(nèi)可能具有“劑量依賴性”，但≥15 Gy的高劑量放療導致免疫抑制效應增加［4，58］。2021年，Herrera等［59］發(fā)現(xiàn)LDRT更能夠發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，通過誘導先天性與適應性免疫應答，實現(xiàn)分子層面的抗腫瘤免疫激活。Patel等［60］也發(fā)現(xiàn)低劑量率照射后能夠重塑TIME，以增強對于ICI治療的療效應答。此外，LDRT還能夠改善效應免疫細胞在遠處腫瘤病灶中的浸潤與功能［61］。由此，有學者提出將這種LDRT照射野外出現(xiàn)的腫瘤治療反應命名為“放療遠端效應（radscopal effect）”，以期通過低劑量率照射，更有效地配合ICI發(fā)揮遠隔部位的抗腫瘤免疫效應［4］。

此外，免疫治療的藥物選擇對于放療與免疫治療聯(lián)合的遠隔效應可能也具有一定影響，由于淋巴細胞在放療的免疫調(diào)節(jié)效應中具有重要作用［48］，放療聯(lián)合ICI，例如CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制劑等，能夠通過擴大效應T淋巴細胞的作用，發(fā)揮放療與免疫治療時的協(xié)同作用。其中，放療聯(lián)合CTLA-4抑制劑是首先被證實有效的放療免疫組合之一［57］，然而腫瘤細胞的PD-L1表達往往會在放療后出現(xiàn)上調(diào)，因此放療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑也具有很強的理論基礎(chǔ)，并已在多項臨床研究中得到證實，目前免疫治療的藥物種類不斷擴大，例如TGF-β等不同靶點的新型免疫調(diào)節(jié)劑、癌癥疫苗等，眾多的基礎(chǔ)及臨床前研究為放療聯(lián)合免疫治療的不同模式奠定了理論基礎(chǔ)。

4 結(jié)語

綜上所述，從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化應用，放療的免疫調(diào)節(jié)效應都具有重要作用與意義，一方面放療能夠通過多種機制促進抗腫瘤免疫應答，增加免疫聯(lián)合治療效果，另一方面放療也可通過不同途徑產(chǎn)生免疫抑制作用，降低患者的適應性與先天性免疫反應。其中，放療正向促進局部與全身抗腫瘤免疫反應的關(guān)鍵原理包括：誘導ICD從而促進T淋巴細胞增殖與活化；激活STING通路引發(fā)Ⅰ型干擾素反應；上調(diào)腫瘤細胞表面的MHC-Ⅰ表達，增強腫瘤細胞免疫原性與抗原可視度；刺激腫瘤細胞與基質(zhì)細胞多種炎癥因子的標志性釋放，重塑TIME；增加腫瘤細胞表面免疫檢查點以及FAS表達，加強抗腫瘤免疫效應。放療的負向免疫抑制機制則主要包括：放療誘導慢性Ⅰ型干擾素和干擾素刺激基因表達；上調(diào)腫瘤表面PD-L1與IDO表達；增強抑制性免疫細胞的功能；引起淋巴細胞減少與免疫效應細胞耗竭。此外，遠隔效應與放療遠端效應，是構(gòu)成放療聯(lián)合ICI協(xié)同作用的重要基礎(chǔ)，并已在臨床實踐中得到了療效獲益的初步驗證。目前，放療免疫聯(lián)合治療的最佳臨床模式仍在探索之中，值得未來進一步研究，這將顯著改善癌癥患者的生存預后，促進多學科綜合診療的科學進步，從基礎(chǔ)到臨床層面推動癌癥精準治療的蓬勃發(fā)展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。