詹瀟瀟 裴曉華 唐金模 王 敏△

1.福建省亞熱帶植物研究所 (福建 廈門, 361006) 2.廈門市中醫(yī)院肝病中心

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力、味嗅覺減退等,也可發(fā)生急性呼吸窘迫、多器官衰竭,甚至死亡。超過75%的COVID-19患者在住院期間會出現(xiàn)肝酶異常,這些通常是轉(zhuǎn)氨酶超出正常上限1～3倍[1-3],肝酶升高可能與死亡風(fēng)險增加有關(guān)[4]。2021年9月廈門市第一醫(yī)院杏林定點醫(yī)院收治普通型COVID-19合并重度肝損患者1例,該患者短期內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶上升大于正常上限10倍以上。現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

患者,女,41歲,以“咽癢2 d,鼻拭子新型冠狀病毒核酸陽性”為主訴,于2021年9月13日轉(zhuǎn)入隔離病房。既往體健,近期有COVID-19確診患者密接史,2021年6-7月完成2劑科興公司新冠疫苗接種,否認其他病史,否認食物、藥物過敏史,否認外傷、手術(shù)史,無輸血史。入院癥見:咽癢、咽干,余無不適。入院查體:T:36.2℃,神志清楚,舌淡紅,苔薄黃。皮膚黏膜未見黃染,未見肝掌、蜘蛛痣。雙肺呼吸運動正常,呼吸音清,未聞及干濕性啰音。心律齊,心率99次/min,余查體陰性。輔助檢查:鼻拭子新型冠狀病毒核酸檢測陽性;胸部CT平掃:右上肺胸膜下可見多發(fā)斑點狀增殖性病灶,邊緣毛躁,不光滑。新冠病毒ORF基因陽性, N基因陽性, E基因陽性,新型冠狀病毒陽性。初步診斷:新型冠狀病毒肺炎(普通型)。

2021年9月14日入院查,血常規(guī)及CRP正常。生化全套正常;凝血六項正常。降鈣素原<0.05 ng/ml。HIV、HBsAg、TRUST:陰性。IL-6 16.62 pg/ml。予口服阿比多爾片(0.2 g)一次1片,一日3次,霧化吸入重組人干擾素α-2b(300萬IU)一日2次。9月14日經(jīng)專家會診停藥,服用3次。中醫(yī)予枇杷清肺飲加減以清熱化痰,具體方藥如下:黃芩、桑白皮、 地骨皮、綿馬貫眾、桔梗、 桑葉、燀苦杏仁、僵蠶、姜黃、蜜紫菀各9 g,玄參、浙貝母各12 g,蘆竹根、北沙參、麥冬、百合各15 g,蟬蛻6 g,共6帖,水煎內(nèi)服,日1帖,分早晚兩次飯后溫服。服用6 d。

2021年9月19日患者訴流涕、咳嗽咳痰,咳少量白黏痰,咽癢無咽痛,稍胸悶,味覺減退,食欲稍差,糊狀便,無腹痛腹瀉,小便正常。查體:T:36.6℃,神志清楚,精神稍差,余查體陰性。生化全套:TBil 39 μmol/L,DBil 28.3 μmol/L,ALT 725 U/L,AST 709 U/L,ALP 235 U/L,GGT 567 IU/L;血糖(GLU) 6.14 mmol/L,乳酸脫氫酶(LDH) 644 U/L,余正常;血常規(guī)正常;CRP 11.86 mg/L;降鈣素原<0.05 ng/ml;IL-6 36.09 pg/ml;凝血六項正常。診斷:新型冠狀病毒肺炎合并肝功能損害(原因不清),不排除中藥所致藥物性肝損傷,故暫停服中藥,予口服雙環(huán)醇片保肝降酶12 d,一次2片,每日3次,靜脈滴注多烯磷脂酰膽堿注射液保肝降酶7 d。9月20日查房,T:36.6℃。癥見流涕,咳少量白黏痰,咽癢無咽痛,味覺減退,食欲稍差,稍胸悶,大便糊狀,小便正常。查血常規(guī):N% 70.4% ,余正常;凝血六項正常;降鈣素原<0.05 ng/ml;乙型肝炎表面抗原、甲丁戊肝抗體均陰性;生化全套:ALT 474 U/L,AST 206 U/L,ALP 223 U/L,GGT 511 IU/L,GLU 7.40 mmol/L;IL-6 26.69 pg/ml。上腹部彩超:肝、膽、胰、脾、門靜脈未見明顯異常。胸腹部CT平掃:新出現(xiàn)雙肺病毒性感染:原雙肺上葉斑片結(jié)節(jié)影,右上胸膜局限性增厚,較前相仿;上腹部CT平掃未見明顯異常。肝功能好轉(zhuǎn),繼續(xù)保肝降酶治療。9月27日查生化全套:ALT 60 U/L,AST 51 U/L,ALP 102 U/L,GGT 238 IU/L,TG 2.19 mmol/L;9月28日肺部CT平掃:雙肺病毒性感染,較前吸收;原雙肺上葉斑片結(jié)節(jié)影,右上胸膜局限性增厚,較前相仿。9月30日上癥明顯好轉(zhuǎn)。查肝功能: ALT 37 U/L,AST 33 U/L,ALP 76 U/L,GGT 178 IU/L。10月4日患者訴頭重,T 36.5℃,舌淡紅,苔薄白,予益氣養(yǎng)陰,化濕解毒。具體用藥如下:太子參、蘆根 、五指毛桃各 20 g, 麥冬、制陳皮、廣藿香、金銀花、皂刺尖各10 g,炙甘草6 g,共3帖,水煎內(nèi)服,日1帖,分早晚兩次飯后溫服。10月7日復(fù)查胸部CT平掃:雙肺病毒性感染,較前吸收;原雙肺上葉斑片結(jié)節(jié)影,右上胸膜局限性增厚,較前相仿。查生化全套:ALT 39 U/L,AST 56 U/L,ALP 72 U/L,GGT 133 IU/L,余正常;IL-6 5.3 pg/ml、降鈣素原、凝血均正常,血常規(guī)正常。新冠病毒ORF基因陽性, N基因陽性, E基因陽性 ,新型冠狀病毒陽性。

