鄒夢瑤，王俊華，鄭婷婷，鐘偉華

0 引言

我國腦卒中發(fā)病率、患病率、死亡率均高于全球平均水平[1]。雖然輕度吞咽障礙的患者可自行恢復，但卒中患者3個月后吞咽障礙發(fā)生率為41%，其中包括在住院期間沒有吞咽障礙癥狀的患者[2]。約80%的腦干卒中遺留有吞咽障礙，腦干損傷所致的環(huán)咽肌失弛緩癥的約占腦干卒中的50%[3,4]，是腦卒中后最難恢復的一種吞咽障礙。目前有多種環(huán)咽肌失遲緩的治療方法，但治療時間長、并發(fā)癥多、痊愈率低。本文對重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療腦干損傷后環(huán)咽肌失遲緩癥的文獻進行綜述，為制定系統(tǒng)的治療方案及改進療效提供參考。

1 環(huán)咽肌失弛緩癥的機制

吞咽障礙通常由于口腔期、咽期、食管期等肌肉的無力或痙攣導致，環(huán)咽肌失弛緩癥發(fā)生于咽期與食管期的階段。食物在口腔期加工后，由舌根向后推動食團進入咽期，引發(fā)吞咽反射，軟腭上抬關(guān)閉鼻腔，聲門氣道關(guān)閉防止誤吸，到達食管上括約肌，隨后進入食管期。食管上括約?。╱pper esophageal sphincter muscle，UESM）由環(huán)咽肌、甲咽肌和食管上端環(huán)形肌共同構(gòu)成，UESM的壓力主要來源于各肌肉協(xié)同收縮[5]。UESM 通常處于緊張狀態(tài)，當食團到達環(huán)咽部時UESM松弛，通過食管入胃。環(huán)咽肌失遲緩的發(fā)生機制大致分為三種：①UESM一直處于緊張狀態(tài)不能或者不完全松弛；②舌骨喉復合體上抬減弱，對環(huán)咽肌的牽張力減弱[4]；③咽收縮形成的食團壓力過小不能使環(huán)咽肌開放或開放不完全[6]。環(huán)咽肌的感覺受到調(diào)節(jié)，舌根和咽部傳出的代謝壓力，隨著食團體積的增大，在環(huán)咽肌開放中起著越來越重要的作用，食團越大，環(huán)咽肌開放越大且持續(xù)時間越長[7]。

2 rTMS治療吞咽障礙進展

目前有關(guān)rTMS 治療吞咽障礙的文獻較多，對其作用機制也存在不同的假說。李莉莉等[8]通過臨床試驗得出磁刺激信號可無衰減性地快速透過人體顱骨，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)逐步促進神經(jīng)元再生與突觸結(jié)構(gòu)重建，解釋了皮質(zhì)運動區(qū)神經(jīng)的可塑性。焦勇鋼[9]通過功能性磁共振檢測雙側(cè)rTMS 治療吞咽障礙過程中雙側(cè)大腦皮質(zhì)的激活區(qū)域，首次提出rTMS 主要通過激活雙側(cè)尾狀核、豆狀核和額上回促進吞咽障礙的恢復。此后相關(guān)學者提出，高頻rTMS 可更明顯抑制咽肌的皮質(zhì)代表區(qū)中的GABA回路，導致長時程增強效應(yīng)和谷氨酸增多，低頻rTMS通過降低經(jīng)胼胝體抑制效應(yīng)來降低健側(cè)大腦半球的興奮性[10]。此外，目前對于rTMS 的刺激頻率、治療部位、刺激強度尚無統(tǒng)一方案，所得結(jié)論參差不齊，做為吞咽障礙的輔助治療方法值得進一步探討其作用效果。

2.1 頻率

目前應(yīng)用于吞咽障礙的頻率有低頻1 Hz和高頻3 Hz、5 Hz、10 Hz，其中以1 Hz 和5 Hz 研究較多?，F(xiàn)普遍認為低頻通過降低局部代謝水平起到抑制作用，高頻刺激通過增高局部代謝起到興奮的作用[11]?；诎肭蜷g經(jīng)胼胝體交互抑制假說，認為1 Hz通過抑制健側(cè)半球的興奮性，提高患側(cè)半球的興奮性來改善卒中后雙側(cè)半球之間的不平衡狀態(tài)優(yōu)化吞咽功能。Du 等[12]將40例腦卒中后吞咽障礙的患者分為1 Hz組、3 Hz組和假刺激組，記錄下頜舌骨肌的運動誘發(fā)電位的變化；結(jié)果顯示，相較于3 Hz 僅降低患側(cè)半球潛伏期、振幅增加，1 Hz 導致患側(cè)半球的運動誘發(fā)電位的潛伏期降低、振幅增加，同時使健側(cè)半球的潛伏期增加和振幅降低；因此推斷1 Hz rTMS 既增加了患側(cè)半球的皮質(zhì)興奮性，又抑制了健側(cè)半球的皮質(zhì)興奮性。由此證實皮質(zhì)吞咽中樞位于雙側(cè)大腦半球，共同作用啟動吞咽動作。而低頻刺激可以增加健側(cè)突觸后致密物質(zhì)的厚度，使突出間隙變窄，從而增加了突觸間傳遞的效率，從而促進了健側(cè)腦的代償作用[13]。

