曾凱寧 楊卿 姚嘉 唐暉 傅斌生 馮嘯 呂海金 易慧敏 易述紅 楊揚

劈離式供肝是兒童肝移植的重要供肝來源，門靜脈并發(fā)癥是兒童劈離式肝移植術(shù)后常見并發(fā)癥之一，是移植物丟失、受者死亡的重要原因。門靜脈并發(fā)癥主要包括門靜脈狹窄（portal vein stenosis，PVS）和門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）。兒童受者門靜脈纖細(xì)，供受者門靜脈內(nèi)徑常不匹配，同時門靜脈吻合口可能易出現(xiàn)扭曲、成角等現(xiàn)象，因此文獻(xiàn)報道的兒童肝移植術(shù)后門靜脈并發(fā)癥的發(fā)生率可達(dá)9%～27%[1-9]，高于成人肝移植。因此，早期診斷和及時治療是降低門靜脈并發(fā)癥危害的重要手段。目前國內(nèi)尚無針對兒童劈離式肝移植術(shù)后門靜脈并發(fā)癥的標(biāo)準(zhǔn)化診斷和治療策略。本研究是目前國內(nèi)首個大宗兒童劈離式肝移植門靜脈并發(fā)癥診斷和治療策略的報道，旨在通過標(biāo)準(zhǔn)化的門靜脈血流監(jiān)測方案及切開取栓、介入治療等綜合策略對門靜脈并發(fā)癥進(jìn)行早期診斷和綜合治療，減少門靜脈并發(fā)癥相關(guān)的患者死亡?，F(xiàn)將中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝臟外科暨肝臟移植中心兒童劈離式肝移植術(shù)后門靜脈并發(fā)癥的診斷治療策略總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年7月至2022年1月我中心共完成劈離式供肝兒童肝移植88 例，受者男56 例，女32 例，月齡9（7，40）個月。受者原發(fā)病包括膽道閉鎖65 例、先天性代謝性疾病9 例、急性肝衰竭4 例、布-加綜合征1 例、其他9 例。

供者包括腦死亡供者77 例，心臟死亡供者11 例。在體劈離供肝69 例、離體劈離供肝19 例，右三葉供肝11 例、右半肝供肝5 例、左半肝供肝9 例、左外葉供肝63 例。無論是腦死亡還是心臟死亡供者，對于年齡＜50 歲、重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）住院時間較短（＜5 d）、血流動力學(xué)穩(wěn)定、肝臟脂肪變性程度較輕（＜10%）、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素小于2～3 倍正常值上限、血清鈉＜160 mmol/L的供者，其供肝可用于行劈離式肝移植。本研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 門靜脈吻合方式

使用左側(cè)供肝（左半肝、左外葉供肝）時供肝門靜脈為門靜脈左支斷端，使用右側(cè)供肝（右半肝、右三葉供肝）時供肝門靜脈為門靜脈主干，吻合時盡可能利用受者門靜脈左右至分叉處修剪進(jìn)行吻合。對于低齡（＜6月齡）、低體質(zhì)量（＜6 kg）或門靜脈狹窄（內(nèi)徑＜4 mm）、門靜脈發(fā)育不良、門靜脈周圍纖維包裹明顯的患兒，可切除狹窄或纖維包裹的門靜脈主干，間置一段供者髂靜脈后再進(jìn)行吻合。吻合過程確保血管內(nèi)膜清晰、光滑，注意預(yù)留合適長度的門靜脈，并精準(zhǔn)定位供受者門靜脈方向，避免扭曲、成角、旋轉(zhuǎn)，縫合時避免縫線牽拉過緊，縫合完畢時打結(jié)時預(yù)留血管擴張的空間。

1.3 圍手術(shù)期門靜脈血流監(jiān)測

在門靜脈血流開放后、關(guān)腹前及關(guān)腹后常規(guī)行術(shù)中超聲檢查觀察門靜脈血流情況，肝內(nèi)門靜脈流速應(yīng)達(dá)到20 cm/s 以上，流量儀監(jiān)測門靜脈流量應(yīng)達(dá)到每100 g 移植物90～100 mL/min。術(shù)后1 周內(nèi)每日復(fù)查彩色多普勒超聲（彩超）監(jiān)測門靜脈血流通暢情況及流速，術(shù)后2 周內(nèi)隔日復(fù)查彩超，此后每周復(fù)查彩超至術(shù)后1 個月，術(shù)后半年內(nèi)每月復(fù)查彩超監(jiān)測門靜脈血流情況。

