焦永哲 姜熙 繆輝 張爭(zhēng)輝 馬金竹 段青姣 崔紅 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局天津市醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心 （天津 300382）

內(nèi)容提要： 當(dāng)前，用于治療結(jié)構(gòu)性心臟病的醫(yī)療器械領(lǐng)域發(fā)展迅速，是我國(guó)創(chuàng)新產(chǎn)品審查中的重要部分。國(guó)內(nèi)外重點(diǎn)發(fā)展的方向有經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換修復(fù)、房室瓣瓣環(huán)環(huán)縮、生物可吸收藥物洗脫冠脈藥物支架、小口徑人工血管、生物可吸收介入封堵、心房分流、心室減容。

近年來，心血管疾病患者數(shù)量不斷增加，促進(jìn)了我國(guó)心血管醫(yī)療器械的發(fā)展。在國(guó)家政策支持下，國(guó)內(nèi)心血管器械尤其是結(jié)構(gòu)性心臟病產(chǎn)品發(fā)展迅速，占據(jù)了創(chuàng)新醫(yī)療器械的重要地位。目前國(guó)際國(guó)內(nèi)對(duì)結(jié)構(gòu)性心臟病的研究熱點(diǎn)，主要包括經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換修復(fù)、生物可吸收藥物洗脫支架、生物可吸收介入封堵、心房分流器械、心室減容器械等，本文重點(diǎn)對(duì)這一領(lǐng)域進(jìn)行介紹。

1.心血管植介入醫(yī)療器械市場(chǎng)發(fā)展

中國(guó)人口面臨老齡化趨勢(shì)，預(yù)計(jì)在2030年，全球范圍內(nèi)65歲及以上人口將占據(jù)世界總?cè)丝诘慕?1%。隨著全球人口的不斷老齡化，冠心病、心力衰竭、瓣膜病、先天性心臟病以及心肌病患者數(shù)量的將會(huì)激增。從2016年～2022年，中國(guó)心血管疾病患者數(shù)量從2270萬猛增至2670萬[1]。

中國(guó)心血管醫(yī)療器械領(lǐng)域是中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的重要方向之一。心血管器械技術(shù)復(fù)雜，臨床風(fēng)險(xiǎn)高。此領(lǐng)域一直被歐美國(guó)家的醫(yī)療器械商占據(jù)。在政策和市場(chǎng)推動(dòng)下，國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械企業(yè)紛紛進(jìn)軍心血管器械領(lǐng)域，逐漸實(shí)現(xiàn)了技術(shù)突破，促進(jìn)了國(guó)產(chǎn)心血管器械行業(yè)的快速發(fā)展，一定程度上實(shí)現(xiàn)了自主創(chuàng)新。

2.創(chuàng)新醫(yī)療器械

為了鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在2014年開通了創(chuàng)新審查機(jī)制。截至2023年7月，共有462個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入了創(chuàng)新通道。其中，心血管器械共有175項(xiàng)，約占38%。近四年來，心血管器械比例穩(wěn)步增長(zhǎng)，所占比例接近50%，顯示了心血管領(lǐng)域強(qiáng)勁的創(chuàng)新動(dòng)力。在這些心血管創(chuàng)新產(chǎn)品中，超過半數(shù)的產(chǎn)品都與結(jié)構(gòu)性心臟病相關(guān)，顯示了這一領(lǐng)域的發(fā)展活力和重要性（見圖1）。

圖1.歷年進(jìn)入創(chuàng)新通道的醫(yī)療器械

3.結(jié)構(gòu)性心臟病發(fā)展動(dòng)態(tài)

結(jié)構(gòu)性心臟病是近十年以來心血管器械領(lǐng)域發(fā)展的熱點(diǎn)領(lǐng)域。圍繞心臟的多種異常病變，人們研究并開發(fā)出了眾多各有特點(diǎn)的醫(yī)療器械，豐富了結(jié)構(gòu)性心臟病市場(chǎng)，為不同患者創(chuàng)造了康復(fù)的可能性。

