袁曉凡 李海歌 朱建國(guó) 郭浩東 張紫燕 蔡康杰

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科(江蘇 南京 210011)

乳腺癌在全球發(fā)病率逐年上升，已成為女性因癌癥死亡的主要原因[1]。早發(fā)現(xiàn)、早診斷有助于幫助患者盡早選擇合適的治療方案，改善預(yù)后[2]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有良好的組織分辨率，無(wú)輻射，是診斷乳腺癌的重要影像學(xué)方法[2]。常規(guī)MRI通過(guò)擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)反映病灶擴(kuò)散受限情況[3]；借助動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)，獲取病灶的血流動(dòng)力學(xué)信息[4]，但對(duì)比劑會(huì)增加腎衰及腦部釓沉積的風(fēng)險(xiǎn)[5]。近年來(lái)，隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，引入了多b值DWI序列，無(wú)需對(duì)比劑，通過(guò)實(shí)現(xiàn)三種模型，可同時(shí)評(píng)估病灶的灌注水平、擴(kuò)散情況和異質(zhì)性[6-8]。使患者從三個(gè)方面獲益：提高檢查時(shí)效性、降低檢查成本、避免對(duì)比劑的風(fēng)險(xiǎn)。

多b值DWI的三種模型包括：?jiǎn)沃笖?shù)模型，通過(guò)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)評(píng)估病灶的擴(kuò)散水平，但單指數(shù)模型沒(méi)有考慮微循環(huán)灌注的影響，不能準(zhǔn)確地反映病灶的組織特征[6]；雙指數(shù)模型分別評(píng)估病灶組織和微循環(huán)血管的質(zhì)子擴(kuò)散情況[7]，并將其量化，得到：慢速表觀擴(kuò)散系數(shù)(slow apparent diffusion coefficient，ADCslow)、快速表觀擴(kuò)散系數(shù)(fast apparent diffusion coefficient，ADCfast)和快速擴(kuò)散成分所占比例(fraction of fast apparent diffusion coefficient，ADCfractionoffast)；拉伸指數(shù)模型，基于質(zhì)子在微環(huán)境中呈連續(xù)分布的假設(shè)，通過(guò)分布擴(kuò)散系數(shù)(distributed diffusion coefficient，DDC)和擴(kuò)散異質(zhì)性值(Alpha，α)，評(píng)估病灶的異質(zhì)性[8]。

既往研究對(duì)基于多b值DWI序列得到的三種模型進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)雙指數(shù)模型對(duì)肺良惡性結(jié)節(jié)的鑒別能力優(yōu)于單指數(shù)模型[9]；拉伸指數(shù)模型對(duì)肝癌和肝血管瘤的鑒別能力[10]、對(duì)膠質(zhì)瘤的分級(jí)評(píng)估[11]優(yōu)于雙指數(shù)模型及單指數(shù)模型。在乳腺癌方面，也有研究發(fā)現(xiàn)雙指數(shù)模型對(duì)乳腺癌的診斷效能優(yōu)于單指數(shù)模型[12]，但拉伸指數(shù)模型在乳腺良惡性病變鑒別中的應(yīng)用較少。

復(fù)合靈敏度編碼擴(kuò)散加權(quán)成像(multiplexed sensitivity-encoding diffusionweighted imaging，MUSE-DWI)是基于平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列的新成像技術(shù)，通過(guò)在相位方向多次激發(fā)采集，可以提高擴(kuò)散圖像質(zhì)量和分辨率[13]。

因此，本研究旨在分析基于多b值MUSE-DWI的單指數(shù)、雙指數(shù)和拉伸指數(shù)模型的定量參數(shù)在乳腺良惡性病變的差異；并比較三種模型對(duì)乳腺良惡性病變鑒別的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 研究資料本研究采用回顧性分析的方法，收集2021年11月至2022年11月在我院就診并接受乳腺手術(shù)的62例女性患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：檢查前未進(jìn)行活檢、化療或其他臨床干預(yù)；有完整的手術(shù)病理資料；均接受統(tǒng)一的多b值MUSE-DWI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：運(yùn)動(dòng)偽影較重，圖像質(zhì)量較差；病變直徑小于1cm。

1.2 圖像采集MRI檢查采用3.0 T磁共振掃描儀(GE Premier)，16通道乳腺專(zhuān)用相控線(xiàn)圈。掃描序列包括：T1WI、T2WI、多b值MUSE-DWI、DCE-MRI。

掃描參數(shù)如下：T1WI序列：TR=404ms，TE=6.9ms，層厚=5.0mm，間距=1.0mm，F(xiàn)OV=360mm×360mm，矩陣=412×320，NEX=1；T2WI序列：TR=4858ms，TE=85ms，層厚=5.0mm，間距=1.0 mm，F(xiàn)OV=360mm×360mm，矩陣=352×288，NEX=1；