1.4 圍手術(shù)期抗凝方案

在術(shù)中妥善、徹底止血的前提下，于手術(shù)當(dāng)日或術(shù)后第1日開始抗凝治療，抗凝方案為肝素鈉20 U/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入，維持活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）60～80 s，術(shù)后第4～7日橋接華法林，維持凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（prothrombin time international normalized ratio，PT-INR）1.5～2.0 至術(shù)后3 個月。在確診門靜脈并發(fā)癥后，標(biāo)準(zhǔn)化的抗凝方案貫穿治療過程始終，若需進(jìn)行手術(shù)或介入等有創(chuàng)操作，則于圍手術(shù)期橋接低分子肝素鈉，操作后繼續(xù)口服華法林，維持PT-INR 至目標(biāo)值。

1.5 PVS 和PVT 的診斷及治療流程

1.5.1 PVS 的診斷和治療 超聲檢查發(fā)現(xiàn)門靜脈吻合口狹窄，且狹窄處血流速度與其近端血流速度之比＞4 時，應(yīng)高度懷疑PVS 并盡快行增強CT 或門靜脈造影檢查以明確診斷。若確診PVS，則視情況予相應(yīng)處理，當(dāng)患者無明顯門靜脈高壓癥狀、肝功能穩(wěn)定時，可在持續(xù)抗凝治療的基礎(chǔ)上動態(tài)觀察，定期復(fù)查超聲及增強CT；當(dāng)出現(xiàn)明顯肝功能異?；蚱⒐δ芸哼M(jìn)、腹腔積液等門靜脈高壓臨床癥狀或門靜脈血流參數(shù)異常持續(xù)存在并加重時，行經(jīng)皮門靜脈造影術(shù)，術(shù)中確診門靜脈狹窄后，同期行球囊擴張術(shù)，并檢測門靜脈狹窄程度及血流壓力梯度[ 目標(biāo)為殘存狹窄程度≤30%，狹窄兩端梯度≤5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]，對于反復(fù)球囊擴張術(shù)后效果不滿意的患者，考慮行支架置入術(shù)。

1.5.2 PVT 的診斷和治療 對急性PVT 的患者，若為術(shù)中超聲檢查發(fā)現(xiàn)，則應(yīng)立即切開門靜脈取栓或重新吻合門靜脈。若為術(shù)后早期常規(guī)復(fù)查發(fā)現(xiàn)，應(yīng)立即行增強CT 或門靜脈造影檢查以明確診斷，可在介入下局部溶栓、取栓，或行門靜脈球囊擴張、支架置入術(shù)，必要時行門靜脈切開取栓或二次肝移植。對于術(shù)后遠(yuǎn)期出現(xiàn)的慢性PVT，可行介入下球囊擴張或支架置入術(shù)，確保門靜脈血流通暢。

2 結(jié)果

2.1 門靜脈并發(fā)癥的發(fā)生情況

88 例受者中，共10 例確診門靜脈并發(fā)癥，發(fā)生率為11%，其中PVS 4 例，PVT 6 例，原發(fā)病分別為膽道閉鎖9 例，布-加綜合征1 例。10 例患者中2 例死亡，門靜脈并發(fā)癥相關(guān)病死率為2%（2/88）。其余8 例長期隨訪，隨訪時間54（14，64）個月（表1）。

表1 發(fā)生門靜脈并發(fā)癥的受者的臨床資料Table 1 Clinical data of recipients with portal venous complications

2.2 PVS 患者診治情況

在4 例PVS 患者中，1 例于術(shù)后1 d 發(fā)現(xiàn)門靜脈吻合口狹窄，予加強抗凝治療，術(shù)后16 d 因多器官衰竭死亡。其余3 例PVS 患者均在術(shù)后2 個月后診斷PVS，分別進(jìn)行抗凝、門靜脈球囊擴張、門靜脈球囊擴張+支架置入術(shù)處理后，均長期生存，復(fù)查門靜脈血流參數(shù)正常。