通常理解的結(jié)構(gòu)性心臟病是指存在物理結(jié)構(gòu)異?；蜓毫鲃?dòng)異常的心臟問題，常見的異常結(jié)構(gòu)有冠心病、先心病、風(fēng)濕性心臟病、瓣膜退行性病變（老年性瓣膜鈣化）、高血壓性心臟病、肺性心臟病、心肌病等。這些結(jié)構(gòu)性心臟病中，能用植介入的醫(yī)療器械解決的問題仍很少。近幾年工程界高度關(guān)注結(jié)構(gòu)性心臟病，發(fā)展了很多新型療法。其中市場(chǎng)最為活躍的領(lǐng)域有以下幾個(gè)。

3.1 經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換修復(fù)器械

心臟瓣膜病已成為第三大心血管疾病，嚴(yán)重危害人類健康。傳統(tǒng)外科瓣膜置換手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，由于老年人基礎(chǔ)條件差等原因，許多患者禁忌外科手術(shù)。經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換修復(fù)技術(shù)以其創(chuàng)傷小、圍手術(shù)期短、恢復(fù)快而備受追捧。具體又分為以下幾類。

3.1.1 經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜置換（Transcatheter Aortic Valve Replacement，TAVR）

2022年，我國(guó)商業(yè)化TAVR植入8689例，較2021年增長(zhǎng)18.7%；在所有自膨瓣手術(shù)中，68%使用可回收系統(tǒng)，我國(guó)自膨瓣應(yīng)用已進(jìn)入可回收時(shí)代[2]。目前，在中國(guó)已批準(zhǔn)上市6個(gè)TAVR產(chǎn)品（見圖2），包括杭州啟明的VensuA/VenusA Plus、蘇州杰成的J-valve、愛德華醫(yī)療的Sapien3、蘇州沛嘉的Taurus One/Elite、心通醫(yī)療的VitaFlow/VitaFlow Liberty及美敦力醫(yī)療的Evolut Pro。另外，二十余款主動(dòng)脈瓣膜處于臨床試驗(yàn)階段。

圖2.截至2023 年上半年在中國(guó)獲批上市經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜產(chǎn)品

生物組織瓣膜使用壽命僅有10～15年，難以滿足年輕患者的需求。目前產(chǎn)業(yè)界開始研發(fā)高分子材料瓣膜（見圖3）。這類瓣膜，兼具優(yōu)異的耐疲勞特性和良好的血液相容性。在體外模擬實(shí)驗(yàn)中，高分子材料顯示出更久的使用壽命（可達(dá)25年），同時(shí)具有無鈣化、低凝血、高生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，但其實(shí)際植入后的長(zhǎng)期血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)仍有待驗(yàn)證。

圖3.在研高分子材料瓣葉經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜產(chǎn)品

3.1.2 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣/三尖瓣膜緣對(duì)緣修復(fù)（Transcatheter Edge-to-Edge Repair，TEER）

TEER用于解決所有瓣膜病中發(fā)病率最高的二尖瓣返流（見圖4）。此技術(shù)在中國(guó)于2021年開始商業(yè)化應(yīng)用。目前獲批產(chǎn)品只有雅培的MitraClip。愛德華醫(yī)療的PASCAL已在注冊(cè)申報(bào)過程中。相比進(jìn)口產(chǎn)品，國(guó)產(chǎn)TEER領(lǐng)域是目前最擁擠的創(chuàng)新賽道。上海捍宇ValveClamp已于2023年9月7日獲批。此外已開展臨床的產(chǎn)品有杭州德晉DragonFly、應(yīng)脈醫(yī)療NovoClasp、申淇醫(yī)療SQ-Kyrin、紐脈醫(yī)療ValveClip、臻億醫(yī)療NeoNova、科凱醫(yī)療KoKaClip等。