多b值MUSE-DWI序列：TR=4239ms，TE=63.3ms，層厚=5.0mm，間距=1.0mm，F(xiàn)OV=360mm×360mm，矩陣=130×180，b值=0，70，100，150，200，400，800，1200，1800s/mm2，相應(yīng)的NEX分別為1，1，1，1，2，2，4，10，14，分別在頻率編碼、相位編碼、層面(x、y、z)三個(gè)方向施加擴(kuò)散梯度；DCE-MRI序列：TR=4.2ms，TE=2.1ms，層厚=1.0mm，F(xiàn)OV=320mm×320mm，矩陣=320×320，NEX=1，共4期，單期掃描時(shí)間為75s。

1.3 圖像后處理和分析將所有圖像傳輸?shù)胶筇幚砉ぷ髡?ADW4.6)，分別由兩名具有5年、8年乳腺影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師采用雙盲法單獨(dú)評(píng)估圖像。結(jié)合T1WI、T2WI及DCE-MRI序列圖像確定病灶位置，通過(guò)后處理工作站的后處理軟件(Functool MADC)，沿病灶實(shí)體邊緣、避開(kāi)壞死及囊變區(qū)繪制感興趣區(qū)(region of interest，ROI)。記錄自動(dòng)生成的多b值MUSE-DWI的三種模型參數(shù)：1.單指數(shù)模型參數(shù)ADC，基于公式S(b)/S(0)= exp(-b × ADC)[14]獲得；2.雙指數(shù)模型參數(shù)ADCslow、ADCfast、ADCfractionoffast，基于公式S(b)/S(0)= [(1- ADCfractionoffast)× exp(-b×ADCslow)] +[ADCfractionoffast×exp(-b×ADCfast)][15]獲得；3.拉伸模型參數(shù)DDC、α，基于公式 S(b)/S(0)= exp[-(b × DDC)]α[16]獲得；其中S(b)為特定b值下的信號(hào)強(qiáng)度，S(0)為無(wú)擴(kuò)散梯度時(shí)的信號(hào)強(qiáng)度。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 26.0、Medcalc 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

組內(nèi)一致性檢驗(yàn)：計(jì)算每個(gè)參數(shù)的平均值，采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(Intraclass Correlation Coefficient，ICC)評(píng)價(jià)兩名醫(yī)師測(cè)量參數(shù)結(jié)果的一致性(ICC＜0.4為一致性差，0.4≤ICC＜0.75為一致性一般，ICC≥0.75為一致性良好)。以?xún)擅t(yī)師測(cè)量的算術(shù)平均值作為最終數(shù)據(jù)，納入統(tǒng)計(jì)分析。良惡性組間比較：分別對(duì)單指數(shù)模型、雙指數(shù)模型及拉伸指數(shù)模型采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)評(píng)估病變區(qū)域各項(xiàng)參數(shù)，符合正態(tài)分布且組間數(shù)據(jù)方差齊同(Levene檢驗(yàn))使用ANOVA方差分析；否，則使用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。對(duì)具有組間差異的參數(shù)，進(jìn)一步采用二元Logistic回歸分析，分別構(gòu)建雙指數(shù)模型參數(shù)的聯(lián)合模型、拉伸指數(shù)模型參數(shù)的聯(lián)合模型。通過(guò)DeLong檢驗(yàn)比較單指數(shù)模型、雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型、拉伸指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型的受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線(xiàn)下面積(area under curve，AUC)，評(píng)估三種模型診斷效能的差異。

2 結(jié) 果

最終共納入62例患者，共64個(gè)病灶。其中良性病灶28個(gè)、惡性病灶36個(gè)(表1)。兩名醫(yī)師基于多b值MUSE-DWI獲得的定量參數(shù)一致性良好(ICC=0.796～0.972)(表2)。組間比較中，下列參數(shù)在惡性組低于良性組，包括：ADC值(良性vs惡性：1.20×10-3s/mm2vs 0.94×10-3s/mm2，P=0.016)、ADCslow值(良性vs惡性：7.83×10-3s/mm2vs 4.45×10-3s/mm2，P=0.011)、ADCfast值(良性vs惡性：4.05×10-3s/mm2vs 0.665×10-3s/mm2，P＜0.001)、ADCfractionoffast值(良性vs惡性：55.2% vs 39.5%，P=0.016)、DDC值(良性vs惡性：1.34×10-3s/mm2vs 0.905×10-3s/mm2，P＜0.001)、α值(良性vs惡性：0.579 vs 0.422，P＜0.001)(表3)。雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型： Y1=67.5×ADCslow+77.8×A DCfast+4.48×ADCfractionoffast；拉伸指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型：Y2=63.48×DDC+5.53×α。(表4)