2.3 PVT 患者診治情況

在6 例PVT 患者中，1 例于術(shù)后2 d 發(fā)現(xiàn)PVT，術(shù)后4 d 行二次肝移植，二次肝移植術(shù)后4 d 因多器官衰竭死亡。其余5 例PVT 患者中，1 例于術(shù)中門靜脈吻合完成后查術(shù)中超聲即發(fā)現(xiàn)PVT，立即予門靜脈切開取栓，并間置供者髂靜脈進(jìn)行門靜脈重建吻合，術(shù)后長期隨診，門靜脈血流參數(shù)正常。3 例于術(shù)后1 周內(nèi)診斷PVT，其中1 例于術(shù)后3 d 確診PVT，立即予門靜脈切開取栓，其余2 例分別于術(shù)后3 d 及6 d 確診PVT，予介入下門靜脈球囊擴張，成形后門靜脈血流恢復(fù)不理想，故術(shù)中決定行支架置入。此3 例患兒均長期生存，復(fù)查門靜脈血流參數(shù)正常。另1 例于術(shù)后11 個月診斷PVT，行門靜脈球囊擴張及支架置入術(shù)后長期隨診，復(fù)查門靜脈血流參數(shù)正常。

3 討論

由于兒童受者存在門靜脈纖細(xì)、供受者門靜脈內(nèi)徑不匹配等因素，文獻(xiàn)報道的兒童劈離式肝移植的門靜脈并發(fā)癥發(fā)生率高于全肝移植。劈離式肝移植門靜脈并發(fā)癥的診斷、治療流程與全肝移植相似，但更強調(diào)細(xì)致的供肝評估和血管分割以及術(shù)中、術(shù)后的規(guī)范化監(jiān)測和抗凝。在采用密切監(jiān)測、早期發(fā)現(xiàn)、及時處理等綜合策略后，筆者所在中心劈離式供肝兒童肝移植門靜脈并發(fā)癥發(fā)生率為11%，門靜脈并發(fā)癥相關(guān)病死率為2%。

兒童肝移植受者常合并營養(yǎng)不良及生長發(fā)育遲緩，門靜脈發(fā)育也可能受到影響，導(dǎo)致門靜脈主干纖細(xì)，部分膽道閉鎖患兒有葛西手術(shù)史，肝門部纖維粘連及長期慢性炎癥，也可能影響門靜脈發(fā)育及血流[10-11]。因此，兒童劈離式肝移植術(shù)中多數(shù)存在供受者門靜脈內(nèi)徑不匹配的情況。筆者所在中心在術(shù)前檢查時，就開始針對供受者門靜脈條件進(jìn)行評估，盡量通過供肝大小、門靜脈內(nèi)徑等資料選擇相匹配的供受者。術(shù)中吻合門靜脈時，充分利用供者的門靜脈左右支分叉部位，修剪、整形，擴大吻合口。吻合時應(yīng)準(zhǔn)確定位供受者門靜脈3 點、9 點方向，并裁剪門靜脈預(yù)留適當(dāng)長度，避免出現(xiàn)吻合完成后門靜脈扭曲、成角、旋轉(zhuǎn)，吻合結(jié)束打結(jié)時應(yīng)預(yù)留門靜脈生長、擴張的空間。有文獻(xiàn)報道，利用供者髂靜脈間置替換部分門靜脈是術(shù)后PVS 的危險因素[12]，但也有文獻(xiàn)指出使用間置血管代替狹窄的門靜脈可預(yù)防術(shù)后PVS 的發(fā)生[13-19]。依據(jù)筆者所在中心經(jīng)驗，當(dāng)受者門靜脈存在發(fā)育不良、節(jié)段狹窄時，間置供者髂靜脈進(jìn)行門靜脈重建可有效改善門靜脈血流、預(yù)防門靜脈并發(fā)癥的發(fā)生。