圖4.目前主流結(jié)構(gòu)的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣/三尖瓣膜緣對(duì)緣修復(fù)產(chǎn)品

3.1.3 導(dǎo)管二尖瓣/三尖瓣置換瓣膜置換（Transcatheter Mitral/Tricuspid Valve Replacement，TMVR/TTVR）

TMVR克服了TEER針對(duì)瓣葉增厚和鈣化、二尖瓣后瓣短等情況的局限性，經(jīng)股靜脈-房間隔途徑獲得認(rèn)可。以雅培Tendyne、美敦力Intrepid、愛德華SAPIEN M3、沛嘉醫(yī)療HighLife為代表的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換產(chǎn)品領(lǐng)域的明星器械，在歷年發(fā)布的臨床研究中均取得了較好的結(jié)果。

當(dāng)前TTVR大多處于臨床研究階段。國(guó)外醫(yī)療器械主要有美敦力Intrepid、愛德華EVOQUE等，相繼開展了早期臨床應(yīng)用研究。國(guó)內(nèi)寧波健世的LuX-Valve第一代已完成一年隨訪，第二代國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。相較于主動(dòng)脈瓣和二尖瓣，三尖瓣器械領(lǐng)域充滿未知。

3.1.4 房室瓣瓣環(huán)環(huán)縮技術(shù)

傳統(tǒng)的縮環(huán)技術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥較多，能否使用介入方式實(shí)現(xiàn)縮環(huán)是產(chǎn)業(yè)界重點(diǎn)研究方向之一。歐美對(duì)此研究較多，實(shí)現(xiàn)方式各異（見圖5）。愛德華Cardioband系統(tǒng)由帶有聚酯織物覆蓋物的收縮線制成，在透視和經(jīng)食管超聲下植入，不銹鋼錨固定到位，通過導(dǎo)線夾緊順序錨，控制二尖瓣環(huán)形尺寸并減少瓣膜反流。Valcare Medical的AMEND是一種半剛性D形環(huán)，經(jīng)心尖植入，通過12個(gè)錨固定在二尖瓣環(huán)上。環(huán)的后側(cè)首先固定，然后向前側(cè)拉動(dòng)，將前后尺寸減小15%～25%，然后將前部固定在前環(huán)上完成植入，減少二尖瓣反流并改善小葉覆蓋。波士頓科學(xué)的IRIS環(huán)是一種半剛性鎳鈦環(huán)，由基座和八個(gè)螺旋錨組成，錨釘入瓣環(huán)組織，通過移動(dòng)八個(gè)滑塊，使兩個(gè)相鄰的錨更靠近。其臨床報(bào)告顯示，患者二尖瓣外側(cè)直徑顯著減小，返流狀況顯著改善[3]。Cardiac Dimensions公司的Carillon Mitral Contour System?由近端錨和遠(yuǎn)端錨組成，通過弧形絲連接，植入冠狀竇以夾緊二尖瓣，使瓣環(huán)直徑縮小，減少反流。同時(shí)，它不改變瓣膜區(qū)域的結(jié)構(gòu)，不影響未來對(duì)瓣膜的其他治療方案。數(shù)據(jù)顯示，Carillon器械顯著降低二尖瓣反流體積和左心室體積[4]。

圖5.房室瓣瓣環(huán)環(huán)縮器械

國(guó)內(nèi)也有多家機(jī)構(gòu)布局瓣環(huán)環(huán)縮領(lǐng)域。杭州德晉醫(yī)療聯(lián)合華西醫(yī)院和國(guó)家生物醫(yī)學(xué)材料中心研發(fā)的DragonRing是中國(guó)首款房室瓣瓣環(huán)環(huán)縮技術(shù)。