5 Hz為臨床研究最多且最優(yōu)高頻刺激頻率。李曉麗等[14]收集了49例腦出血術(shù)后顱骨缺損伴吞咽障礙的患者，對健側(cè)大腦皮質(zhì)分別進行不同頻率rTMS 治療，刺激強度為120%運動閾值，結(jié)果顯示高頻rTMS 組顯著優(yōu)于低頻rTMS 組，且高頻5 Hz較高頻3 Hz 的表面肌電最大振幅降低明顯，吞咽時限縮短明顯。高頻rTMS 能提高大腦皮質(zhì)的興奮性，達到長時程增強的效果，增加突觸間傳遞功能，增加投射纖維數(shù)量，促進未損傷部位的代償作用。但上述仍為小樣本實驗，未來還需增加樣本量，且進行長時間的隨訪以探究其有效性。

2.2 刺激部位

2.2.1 單側(cè)大腦皮質(zhì) 臨床上多采用低頻刺激健側(cè)半球，高頻刺激患側(cè)半球，Park 等[15]最先將5 Hz 作用于健側(cè)半球，結(jié)果顯示實驗組患者誤吸和穿透以及梨狀隱窩殘留均較治療前改善，因此得出5 Hz rTMS刺激單側(cè)半球?qū)ν萄收系K的改善有效。隨后，張祎辰等[16]收集42 例卒中后吞咽障礙患者，分別用高頻5 Hz rTMS及低頻1 Hz rTMS刺激健側(cè)半球進行對比，刺激強度為120%運動閾值，均為250個脈沖，結(jié)果顯示與假刺激組相比，2組頻率刺激均有明顯的療效，并以高頻5 Hz rTMS刺激健側(cè)療效更為顯著。上述實驗進一步證實了健側(cè)大腦半球皮質(zhì)神經(jīng)元的可塑性、代償性及對患側(cè)大腦半球神經(jīng)元激活的促進作用。研究表明，相較于患側(cè)半球，患者的健側(cè)大腦皮質(zhì)的運動誘發(fā)電位普遍存在[17]，因此從健側(cè)半球著手似乎是更有效的方法。

2.2.2 雙側(cè)大腦皮質(zhì) 與單側(cè)半球控制肢體運動不同，吞咽功能受雙側(cè)大腦半球的控制，且存在優(yōu)勢半球。卒中患者打破了雙側(cè)半球經(jīng)胼胝體相互抑制的平衡狀態(tài)，雙側(cè)刺激更有助于兩側(cè)大腦半球之間重新恢復平衡狀態(tài)。焦勇鋼[18]等采用高頻3 Hz rTMS刺激，與假刺激與患側(cè)刺激組進行對照，刺激強度為80%運動閾值，每側(cè)各20 min，治療2周后顯示雙側(cè)刺激明顯優(yōu)于單側(cè)刺激及假刺激。王中莉等[19]運用相同的刺激頻率與強度，左右交替，每側(cè)各10 min，所得結(jié)論與上述實驗一致。由此可見，無論是每側(cè)刺激10 min 還是20 min 均表明3 Hz rTMS 雙側(cè)刺激更優(yōu)于單側(cè)刺激。

此外，有2 項研究均選用高頻5 Hz rTMS 刺激雙側(cè)半球下頜舌骨肌運動皮質(zhì)代表區(qū)，刺激強度為120%運動閾值，結(jié)果顯示雙側(cè)刺激組明顯優(yōu)于單側(cè)刺激組，認為雙側(cè)高頻5 Hz rTMS刺激可能使舌骨肌群達到自平衡可塑效應(yīng)，使皮質(zhì)興奮性處于較高的平衡狀態(tài)從而更有效地改善吞咽功能[20,21]。Park E 等[22]對33 例吞咽障礙患者進行雙側(cè)10 Hz rTMS 刺激，結(jié)論為雙側(cè)10 Hz rTMS 刺激較單側(cè)刺激效果更加顯著。從上述研究表明無論是相同頻率不同時間的雙側(cè)刺激，還是不同頻率的雙側(cè)半球刺激，均證實雙側(cè)半球刺激比單側(cè)半球刺激更有利于吞咽障礙的恢復。原理推斷為雙側(cè)rTMS能夠促進雙側(cè)半球之間興奮性傳遞的平衡狀態(tài)的再建立，增強健側(cè)半球的長時程增強效應(yīng)，從而增強健側(cè)半球的代償功能。

