夏盼盼 孫育民

急性心肌梗死（下稱心梗）為冠心病的嚴(yán)重類型，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。及時(shí)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈（下稱冠脈）介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）、危險(xiǎn)因素控制、規(guī)范用藥等措施已明顯降低心梗的死亡率，但研究顯示所有急性冠脈綜合征患者30 d 死亡率仍達(dá)2%～3%，急性心?；颊呖蛇_(dá)5%[1]。大面積梗死可增加心力衰竭及心律失常等的發(fā)生[1-2]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，消耗大量醫(yī)療資源。延遲釓劑增強(qiáng)心臟磁共振（cardiovascular magnetic resonance，CMR）為判斷心梗面積有效的無(wú)創(chuàng)檢查方法，但價(jià)格較貴、檢查耗時(shí)且存在檢查禁忌證，未能在急性心?；颊咧袕V泛開(kāi)展。血液生物學(xué)標(biāo)志物（尤其生物學(xué)心肌標(biāo)志物）在急性心梗的診斷及評(píng)估預(yù)后中備受關(guān)注，其結(jié)果獲取簡(jiǎn)單易行、可隨時(shí)檢測(cè)不同時(shí)段的目標(biāo)值。本文對(duì)血液生物學(xué)標(biāo)志物預(yù)測(cè)心梗面積的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 經(jīng)典的生物學(xué)心肌標(biāo)志物

1.1 心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）cTn 是調(diào)節(jié)心肌收縮舒張功能的重要蛋白，在心肌細(xì)胞損傷、壞死時(shí)以單體或復(fù)合物形式釋放入血，是心肌細(xì)胞損傷的特異性血液生物學(xué)標(biāo)志物[3]。cTnT 和cTnI 是公認(rèn)的心梗診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，目前兩項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定方法大致分為兩大類：高敏cTn（highsensitivity cardiac troponin，hs-cTn）檢測(cè)法和普通cTn 檢測(cè)法。目前預(yù)測(cè)心梗面積的cTn 濃度尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同時(shí)段cTn 值對(duì)心梗面積的預(yù)測(cè)價(jià)值也不同。Chia 等[4]納入378 例行PCI 的急性ST 段抬高心梗（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者，以單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查測(cè)量的心梗面積為標(biāo)準(zhǔn)，研究不同時(shí)段cTnI 對(duì)梗死面積的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示72 h cTnI 對(duì)梗死面積的預(yù)測(cè)價(jià)值最大，cTnI＞55 ng/mL 預(yù)測(cè)大面積梗死（≥10%）的靈敏度為0.90，特異度為0.70。Reinstadler等[5]納入66 例行PCI 的STEMI 患者，行CMR 測(cè)量梗死面積，研究顯示hs-cTnT 峰值截?cái)嘀禐?022 ng/L預(yù)測(cè)12 個(gè)月時(shí)大面積梗死（＞8%）的AUC 為0.89，靈敏度為0.89，特異度為0.77，陰性預(yù)測(cè)值為0.85，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.82。Nguyen 等[6]納入201 例STEMI患者，分析不同時(shí)間段hs-cTnT 對(duì)心梗面積的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示72 h hs-cTnT 截?cái)嘀禐? 400 ng/L預(yù)測(cè)大面積梗死（≥平均梗死面積，即23.4%）的AUC 為0.86，靈敏度為0.7，特異度為0.84；48 h hs-cTnT 截?cái)嘀禐? 500 ng/L 時(shí)，預(yù)測(cè)大面積梗死的靈敏度為0.71，特異度為0.83。一項(xiàng)前瞻性研究分析161 例行PCI 的STEMI 患者的梗死面積，發(fā)現(xiàn)大面積梗死（＞19%）的患者入院時(shí)hs-cTnT 值較其他患者更高，為399.6 ng/L 比53.4 ng/L，也說(shuō)明入院時(shí)高h(yuǎn)s-cTnT 值可預(yù)測(cè)梗死面積[7]。有學(xué)者研究顯示hs-cTnT 峰值與STEMI 急性期及6 個(gè)月時(shí)梗死面積相關(guān)[8]。Schaaf 等[9]發(fā)現(xiàn)hs-cTnT 第二峰值預(yù)測(cè)梗死面積的價(jià)值大，但研究病例數(shù)較少，僅29 例STEMI患者。也有研究提出cTnI 峰值可預(yù)測(cè)STEMI 患者6個(gè)月時(shí)梗死面積，其中cTnI＞55 ng/mL 預(yù)測(cè)梗死面積＞10%的靈敏度高，cTnI＞95 ng/mL 可預(yù)測(cè)梗死面積＞19.5%[10]。以上研究人群均為STEMI 患者，而cTn 預(yù)測(cè)急性非ST 段抬高心梗（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者梗死面積的研究相對(duì)偏少。Steen 等[11]對(duì)44 例急性心梗（包括23 例STEMI 和21 例NSTEMI）患者進(jìn)行梗死面積分析，結(jié)果顯示96 h cTnT 與STEMI 和NSTE MI 的梗死面積有關(guān)。cTn 在急性心梗后梗死面積的預(yù)測(cè)價(jià)值中應(yīng)用廣泛，其值越高預(yù)示梗死面積越大。