3.2 生物可吸收藥物洗脫支架

生物可吸收支架被譽(yù)為冠狀動(dòng)脈介入領(lǐng)域的第四次革命。聚乳酸支架已研究多年，樂普醫(yī)療的NeoVas和山東華安生物Xinsorb已上市。除聚乳酸外，鎂、鐵及鋅三類合金也成為學(xué)術(shù)界研究的重點(diǎn)。

3.2.1 鎂合金支架

鎂合金比聚乳酸強(qiáng)度高，有足夠支撐力，不增加支架厚度，不易發(fā)生早期回彈。鎂合金支架植入3個(gè)月后開始降解，12個(gè)月后完全降解[5]。百多力公司歷經(jīng)三代鎂合金可吸收藥物洗脫支架研究，改變所載藥物，增加鋁元素，降低支架厚度，提高支撐力，效果明顯。

3.2.2 鐵合金支架

元心科技選用滲氮鐵合金研制可吸收支架IBS?，硬度高，通過鍍鋅緩蝕層控制降解速度，保證植入后3～6個(gè)月的有效支撐[6]。目前IBS?已完成Ⅲ期臨床，待隨訪結(jié)束。

3.2.3 鋅合金支架

學(xué)界認(rèn)為鋅合金降解速率最適合血管支架的臨床要求。同時(shí)Zn2+是人體必要元素，具有修復(fù)和提升血管內(nèi)皮完整性和抗動(dòng)脈粥樣硬化的功能，具有作為血管支架材料的天然優(yōu)勢(shì)。由山東瑞安泰研發(fā)的由鋅+0.8%銅合金支架，徑向支撐力為不銹鋼的一半，動(dòng)物試驗(yàn)顯示生物相容性良好，植入2年后降解約70%，目前已獲批首次人體試驗(yàn)臨床研究。

3.3 生物可吸收介入封堵

介入封堵術(shù)是治療房室間隔缺損的主流方法。由于金屬封堵器可能會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)期并發(fā)癥，對(duì)于先天性嬰幼兒患者不利于植入部位的組織生長(zhǎng)。因此，全球各大器械商在可吸收心臟封堵器領(lǐng)域投入了大量人力物力。但可吸收高分子材料的射線不可見性限制了這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展。

阜外醫(yī)院潘湘斌教授嘗試了超聲引導(dǎo)介入技術(shù)，可清晰探測(cè)到可吸收植入物，無需金屬標(biāo)記。上海形狀記憶合金材料有限公司開發(fā)的基于聚對(duì)二氧環(huán)己酮（PDO）和聚左旋乳酸（PLLA）的MemoSorb?封堵器于2022年初獲批上市。配合超聲引導(dǎo)介入技術(shù)，此產(chǎn)品可準(zhǔn)確植入病變部位，植入后6個(gè)月內(nèi)完成內(nèi)皮化和缺損封堵，之后開始逐漸降解[7]。MemoSorb?封堵器（見圖6）先行先試，開辟了國(guó)內(nèi)乃至國(guó)際的先河，增強(qiáng)了市場(chǎng)信心。

圖6.MemoSorbet 全降解封堵器系統(tǒng)

3.4 心房分流器械

心房分流是近年來國(guó)際上心力衰竭治療的新興技術(shù)，通過限定房間隔造口直徑，創(chuàng)造穩(wěn)定可控的左向右分流，有效降低患者左心房壓力，緩解肺淤血及呼吸困難癥狀。對(duì)于左心室舒張功能不全和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者，也可以改善其心衰癥狀。

目前已有3個(gè)心房分流器械（IASD、V-Wave、AFR）獲得了CE認(rèn)證（見圖7）。其中，Corvia Medical研發(fā)的IASD由左右兩側(cè)盤面向外彎曲形成籠狀結(jié)構(gòu)。兩個(gè)盤面各有9條腿，其左盤面是平的，左房壁平齊，右房側(cè)彎曲以適應(yīng)可變的隔膜壁厚度，僅腿部末端接觸右房壁。在植入后，籠部可以包裹房間隔組織，孔處留出通道，分散左房壓力。