2.2.3 小腦 小腦通過抑制大腦運動皮質(zhì)活動來調(diào)節(jié)隨意運動的控制，稱之為小腦-大腦抑制（cerebella-brain inhibition，CBI）[17]，小腦通過浦肯野細胞層的軸突與小腦深核和前庭核相互作用，其中齒狀核和頂核與延髓和丘腦相連，選擇性抑制腦干和皮質(zhì)輸入，協(xié)調(diào)運動活動和學習[23,24]。相關(guān)研究，進行了不同刺激頻率的研究。Vasant 等[25]采用低頻1 Hz 和高頻5 Hz、10 Hz 和20 Hz刺激健康受試者的小腦吞咽運動區(qū)，刺激強度均為90%RMT，但刺激的持續(xù)時間不同，結(jié)果顯示只有10 Hz小腦rTMS增加了皮質(zhì)延髓投射到咽部的興奮性，卻沒有顯著增加對小腦的興奮性。由此證實小腦與皮質(zhì)延髓興奮性之間存在著一定的聯(lián)系，且小腦rTMS 可能存在最佳刺激頻率及持續(xù)時間。隨后，Sasegbon等[23]通過對30例吞咽障礙患者運用250次脈沖、10 Hz刺激健側(cè)或患側(cè)小腦半球，并設(shè)置假磁刺激進行對照，結(jié)果顯示無論刺激哪個半球均較假刺激產(chǎn)生了顯著的效果，認為來自2個小腦半球的脈沖主要通過齒狀核將沖動發(fā)送到對側(cè)大腦皮質(zhì)咽部運動區(qū)，小腦rTMS有可能調(diào)節(jié)抑制反應(yīng)，從而影響腦干和皮質(zhì)功能。

研究表明小腦半球與小腦蚓部都存在與吞咽相關(guān)的嘴唇與舌頭的神經(jīng)傳導信號[26]。因此Sasegbon等[27]又將10 Hz rTMS作用于小腦蚓部，結(jié)果顯示靶向小腦蚓部展現(xiàn)了顯著的雙側(cè)抑制作用，但同樣不會引起小腦的興奮性變化。但與半球小腦rTMS激發(fā)的皮質(zhì)興奮性相反，小腦蚓部rTMS引起短暫的咽運動皮質(zhì)區(qū)域抑制和吞咽行為中斷，提示小腦在調(diào)節(jié)吞咽中的作用具有位點特異性。對于小腦蚓部的rTMS未涉及不同頻率的研究，且蚓部與半球rTMS存在的結(jié)論的相反性，需要進一步探討證實其生理機制。因為小腦rTMS 位置較容易獲取，且不易引起癲癇等不良癥狀，小腦rTMS 對腦干及小腦損傷后吞咽障礙的患者治療有效，但并沒有對丘腦損傷導致的吞咽障礙的探討，且目前研究的病例較少，未來需要增加樣本量進一步研究探討。

2.3 刺激強度

刺激強度是rTMS 不可或缺的一項參數(shù)，與皮質(zhì)興奮性有關(guān)，學者們也進行了此類研究。Paine等[28]對8名健康受試者進行實驗，從100%MT到120%MT分5個不同強度的經(jīng)顱磁刺激，每個刺激強度產(chǎn)生20次刺激，間隔5 s，用食管肌電圖導管測量食管上括約肌，運動誘發(fā)電位隨刺激強度的增高而增高，且10次刺激時更有利于振幅增高和潛伏期的重復性，由此可以推斷TMS強度影響吞咽的誘發(fā)，這與皮質(zhì)脊髓束的傳遞激活大腦皮質(zhì)咽運動區(qū)有關(guān)。國內(nèi)也有研究將不同刺激強度的低頻1 Hz rTMS 作用于吞咽障礙患者健側(cè)大腦，結(jié)果顯示閾上刺激較閾下刺激對皮質(zhì)興奮性的抑制效果要好[29]，因此可以斷定同一頻率不同刺激強度對治療效果有直接的影響，但也有研究認為250 個脈沖的治療效果最佳，治療效果與rTMS 的持續(xù)時間有關(guān)，與刺激強度無關(guān)[25]，當前對于刺激強度的研究較少，未來需要擴大樣本量，進步一步研究。