1.2 腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP）BNP 是由心室肌細(xì)胞合成和分泌的一種神經(jīng)激素，在心室容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷升高時(shí)表達(dá)增加，能有效評(píng)估心功能，但其存在半衰期短和穩(wěn)定性差等不足[3]。NT-proBNP是BNP 前體裂解產(chǎn)生BNP 時(shí)得到的另一產(chǎn)物，其半衰期是BNP 的3～6 倍，穩(wěn)定性高于BNP，不受晝夜節(jié)律、患者日常活動(dòng)和飲食等因素影響，易于檢測(cè)[3]。一項(xiàng)前瞻性研究納入161 例行PCI 的STEMI患者，CMR 檢測(cè)梗死面積，發(fā)現(xiàn)大面積梗死（＞19%）的患者入院時(shí)NT-proBNP 值較其他患者更高，為140 ng/L 比86 ng/L，提示入院時(shí)高NT-proBNP 值對(duì)心梗面積有預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP聯(lián)合hs-cTnT 較單一指標(biāo)可更好預(yù)測(cè)梗死面積[7]。Steen等[11]對(duì)44 例急性心梗（23 例STEMI 和21 例NSTEMI）患者進(jìn)行梗死面積分析，顯示96 h NT-proBNP 與STEMI 梗死面積有關(guān)，而與NSTEMI梗死面積無(wú)關(guān)。Mayr 等[12]在研究NT-proBNP 對(duì)急性期和慢性期梗死面積的預(yù)測(cè)價(jià)值中發(fā)現(xiàn)入院3 d 時(shí)NT-proBNP ＞1 115 pg/mL 與急慢性期梗死面積均有關(guān)。Sim 等[13]團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果顯示，在STEMI 患者中24 h NT-proBNP ＞1 233 pg/mL 與≤1 233 pg/mL 的患者對(duì)應(yīng)的梗死面積分別為25.5、7.4 mL（梗死面積系指延遲增強(qiáng)多排心臟CT 測(cè)量的梗死心肌容積）。以上研究均為心梗急性期NT-proBNP 對(duì)梗死面積的預(yù)測(cè)價(jià)值研究。Niu 等[14]分析了心梗慢性期BNP 對(duì)梗死面積的預(yù)測(cè)價(jià)值，PCI 術(shù)后28～30 d BNP＞150 pg/mL 預(yù)測(cè)大面積梗死（＞10%）的靈敏度為0.851，特異度為0.704，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.805，陰性預(yù)測(cè)值為0.899，AUC 為0.835。以上研究均顯示BNP 或NT-proBNP 值越高，梗死面積越大，顯示了該指標(biāo)在預(yù)測(cè)急性心梗后梗死面積中的應(yīng)用價(jià)值，但目前預(yù)測(cè)大面積梗死的BNP 或NT-proBNP 值尚無(wú)統(tǒng)一定論，同時(shí)需校正年齡、體重以及腎臟排泄功能等影響NT-proBNP 值的混雜因素。

1.3 肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CK-MB）CK-MB 主要分布于心肌中，心肌損傷時(shí)，其含量升高，特異度遠(yuǎn)高于肌酸激酶，在急性心梗的早期診斷中具有重要價(jià)值。有學(xué)者對(duì)476 例行PCI 的STEMI 患者行CMR 及心肌生物標(biāo)志物（CK-MB、cTnT、NT-proBNP）檢查，結(jié)果顯示住院期間CK-MB峰值是預(yù)測(cè)梗死面積的最強(qiáng)指標(biāo)，按CMR 計(jì)算的梗死面積將左心室心梗分為小面積梗死（＜10%）、中等面積梗死（10%～30%）、大面積梗死（＞30%），相對(duì)應(yīng)的CK-MB 峰值截?cái)嘀捣謩e為＜210、210～380、＞380 U/L，以210 U/L 為截?cái)嘀祬^(qū)分小面積和中等面積梗死的靈敏度為0.79，特異度為0.88，以380 U/L 區(qū)分中等面積和大面積梗死的靈敏度為0.9，特異度為0.65[15]。Dohi 等[16]分析了來(lái)源于INFUSE-AMI 試驗(yàn)的452 例行PCI 的急性前壁STEMI 患者，大面積梗死（≥17%）更常見(jiàn)于高CK-MB 峰值患者，CK-MB 峰值＞300 IU/L 預(yù)測(cè)大面積梗死的AUC 為0.88，按CK-MB 峰值水平分為＜163、163～343、＞343 U/L 時(shí)，相對(duì)應(yīng)的梗死面積占比分別為5.7%、21.7%、32.3%。Rakowski 等[17]認(rèn)為術(shù)后12 h CK-MB 值可預(yù)測(cè)STEMI 患者梗死面積，12 h CK-MB≤179 U/L 與＞179 U/L 對(duì)應(yīng)的CMR上梗死面積占比分別為5.1%與16.1%，12 h CK-MB截?cái)嘀禐?07.5 U/L 時(shí)預(yù)測(cè)梗死面積＞10%的靈敏度為0.75，特異度為0.85。也有研究顯示CK-MB 峰值與透壁性心梗慢性期梗死面積相關(guān)[18]。以上研究顯示CK-MB 值亦與梗死面積有關(guān)。

