劉侃玲，張瑤

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬梨園醫(yī)院心血管臨床醫(yī)學中心，湖北武漢 430000

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后發(fā)生的失代償性心力衰竭是常見且較嚴重的并發(fā)癥[1]，不僅嚴重影響患者的生活質量和遠期預后，還嚴重增加社會的經(jīng)濟負擔[2]。2021年，Bauersachs[3]提出射血分數(shù)下降心力衰竭(HFrEF)患者早期聯(lián)合使用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、β 受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑(MRAs)和鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2 抑制劑(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT2i)，可緩解患者的癥狀，降低住院患者病死率及再住院率。目前，隨著“DAPA-HF”[4]“EMPEROR-Reduced”[5]等一系列臨床試驗的驗證，SGLT2i 已成為心力衰竭領域的一線藥物[6]。本研究探討在AMI 后的近期和遠期內(nèi)，達格列凈對該類患者心功能及主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生率的影響，旨在為達格列凈應用于臨床心血管疾病的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2021 年5 月－2022 年2 月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬梨園醫(yī)院治療的59 例AMI 后心力衰竭患者的臨床資料進行回顧性分析。診斷標準：參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[7]擬定AMI 的診斷標準；參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[8]擬定心力衰竭的診斷標準。納入標準：(1)符合上述AMI診斷標準；(2)住院期間發(fā)生心力衰竭；(3)年齡≥60歲；(4)所有口服藥物均嚴格遵醫(yī)囑規(guī)律服用。排除標準：(1)既往使用過SGLT2i 藥物治療；(2)合并嚴重肝腎功能障礙；(3)合并惡性心律失常；(4)合并主動脈夾層或肺動脈栓塞；(5)合并急慢性泌尿道感染性疾病；(6)合并惡性腫瘤。剔除標準：(1)依從性差，未遵醫(yī)囑規(guī)律服藥或未完成隨訪；(2)隨訪期間使用其他藥物治療；(3)藥物治療后未接受相關指標檢測；(4)因不良反應停止使用藥物；(5)不明原因脫落。將納入患者根據(jù)是否服用達格列凈藥物分為達格列凈組(n=30)和對照組(n=29)。本研究獲華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬梨園醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，編號為[2022]IEC(RYJ023)；經(jīng)倫理委員會批準豁免簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組：所有入選患者入院后給予常規(guī)藥物治療，包括抗血小板聚集藥物(阿司匹林、氯吡格雷)、抗凝藥物(低分子肝素)、降脂藥物(阿托伐他汀)、降低心肌耗氧量藥物(琥珀酸美托洛爾)、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體抑制劑(培哚普利)、單硝酸異山梨酯、利尿劑(呋塞米)等。達格列凈組：在對照組常規(guī)藥物治療基礎上，給予患者達格列凈(規(guī)格：10 mg/片，國藥準字J20170040，阿斯利康制藥有限公司)口服治療，1片/次，1次/d。

1.3 觀察指標及定義 (1)一般資料：收集所有患者的基本臨床資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、發(fā)病至就診時間、收縮壓、心率、Killip 分級、N 末端腦鈉肽前體(N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平、合并基礎疾病、其他相關實驗室檢測指標水平、病變血管情況、植入支架數(shù)量、用藥方案。(2)心功能指標檢測：入院時、出院時、出院6 個月時，采用多普勒超聲心動圖連續(xù)觀察3 個心動周期，測量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular endsystolic diameter，LVESD)、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，取3 次測量值的平均值。(3)NT-proBNP 水平檢測：入院時、出院時、出院6 個月時，檢測所有入選患者的血清NTproBNP水平。(4)臨床療效觀察：在患者出院時及出院6 個月時，由兩位專業(yè)醫(yī)師根據(jù)《新藥臨床研究指導原則》標準評判療效(顯效，心功能改善2級及以上，或由心源性休克改善為心功能Ⅲ級；有效，心功能改善1 級，或由心源性休克改善為心功能Ⅳ級；無效，心功能無明顯改善或加重、死亡)。