2 討論

COVID-19患者中,肝功能異常發(fā)生率高,研究表明中重度患者容易出現(xiàn)肝損傷[5],隨著COVID-19毒株發(fā)生變異,臨床表現(xiàn)為更多的輕型和普通型患者,在該人群中發(fā)生重度肝功能損害,值得重視。然而,COVID-19患者肝損傷的潛在機制尚未得到最終確定。

從目前COVID-19并肝損傷的發(fā)病機制分析該患者肝損傷發(fā)生可能原因:①血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)介導(dǎo)SARS-CoV-2侵襲靶細胞[6]。膽管上皮細胞高表達ACE2,其表達水平與肺泡Ⅱ型細胞相似,后者是COVID-19在肺中的主要靶細胞類型,膽管在肝臟再生和免疫反應(yīng)中起著重要作用,膽管損傷直接影響到肝功能異常,而GGT是膽管損傷的重要標(biāo)志物。本例患者則在肝功能異常時,出現(xiàn)ALP、GGT升高,因此推測新冠病毒感染后可能會對膽管上皮細胞造成一定損害,造成轉(zhuǎn)氨酶升高。②重癥和危重型肺炎可出現(xiàn)低氧血癥和呼吸窘迫綜合征。當(dāng)組織缺氧時,可能會觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致肝功能損害[6]。而本例COVID-19診斷是(普通型),肺炎癥狀輕微,肺部病灶輕,故不考慮重癥COVID-19導(dǎo)致肝損傷。③藥物性肝損傷是目前COVID-19患者肝損的可能致病因素[8],值得進一步研究。臨床上常用藥物,如雙氯芬酸鈉、布洛芬等退熱藥物,抗生素、抗新冠病毒藥物、類固醇藥物、抗焦慮藥物等,包括中藥湯劑和中成藥的使用,均可能是導(dǎo)致藥物性肝損傷的原因,可單獨致病,也可多個藥物之間相互作用?？剐鹿诓《舅幬锇⒈榷酄柌涣挤磻?yīng)包括肝功能損害,發(fā)生率約為6.2%,主要表現(xiàn)是血清轉(zhuǎn)氨酶升高。本病例使用阿比多爾片3次,未使用退熱藥、抗生素、類固醇等可疑肝損藥物,阿比多爾所致肝損傷不能完全排除。中藥蒼術(shù)、半夏、大黃、貫眾、丹參、澤瀉、茯苓、柴胡、黃芩等均可引起肝損傷。本例患者入院時肝功能正常,使用中藥湯劑6 d后出現(xiàn)急性肝損傷,分析上述中藥藥物劑量均在合理應(yīng)用劑量之內(nèi),但中藥肝損傷也不能完全排除。使用經(jīng)過驗證的工具(如RUCAM算法)可以在藥物和藥物性肝損傷之間建立因果關(guān)系,并為臨床決策提供相關(guān)信息,由于本病例受條件限制,相關(guān)評分項目檢查未完善,無法精準(zhǔn)評估藥物性肝損傷診斷。④患者基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致肝功能異?；蚣又馗螕p傷。本患者否認其他病史,入院肝功能正常,常見病毒性肝炎檢查陰性,上腹部彩超正常,基本排除基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致肝損傷。⑤細胞炎癥因子水平與肝損傷:機體感染新冠病毒后,可激活人體免疫細胞,造成免疫細胞的過度聚集、促炎細胞因子大量釋放,進而導(dǎo)致肝臟損害。觸發(fā)細胞因子風(fēng)暴可能是肝損傷的機制之一[7]。以往的報道表明,重癥肺炎患者常遇到細胞因子風(fēng)暴介導(dǎo)的肝損害。對于COVID-19群體中占比較大的普通型患者出現(xiàn)肝功損傷是否與細胞炎癥因子有關(guān),相關(guān)報道較少。IL-6是在組織損傷和感染最早期表達的細胞因子之一,COVID-19患者IL-6水平升高可能是由病毒直接或間接激活I(lǐng)L-6 表達引起,也可能繼發(fā)于病毒感染后引起類似巨噬細胞活化綜合征的超炎性反應(yīng)[8]。楊坤等[9]研究發(fā)現(xiàn)普通型COVID-19患者中入院時IL-6升高(18.9%,>10 pg/ml),IL-6升高患者住院期間的合并癥出現(xiàn)風(fēng)險增加。有研究證實在COVID-19患者中觀察到高水平IL-6及其循環(huán)受體,它們形成一種誘導(dǎo)炎癥信號的復(fù)合物,IL-6信號復(fù)合物可引起肝竇內(nèi)皮細胞的有害改變,并可能促進血凝并導(dǎo)致肝損傷[10]。本例患者IL-6水平和轉(zhuǎn)氨酶變化趨勢基本一致,因此,COVID-19感染致肝損傷原因中,細胞炎癥因子的水平變化不容忽視,肝臟炎癥反應(yīng)同機體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。本例患者肝功能異?？赡茉蚴羌毎装Y因子水平與肝功損害密切相關(guān),以及藥物所致的藥物性肝損傷。