3 rTMS用于腦干損傷后吞咽障礙的進展

Wallenberg 綜合征是延髓損傷的主要癥狀之一，以吞咽困難，飲水嗆咳、誤吸等癥狀為主。某研究通過對2例Wallenberg綜合征的患者進行咽縮肌切開術(shù)同時在患者兩側(cè)乳突舌皮質(zhì)區(qū)處分別給予1 Hz rTMS，10 min/次，每天重復治療5 次，連續(xù)治療5 d，6個月后結(jié)果顯示吞咽障礙恢復至基本正常，認為rTMS作為咽縮肌切開術(shù)的輔助治療很有發(fā)展前景[30]。目前rTMS作用于腦干損傷后吞咽障礙主要以皮質(zhì)運動區(qū)刺激為主，Khedr等[31]對患有急性延髓梗死和腦干梗死的22 例患者進行隨機分組試驗，對實驗組進行3 Hz rTMS 雙側(cè)食管區(qū)皮質(zhì)運動區(qū)域刺激，證實對吞咽障礙治療效果良好，且能維持2個月。由于吞咽受雙側(cè)半球支配，而延髓損傷通常為單側(cè)，通過研究認為刺激每個半球的皮質(zhì)運動區(qū)域?qū)⑹? 個半球的連接的功能可塑性最大化。迷走神經(jīng)的傳入纖維止于背側(cè)腦干的孤束核，而腦干的運動神經(jīng)元被大量激活達到核閾值時，就會促進吞咽動作的產(chǎn)生。有研究對腦干損傷后吞咽障礙的患者應(yīng)用8字線圈進行5 Hz rTMS 左側(cè)乳突刺激，根據(jù)解剖學乳突位置有迷走神經(jīng)經(jīng)過，刺激乳突可以募集更多的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。根據(jù)環(huán)咽部表面肌電的檢測得出振幅增高潛伏期縮短，表明食管近端平滑肌和橫紋肌的活動，因此得出結(jié)論迷走神經(jīng)rTMS 可以調(diào)節(jié)皮質(zhì)延髓束并促進吞咽障礙的恢復[32]。

4 小結(jié)

綜上所述，rTMS 作用于吞咽障礙的影響受到越來越多的關(guān)注，且大多認為雙側(cè)大腦半球存在突觸聯(lián)系，互相平衡完成吞咽動作，一旦一側(cè)半球損傷，對側(cè)半球神經(jīng)元的傳遞也受到影響，雙側(cè)支配失衡導致吞咽障礙。相關(guān)Meta 分析顯示雙側(cè)rTMS優(yōu)于單側(cè)rTMS，且刺激健側(cè)半球較患側(cè)半球效果更加顯著，高頻刺激比低頻刺激效果更優(yōu)[33,34]。rTMS除了作用于皮質(zhì)運動區(qū)，作用于迷走神經(jīng)體表投射點和小腦也顯示了吞咽障礙的改善，且小腦高頻經(jīng)顱磁刺激顯示出對皮質(zhì)興奮性的增高有重要意義。rTMS 作為一種安全、有效、無創(chuàng)的治療方法，循證醫(yī)學顯示與經(jīng)顱直流電和表面電刺激相比，rTMS 對卒中后吞咽障礙的治療是最有效的[35]。但也存在各項研究所納入的吞咽障礙患者數(shù)量不同、病程不一、損傷部位不同、刺激頻率及持續(xù)時間、間歇時間不盡相同，沒有統(tǒng)一的治療評估方案等問題。

目前對于rTMS聯(lián)合神經(jīng)肌肉電刺激、針灸、常規(guī)吞咽訓練等研究較多，且均表明與單獨治療相比，聯(lián)合治療效果更優(yōu)，促進了康復的進程。外周的電刺激與中樞的磁刺激間隔時間是固定配對的，稱之為鎖時配對刺激。饒金柱等[36]運用5 Hz rTMS治療患側(cè)舌骨上肌群皮質(zhì)區(qū)后10 min，立即進行神經(jīng)肌肉電刺激，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組優(yōu)于單獨治療組，且單組治療組間無統(tǒng)計學意義。但上述研究未設(shè)置與聯(lián)合治療組間隔時間不同的對照組，因此對于聯(lián)合治療的先后及間隔時間還有需要進一步研究的必要。