門靜脈并發(fā)癥一旦發(fā)生，易導(dǎo)致移植肝衰竭，二次移植和受者死亡的風(fēng)險較高[20-24]，因此，早期診斷、及時治療是降低門靜脈并發(fā)癥危害、減少移植物丟失和受者死亡的前提。圍手術(shù)期的門靜脈血流監(jiān)測是及時發(fā)現(xiàn)并明確診斷門靜脈并發(fā)癥的核心手段，是改善其治療效果的重要環(huán)節(jié)[25-26]。劈離式肝移植術(shù)中，門靜脈吻合完成后應(yīng)立即行術(shù)中超聲和流量儀檢測門靜脈血流速度和流量。術(shù)中超聲檢測應(yīng)重點關(guān)注是否存在PVT 以及肝內(nèi)門靜脈流速，通常肝內(nèi)門靜脈流速應(yīng)達(dá)到20 cm/s 以上。術(shù)后常規(guī)彩超檢查中，目前對于診斷門靜脈吻合口狹窄的吻合口內(nèi)徑和流速界值尚有爭議，但較公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，當(dāng)門靜脈吻合口狹窄率＞50%，或門靜脈吻合口狹窄處流速與狹窄旁流速之比＞4 倍時，應(yīng)考慮吻合口狹窄[27-31]。也有研究認(rèn)為，當(dāng)門靜脈吻合口流速＞80 cm/s 或125 cm/s 時，可診斷門靜脈吻合口狹窄[29,32]。術(shù)中血流儀監(jiān)測肝內(nèi)門靜脈血流也是評估門靜脈血流的重要手段，每100 g 移植物的血流量應(yīng)達(dá)到90～100 mL/min，但不應(yīng)超過250～260 mL/min[33-34]。術(shù)后的密切監(jiān)測和標(biāo)準(zhǔn)化抗凝流程也是預(yù)防門靜脈并發(fā)癥的重要方式。彩超檢查快速、便捷，能夠評估門靜脈血流通暢與否以及血流速度，是最重要的監(jiān)測手段。

當(dāng)發(fā)現(xiàn)PVS 或PVT 跡象時，應(yīng)當(dāng)按病情立即給予相應(yīng)處理。若術(shù)中超聲檢查發(fā)現(xiàn)急性PVT 或PVS 導(dǎo)致肝內(nèi)門靜脈血流灌注差，應(yīng)立即予門靜脈切開取栓或拆除原吻合口重新吻合，必要時予間置供者髂血管進(jìn)行搭橋。術(shù)后常規(guī)彩超檢查發(fā)現(xiàn)門靜脈并發(fā)癥時，應(yīng)立即行增強CT 檢查明確診斷[27]。術(shù)后早期出現(xiàn)的門靜脈并發(fā)癥通常起病急、危害大，一旦確診應(yīng)及時處理。目前介入治療是處理門靜脈并發(fā)癥的首選治療方案，介入術(shù)中可明確是否存在PVT 形成或PVS，可根據(jù)術(shù)中情況予以取栓、溶栓或球囊擴張、支架置入治療[35-37]。早期發(fā)現(xiàn)、及時有效地處理，能夠明顯提高門靜脈并發(fā)癥的治療效果，降低門靜脈并發(fā)癥相關(guān)病死率。

標(biāo)準(zhǔn)化的抗凝方案在門靜脈并發(fā)癥的治療中也有重要作用，筆者所在中心在術(shù)中新肝期凝血功能穩(wěn)定時即停用血漿、冷沉淀等凝血物質(zhì)，術(shù)中妥善、徹底止血，手術(shù)當(dāng)日或術(shù)后1 d 即開始按肝素鈉橋接華法林的方案開始抗凝治療，維持PT-INR 1.5～2.0 直至術(shù)后3 個月。當(dāng)出現(xiàn)門靜脈并發(fā)癥時，華法林抗凝的時間會適當(dāng)延長，若治療期間需行有創(chuàng)操作，則在有創(chuàng)操作前后3～5 d 停用華法林，并予低分子肝素鈉橋接治療[38]。

綜上所述，劈離式肝移植是緩解供肝短缺、擴大兒童肝移植供肝來源的重要手段，門靜脈并發(fā)癥是兒童劈離式肝移植術(shù)后主要的并發(fā)癥之一，也是影響兒童劈離式肝移植預(yù)后的重要因素[39-41]。通過應(yīng)用上述綜合策略，能夠早期診斷、及時處理兒童劈離式肝移植門靜脈并發(fā)癥，降低移植物丟失和受者死亡風(fēng)險。