表1 乳腺良惡性病灶的病理類(lèi)型

表2 兩名醫(yī)師測(cè)量多b值MUSE-DWI參數(shù)的一致性比較

表3 良惡性組多b值MUSE-DWI參數(shù)的比較

表4 二元Logistic回歸結(jié)果

單指數(shù)模型、雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型、拉伸指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型的AUC分別為0.701、0.859、0.828(圖3)。DeLong檢驗(yàn)結(jié)果顯示雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型與單指數(shù)模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.023)，拉伸指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型的診斷效能與雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型(P=0.52)、單指數(shù)模型(P=0.08)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。拉伸指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型鑒別乳腺良惡性病變的敏感性(96.4%)高于單指數(shù)模型(85.7%)和雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型(89.3%)，雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型鑒別乳腺良惡性病變的特異性(69.4%)高于單指數(shù)模型(58.3%)和拉伸指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型(52.8%)(表5)。

圖1A-圖1F 女，51歲，乳腺癌。避開(kāi)壞死及囊變區(qū)勾畫(huà)ROI；圖1A ADC偽彩圖，病灶呈偏暖色調(diào)，ADC值=0.611×10-3s/mm2；圖1B ADCslow偽彩圖，病灶主體呈偏冷色調(diào)，局部呈偏暖色調(diào)，ADCslow值=0.480×10-3s/mm2；圖1C ADCfast偽彩圖，病灶呈偏冷色調(diào)，ADCfast值=1.020×10-3s/mm2；圖1D ADCfraction of fast偽彩圖，病灶呈暖色調(diào)，ADCfraction of fast值=0.222；圖1E DDC偽彩圖，病灶呈偏暖色調(diào)，DDC值=0.225×10-3s/mm2；圖1F α偽彩圖，病灶呈偏冷色調(diào)，α值=0.634。

圖2A-圖2H 女，49歲，乳腺腺病。避開(kāi)壞死及囊變區(qū)勾畫(huà)ROI；圖2A ADC偽彩圖，病灶呈偏暖色調(diào)，ADC值=0.743×10-3s/mm2；圖2B ADCslow偽彩圖，病灶呈偏暖色調(diào)，ADCslow值=0.505×10-3s/mm2；圖2C ADCfast偽彩圖，病灶呈偏冷色調(diào)，ADCfast值=3.970×10-3s/mm2；圖2D ADCfraction of fast偽彩圖，病灶呈暖色調(diào)，ADCfraction of fast值=0.505；圖2E DDC偽彩圖，病灶呈偏暖色調(diào)，DDC值=0.753×10-3s/mm2；圖2F α偽彩圖，病灶呈偏暖色調(diào)，α值=0.737。

圖3 單指數(shù)模型、雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型、拉伸指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型預(yù)測(cè)乳腺癌的ROC曲線(xiàn)；ROC曲線(xiàn)顯示，單指數(shù)模型、雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型、拉伸指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型鑒別乳腺良惡性病變的AUC分別為0.701、0.859、0.828；經(jīng)Delong檢驗(yàn)比較，雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型與單指數(shù)模型之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.023)；拉伸指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型與雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型(P=0.52)及單指數(shù)模型(P=0.08)之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(注：ROC=receiver operating characteristic curve=受試者工作特性曲線(xiàn)；AUC=area under the curve=受試者工作特性曲線(xiàn)下面積)

表5 三種模型對(duì)乳腺癌診斷效能的比較

3 討 論

本研究以病理結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，綜合評(píng)估了單指數(shù)、雙指數(shù)、拉伸指數(shù)模型的參數(shù)在乳腺良惡性病變中的差異。發(fā)現(xiàn)乳腺癌的ADC、ADCslow、ADCfast、ADCfractionoffast、DDC、α值低于良性病灶；基于多b值MUSE-DWI的三種模型對(duì)鑒別乳腺良惡性病變有診斷價(jià)值；雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型的診斷效能優(yōu)于單指數(shù)模型。

ADC與病灶的細(xì)胞密度相關(guān)；本研究中，乳腺癌的ADC值明顯低于良性病變，與段斌等[17]結(jié)果一致。這可能是由于乳腺癌組織內(nèi)癌細(xì)胞異常增殖，導(dǎo)致局部細(xì)胞密度增大，使得細(xì)胞外間隙變小，對(duì)質(zhì)子擴(kuò)散的限制更大[17]。