2 炎癥相關(guān)指標(biāo)

2.1 超敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種由肝臟合成并釋放的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在心肌損傷時(shí)表達(dá)增加，hs-CRP 指采用超敏檢測(cè)技術(shù)在外周血檢測(cè)到的低濃度CRP。Sim 等[13]研究結(jié)果顯示，STEMI 患者24 h hs-CRP 可預(yù)測(cè)梗死面積，hs-CRP＞9.8 mg/L 與≤9.8 mg/L 的患者對(duì)應(yīng)的梗死面積分別為19.8、8.7 mL（梗死面積系指延遲增強(qiáng)多排心臟CT 測(cè)量的梗死心肌容積）。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究對(duì)245 例行PCI 治療的STEMI 患者行血液學(xué)及CMR 檢查，發(fā)現(xiàn)hs-CRP 水平與4 個(gè)月內(nèi)梗死面積縮小程度有關(guān)[19]。

2.2 白介素（interleukin，IL）-6 IL 是一大類常見(jiàn)細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。Tllefsen 等[20]對(duì)269 例行PCI 的STEMI 患者行CMR 和IL-6 檢查，發(fā)現(xiàn)急性期和慢性期IL-6 水平與梗死面積有關(guān)，IL-6＜28.6 pg/mL 及＞28.6 pg/mL對(duì)應(yīng)的梗死面積占比為15.5%和19.0%。一項(xiàng)前瞻性研究納入170 例行PCI 的STEMI 患者，IL-6 高于平均濃度（17.0 ng/L）時(shí)梗死面積更大，急性期為22%比13%，慢性期為16%比8%[21]。通過(guò)對(duì)來(lái)源于CHILL-MI 試驗(yàn)的120 例STEMI 患者進(jìn)行分析顯示，IL-6 與6 個(gè)月時(shí)梗死面積有關(guān)[22]。

2.3 穿透素-3 穿透素-3 是炎癥急性期的反應(yīng)蛋白，同時(shí)作為可溶性模式識(shí)別受體在固有免疫中起到非常重要的作用，在冠心病的發(fā)生、發(fā)展和炎癥免疫調(diào)控方面可能發(fā)揮重要作用[23]。Mohammad等[22]對(duì)CHILL-MI 試驗(yàn)中的120 例STEMI 患者分析顯示穿透素-3 與心梗面積有關(guān)。也有研究根據(jù)穿透素-3 的動(dòng)力學(xué)變化特點(diǎn)與心肌酶學(xué)變化相比較認(rèn)為穿透素-3 可能與梗死面積有關(guān)[24]。

3 其他

除以上所述心肌生物標(biāo)志物（cTn、CK-MB 及NT-proBNP）和炎癥指標(biāo)（CRP、IL-6 及穿透素-3）外，臨床工作者也探討了其他生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)梗死面積的預(yù)測(cè)價(jià)值。如Pak 等[25]的Meta 分析顯示高血糖（＞7.8 mmol/L）與梗死面積相關(guān)。也有研究顯示可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2 蛋白與梗死面積有關(guān)[22]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值也曾被研究認(rèn)為可預(yù)測(cè)梗死面積[7]。

4 小結(jié)

盡管目前有多種與心梗面積相關(guān)的血液生物學(xué)標(biāo)志物，但經(jīng)典生物學(xué)心肌標(biāo)志物如cTn、CK-MB和BNP 仍是臨床評(píng)估心梗面積的主要指標(biāo)。以上指標(biāo)濃度越高，心梗面積越大，預(yù)后越差，但相關(guān)指標(biāo)最佳檢測(cè)時(shí)間及濃度閾值尚不確定，有待進(jìn)一步研究，并且需動(dòng)態(tài)評(píng)估以提供更多信息，同時(shí)需校正臨床混雜因素。目前尚缺乏能直接預(yù)測(cè)心梗面積的理想生物學(xué)標(biāo)志物，仍需更多臨床試驗(yàn)來(lái)挖掘靈敏度、特異度較高的生物學(xué)標(biāo)志物。