圖7.IASD 心房分流器

國(guó)內(nèi)心房分流器臨床研究進(jìn)展順利，武漢唯柯醫(yī)療D-shant心房分流器率先完成了多中心大臨床試驗(yàn)入組，預(yù)計(jì)于2024年結(jié)束。杭州諾生醫(yī)療Noya系統(tǒng)通過射頻消融進(jìn)行造孔，屬“無植入”理念，其臨床研究也在穩(wěn)步推進(jìn)中。上海啟晨、上海傲流、樂普心泰、寧波健世、江蘇樸芃、上海以心等產(chǎn)品也競(jìng)相進(jìn)入早期臨床研究階段。

3.5 心室減容器械

左心室減容術(shù)是近年來治療晚期擴(kuò)張型心肌病的一種手術(shù)方法，可以治療左室室壁瘤等導(dǎo)致的缺血性心衰。Ancora Heart，Inc.的AccuCinch系統(tǒng)（見圖8）用錨固定二尖瓣下方心肌，通過收縮連接錨的線纜，減小二尖瓣環(huán)周長(zhǎng)和左心室容積。臨床結(jié)果顯示左心室收縮末期容積平均減少了6%，射血分?jǐn)?shù)從31%提高到39%。

左心室隔離裝置（Left Ventricular Partitioning Device，LVPD）通過傘狀隔離面，將左心室隔離為動(dòng)態(tài)功能區(qū)心腔和室壁瘤靜止心腔，降低左心室無效腔泵血。CardioKinetix公司的Parachute?LVPD通過系列臨床研究證實(shí)植入該裝置的有效性。上海瑞金醫(yī)院牽頭研發(fā)了國(guó)內(nèi)首個(gè)LVPD系統(tǒng)，并與中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、浙江醫(yī)院共同開展國(guó)產(chǎn)Heartech?LVPD的首次人體試驗(yàn)多中心臨床研究，結(jié)果顯示患者心功能及生活質(zhì)量得到明顯提升。

左心室重建“折疊術(shù)”通過介入方式進(jìn)行心室減容折疊，以治療心梗后室壁瘤。典型代表是BioVentrix Revivent TC系統(tǒng)。該系統(tǒng)有兩個(gè)錨釘，分別穿過左心室的兩側(cè)室壁。通過縮緊錨釘間縫線，使兩個(gè)室壁貼附在一起。BioVentrix建議使用多個(gè)Revivent系統(tǒng)以使得兩室壁的貼附更為順暢和牢固，以達(dá)到預(yù)期程度的減容效果。

水凝膠治療心力衰竭也是一種新的方向，通過在心室壁內(nèi)注入水凝膠來改變左心室的形態(tài)，干預(yù)左心室壁厚度，減少心肌壁應(yīng)力，改善左心室收縮功能，且不影響左心室舒張功能。中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陶凌團(tuán)隊(duì)率先開展了介入心肌水凝膠注射療法，目前已完成首次人體試驗(yàn)。

4.創(chuàng)新心血管器械的未來展望

臨床上心臟的結(jié)構(gòu)性病變種類繁多，現(xiàn)有產(chǎn)品僅僅是針對(duì)其中冰山一角。還有更多病型希望從業(yè)者關(guān)注，研發(fā)合適的器械。

在政府大力支持下，國(guó)產(chǎn)心血管創(chuàng)新器械發(fā)展迅速，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)活躍。但仍需面對(duì)技術(shù)積累少、產(chǎn)品類型單一、模仿跟隨為主、一段時(shí)間內(nèi)難以趕超歐美的現(xiàn)狀。解決這些問題，需要行業(yè)整體水平的提高，產(chǎn)學(xué)研更深層次投入和配合。相信在不久的將來，我國(guó)心血管器械行業(yè)會(huì)成為國(guó)際上一支重要力量。