ADCslow和ADCfast分別代表了質(zhì)子在組織中的真實(shí)擴(kuò)散和微循環(huán)灌注形成的假性擴(kuò)散，ADCfractionoffast代表灌注分?jǐn)?shù)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的ADCslow值明顯低于良性病變，這與既往研究[16]結(jié)果一致。根據(jù)Le Bihan[7,18]的研究，通過(guò)雙指數(shù)模型計(jì)算的ADCslow避免了微循環(huán)的影響，與ADC相比，可以更準(zhǔn)確地量化惡性病變的細(xì)胞增殖情況。ADCfast值與病灶的血流速度以及病灶中的毛細(xì)血管長(zhǎng)度有關(guān)，ADCfractionoffast反映了組織灌注中快速擴(kuò)散成分的體積分?jǐn)?shù)[18]，本研究中，乳腺癌中ADCfast值和ADCfractionoffast值低于良性病灶，與Tamura的結(jié)果一致[19]。但另外兩項(xiàng)研究[12,20]發(fā)現(xiàn)ADCfast值和ADCfractionoffast值在乳腺癌中較高，在良性病灶中較低。結(jié)果出現(xiàn)差異的原因一方面可能是盡管乳腺癌血流增加，但新生血管扭曲變性，分支紊亂，最終造成組織微循環(huán)灌注的降低，進(jìn)而降低快速擴(kuò)散成分；另一方面可能是由于所選b值不同，本研究中使用最大b值=1800s/mm2，高于既往研究[12,20]中使用的最大b值=1000s/mm2。

DDC反映了質(zhì)子的平均擴(kuò)散速率，也與組織的細(xì)胞水平有關(guān)[8]，是具有多指數(shù)衰減特性的ADC值的加權(quán)，客觀反映質(zhì)子的擴(kuò)散情況[21]。乳腺癌中DDC值低于良性病變，可能是由于較大的細(xì)胞密度限制了組織中質(zhì)子的運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致擴(kuò)散速率降低[22]。α與組織的異質(zhì)性程度相關(guān)[9]，范圍為0～1，當(dāng)α＝1時(shí)，DDC等于ADC，表明病灶內(nèi)擴(kuò)散均勻，呈單指數(shù)信號(hào)衰減，α越趨近于0，表明組織內(nèi)擴(kuò)散異質(zhì)性越高，代表復(fù)雜的多指數(shù)信號(hào)衰減。本研究中，乳腺癌的α值低于良性病灶，與既往研究一致[22]，可能由于乳腺癌分化程度低，其內(nèi)細(xì)胞異型性大，組織異質(zhì)性增加。

既往研究表明，基于單指數(shù)模型得到的ADC未考慮微循環(huán)血管灌注的影響，并不能真實(shí)的反映組織中的質(zhì)子擴(kuò)散水平，而雙指數(shù)模型兼顧組織內(nèi)、微循環(huán)兩個(gè)獨(dú)立的擴(kuò)散區(qū)域，反映了腫瘤的細(xì)胞密度和微循環(huán)情況。本研究中，雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型診斷乳腺癌的敏感性和特異性都高于單指數(shù)模型。拉伸指數(shù)模型在乳腺方面的研究目前較少，根據(jù)Bennett[8]的研究，拉伸指數(shù)模型參數(shù)考慮了質(zhì)子擴(kuò)散的多區(qū)間性，比雙指數(shù)模型得出的參數(shù)更客觀。但在本研究中，拉伸指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型與單指數(shù)模型及雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與ROI的選取有一定的關(guān)系。既往研究[23]認(rèn)為，拉伸指數(shù)模型反映了惡性病灶的異質(zhì)性，應(yīng)盡可能包括整個(gè)腫瘤病灶，包括囊變、壞死、出血、鈣化等區(qū)域，但本研究中在勾畫(huà)ROI時(shí)避開(kāi)了這些區(qū)域。

本研究與既往研究不同之處在于：既往研究主要評(píng)估單個(gè)模型對(duì)乳腺癌的診斷效能[19]，本研究分別對(duì)單指數(shù)、雙指數(shù)、拉伸指數(shù)模型的參數(shù)進(jìn)行定量分析，且比較了三種模型鑒別乳腺良惡性病灶的能力。

本研究尚存一些不足：采用了單中心的回顧性研究方法，病例數(shù)較少，在后續(xù)研究中擬進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行多中心驗(yàn)證；未納入浸潤(rùn)性非特殊類(lèi)型癌的浸潤(rùn)程度、分子亞型等亞分型，未來(lái)將探討三種模型參數(shù)與浸潤(rùn)性非特殊類(lèi)型癌浸潤(rùn)程度及分子亞型的相關(guān)性。

4 結(jié) 論

本研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)單指數(shù)、雙指數(shù)和拉伸指數(shù)模型得到的ADC、ADCslow、ADCfast、ADCfractionoffast、DDC、α在乳腺癌病灶中的值小于乳腺良性病變；單指數(shù)模型、雙指數(shù)模型與拉伸指數(shù)模型對(duì)鑒別乳腺良惡性病變有診斷價(jià)值；雙指數(shù)模型參數(shù)聯(lián)合模型的診斷效能優(yōu)于單指數(shù)模型。