(5)MACE：出院后通過電話、門診及住院病歷隨訪觀察6 個月內(nèi)的MACE 發(fā)生率，其中，主要終點為急性心力衰竭再住院、心肌梗死后心絞痛、再發(fā)AMI、心血管死亡，次要終點為全因死亡。(6)藥物不良相關事件：包括低血糖、血容量不足、糖尿病酮癥酸中毒、急性腎損傷、泌尿道感染等。觀察日期截至2022年8月31號。

1.4 指標分析 收集并比較兩組患者的基本臨床資料、常用口服藥物情況；分析并比較兩組患者在治療前、出院時、出院6 個月時的心功能指標、NTproBNP水平變化情況；統(tǒng)計并比較兩組患者在出院時及出院6個月的臨床療效、Killip分級情況及出院6個月內(nèi)MACE 的發(fā)生情況，并繪制MACE 累積發(fā)生率曲線。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier 法計算MACE 累積發(fā)生率。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床基本資料比較 59例中，男38例，女21 例。達格列凈組與對照組間的臨床基本資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組急性心肌梗死后心力衰竭患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of the clinical data between the two groups of patients with heart failure after acute myocardial infarction

2.2 兩組患者臨床用藥方案比較 兩組患者心血管用藥及其他降糖用藥情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表2)。

2.3 兩組患者治療前后心功能指標及NT-proBNP水平比較 治療前，兩組患者的LVEF、LVEDD、LVESD、NT-proBNP 水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。出院時，兩組患者的LVEF 水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且達格列凈組患者的LVEF 水平高于對照組(P<0.05)，LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平均低于對照組(P<0.05)。出院6個月時，兩組患者的LVEF水平均較治療前進一步升高(P<0.05)，LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平均較治療前進一步降低，且達格列凈組患者的LVEF水平明顯高于對照組(P<0.05)，LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平明顯低于對照組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組急性心肌梗死后心力衰竭患者心功能指標及NT-proBNP水平比較(x±s)Tab.3 Comparison of the levels of cardiac function indexes and NT-proBNP between the two groups of patients with heart failure after acute myocardial infarction (x±s)

2.4 兩組患者臨床療效、Killip分級情況比較 出院時，達格列凈組臨床總有效率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[86.7%(26/30)vs.65.5%(19/29)，P>0.05]；出院6 個月時，達格列凈組臨床總有效率明顯高于對照組[(93.3%(28/30)vs.62.1%(18/29)，P<0.05]。出院時及出院6 個月，達格列凈組Killip 分級情況與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P≥0.05)(表4)。

表4 兩組急性心肌梗死后心力衰竭患者臨床療效、Killip分級情況比較(例)Tab.4 Comparison of the clinical efficacy and Killip classification between the two groups of patients with heart failure after acute myocardial infarction (n)

2.5 兩組患者MACE 及再住院率比較 所有患者均完成了回顧性觀察。達格列凈組在截止日期內(nèi)，因急性心力衰竭再住院2例，發(fā)生心肌梗死后心絞痛2例，再發(fā)AMI 1 例。對照組在截止日期內(nèi)，因急性心力衰竭再住院8 例，發(fā)生心肌梗死后心絞痛5 例，再發(fā)AMI 4例，心血管死亡1例。達格列凈組主要終點發(fā)生率(16.7%)低于對照組主要終點發(fā)生率(62.1%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組均未觀察到次要終點事件，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表5)。Kaplan-Meier 法分析MACE 累積發(fā)生率結果顯示，達格列凈組的MACE 累積發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.19，95%CI 0.08～0.46，P=0.0002)(圖1)。

圖1 兩組MACE累積發(fā)生率曲線分析Fig.1 Comparison of cumulative incidence of MACE by Kaplan-Meier analysis between the two groups

表5 兩組患者出院6個月內(nèi)MACE的比較(例)Tab.5 Comparison of the incidence of MACE between the two groups (n)

3 討 論

心肌梗死后，室壁張力和局部解剖結構的改變促進了心室重塑的發(fā)生和發(fā)展[9]。研究發(fā)現(xiàn)，人口老齡化和糖尿病發(fā)病率的增高增加了AMI 的發(fā)生率和全球公共衛(wèi)生負擔[10-11]。因此，臨床亟需新的治療方法來減少心肌梗死面積，防止不良的心室重塑，以減少心力衰竭的發(fā)生，改善AMI后的臨床結局。

SGLT2i 藥物作為一種新型降糖類藥物，具有良好的降糖效果和安全性，一系列的研究也表明SGLT2i藥物在降糖的同時也可帶來心血管獲益[12-13]。SGLT2i藥物可通過降糖作用減少患者體內(nèi)的高糖毒性，降低氧化應激反應，提高機體組織對葡萄糖的攝取和利用，增加心肌細胞的能量儲存，進而改善患者心肌細胞的能量代謝，保護心肌[14]。此外，SGLT2i 藥物還可有效地改善患者的血流動力學效應，通過利尿、降低動脈血壓、改善血管功能等來減輕心臟的前后負荷，進而改善患者的心功能[15]。NT-proBNP 由心室肌細胞分泌，在心血管疾病中起著重要作用。隨著心室壁張力的增加，NT-proBNP的分泌明顯增多，因此，NT-proBNP 被廣泛應用于心力衰竭患者的診斷、風險分層和管理中，且被認為是診斷心力衰竭的最佳生物標志物[16-17]。SUGERDM-HF研究結果顯示，恩格列凈不僅可降低心力衰竭患者的NT-proBNP 水平，還可明顯減少患者的左心室容積[18]。本研究使用達格列凈聯(lián)合常規(guī)抗心力衰竭藥物治療AMI 患者，觀察該藥物對患者心功能及心血管獲益的影響，結果顯示，在出院時、出院6 個月時，雖然達格列凈組與對照組患者的NTproBNP、LVESD、LVEDD水平均下降，但聯(lián)合使用達格列凈的達格列凈組下降更明顯；兩組患者的LVEF均上升，而達格列凈組上升更明顯，提示聯(lián)合使用達格列凈治療可明顯改善患者的心功能，保護梗死后的心肌細胞，改善心肌重塑，逆轉左心室的重構，與上述研究結果基本一致。

AMI時心力衰竭的嚴重程度一般采用Killip 分級進行評價，其中Ⅱ級[啰音和(或)第三心音]和Ⅲ級(肺水腫)代表心力衰竭。AMI 后心力衰竭患者的間質性肺水腫非常明顯，SGLT2i藥物可在不明顯影響血管容量的前提下減少組織間液的容量，進而減輕患者的肺水腫，同時可避免因血容量過低引起的低血壓等不良反應[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，出院6 個月時達格列凈組的臨床療效總有效率高于對照組，提示達格列凈可有效減輕患者的肺水腫，進而改善患者呼吸功能，并減輕心臟負擔。本研究Killip分級比較結果顯示，出院時及出院6 個月，達格列凈組Killip 分級情況雖然優(yōu)于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義，可能與以下原因有關：一方面，有研究指出Killip分級雖然是一個強有力的死亡預測因子，但對心力衰竭的描述較粗糙[20]，不如心功能指標、NT-proBNP更能精確地反映心功能的情況；另一方面，也可能與樣本量較小導致結果產(chǎn)生偏倚有關。因此，后續(xù)仍需擴大樣本量進一步驗證。

研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 藥物具有與血糖水平無關的心血管保護作用[21-22]。與安慰劑相比，不論是否患有糖尿病，達格列凈均可明顯減少心力衰竭惡化或心血管死亡的發(fā)生風險[23]。與上述研究結果一致的是，本研究也發(fā)現(xiàn)，在出院觀察期間達格列凈組因心力衰竭再次住院的患者明顯少于對照組，且MACE 發(fā)生率也明顯低于對照組，提示達格列凈不僅能改善心肌梗死急性期的心功能，還可長期穩(wěn)定患者的心功能，降低MACE 發(fā)生率，給患者帶來更多的心血管獲益。

綜上所述，無論是否患有2 型糖尿病，達格列凈聯(lián)用常規(guī)抗心力衰竭藥物治療可明顯改善AMI 患者的心功能，降低MACE 發(fā)生率，從而提高患者的臨床療效，改善患者的預后，值得臨床推廣。但由于本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，未能對混雜因素進行多因素分析；且隨訪時間短，未能對患者的代謝指標、血壓、運動耐量等參數(shù)進行隨訪，未來仍需要擴大樣本量進行多中心前瞻性研究，延長隨訪時間，增加隨訪內(nèi)容，并進行多因素分析，以便獲得更加可靠的臨床證據(jù)。