李碧艷,張志超,宋祖欄

原復(fù)方甘草合劑中含有酒石酸銻鉀,長(zhǎng)期或大劑量使用會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的心臟毒副作用,2004年7月,復(fù)方甘草合劑更名為復(fù)方甘草口服溶液[1],酒石酸銻鉀由愈創(chuàng)甘油醚替代,用于上呼吸道感染、支氣管炎產(chǎn)生的咳嗽及咯痰不爽。其主要成分為甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)甘油醚,甘草流浸膏能減輕對(duì)咽部黏膜的刺激,發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用;復(fù)方樟腦酊能抑制咳嗽中樞,兼有祛痰、鎮(zhèn)咳作用;愈創(chuàng)甘油醚為祛痰止咳劑。復(fù)方甘草口服溶液的止咳、祛痰作用療效確切,臨床應(yīng)用廣泛,因此該藥引發(fā)的不良反應(yīng)不可忽視。為研究復(fù)方甘草口服溶液不良反應(yīng)的相關(guān)因素及特點(diǎn),本文查找相關(guān)病例報(bào)道文獻(xiàn),運(yùn)用帕累托分析法進(jìn)行回顧性分析,為安全用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 以“復(fù)方甘草口服溶液”“復(fù)方甘草合劑”“不良反應(yīng)”為主題詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù);以Compound Glycyrrhiza Oral Solution,Glycyrrhiza Solution,Licorice Liquid Extract,Licorice solution為主題詞檢索PubMed、Embase、美國(guó)科學(xué)信息研究所(ISI)多元化的數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 篩選數(shù)據(jù) 入選標(biāo)準(zhǔn)：2004—2021年發(fā)表的藥品不良反應(yīng)(ADR)文獻(xiàn)和病例報(bào)道;病例報(bào)道資料完整,包括用法用量、ADR發(fā)生時(shí)間、累及器官/系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸。剔除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn);會(huì)議論文;綜述;患者資料不全;試驗(yàn)研究;與該藥無(wú)關(guān)的ADR報(bào)道文獻(xiàn)。經(jīng)篩選去除重復(fù)及不相關(guān)文獻(xiàn)后,閱讀全文最終篩選出相關(guān)文獻(xiàn)24篇,涉及29例患者。

1.3 數(shù)據(jù)分析 提取文獻(xiàn)中患者性別、年齡、原患疾病、過(guò)敏史、用藥劑量、是否合并用藥、ADR發(fā)生時(shí)間、累及器官/系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸。統(tǒng)計(jì)ADR發(fā)生時(shí)間及累及系統(tǒng)/器官各分類(lèi)病例數(shù)及累計(jì)構(gòu)成比。根據(jù)帕累托法則,將影響因素分為3類(lèi)：A類(lèi)為主要因素,累計(jì)構(gòu)成比0～80%;B類(lèi)為次要因素,累計(jì)構(gòu)成比>80%～90%;C類(lèi)為一般因素,累計(jì)構(gòu)成比>90%～100%。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況 29例患者中,男15例(51.7%),女14例(48.3%);年齡0～14歲2例(6.9%),15～44歲13例(44.8%),45～64歲5例(17.2%),≥65歲9例(31.0%)。

2.2 用藥原因及過(guò)敏史 29例患者中,用藥原因：上呼吸道感染18例,肺部感染8例,肺癌1例,肺源性心臟病1例,因致欣快感用藥1例。過(guò)敏史：無(wú)藥物、食物過(guò)敏史14例,未提及9例;青霉素(皮試)過(guò)敏史3例次,乙醇過(guò)敏3例次,鏈霉素過(guò)敏史1例次,茵梔黃、磺胺、清開(kāi)靈過(guò)敏史1例次。由于同1例患者可有多個(gè)藥物過(guò)敏史,因此例次數(shù)>29。

2.3 用法用量 29例均為口服用藥。未提及用量7例,每次10 ml 12例,20 ml 4例,30 ml 2例,每次25 ml、50 ml、60 ml、100 ml各1例。

2.4 聯(lián)合用藥情況 未提及聯(lián)合用藥7例,無(wú)合并其他用藥4例。聯(lián)合用藥情況：頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉4例次,頭孢哌酮、阿莫西林克拉維酸鉀片、硝呋太爾膠囊各2例次,頭孢唑肟、頭孢西丁、頭孢呋辛鈉、拉氧頭孢、硫酸慶大霉素注射液、硫酸依替米星注射液、阿莫西林片各1例次。其他包括中成藥(感冒清熱顆粒、銀黃口服液、痰熱清注射液、感冒沖劑)、呼吸系統(tǒng)用藥(舍雷肽酶片、氨溴索注射液、氨溴索口崩片、溴己新葡萄糖注射液、多索茶堿)、復(fù)方制劑(氨加黃敏膠囊、酚麻美敏片)各1例次。由于同1例患者可能聯(lián)用不止1種藥物,因此例次數(shù)>29。

2.5 ADR發(fā)生時(shí)間 ADR最早出現(xiàn)的時(shí)間為口服用藥完畢后(<5 min),最晚為長(zhǎng)期用藥產(chǎn)生精神依賴性不良反應(yīng)1例。其中<5 min 8例(27.6%),5～30 min 9例(31.0%),31 min～1 d 7例(24.1%),>1～7 d 2例(6.9%),>7～14 d 1例(3.4%),>14 d 2例(6.9%)。ADR發(fā)生時(shí)間的帕累托圖顯示,5～30 min、<5 min為主要因素,見(jiàn)圖1。

圖1 ADR發(fā)生時(shí)間帕累托圖

2.6 ADR累及器官/系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及處置 由于同1例ADR的發(fā)生可能涉及多個(gè)器官/系統(tǒng),29例ADR引起的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)42例次,見(jiàn)表1。ADR累及器官/系統(tǒng)的帕累托圖顯示,皮膚及其附件損傷、雙硫侖樣反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)為主要因素,內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)為次要因素,全身性損傷、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)為一般因素,見(jiàn)圖2。

圖2 ADR累及器官/系統(tǒng)的帕累托圖

3 討 論

3.1 ADR與年齡、孕婦 特殊人群包含兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女。本研究29例ADR患者中0～14歲兒童占比最低。但兒童生長(zhǎng)發(fā)育狀態(tài)是非線性的動(dòng)態(tài)過(guò)程,臨床用藥需掌握兒童生長(zhǎng)發(fā)育與藥物作用的關(guān)系,正確、合理地對(duì)兒童進(jìn)行藥物治療。15～44歲、≥65歲、45～64歲年齡段占ADR例數(shù)前3位,與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[2]?！?5歲患者占比較高,年齡的增長(zhǎng)可能導(dǎo)致患者對(duì)藥物的敏感性增加;肝腎功能下降,藥物清除率降低,導(dǎo)致藥物體內(nèi)蓄積;老年患者合并多種疾病,用藥復(fù)雜,提示臨床應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注老年患者的用藥安全。孕婦在妊娠期攝入乙醇可對(duì)胎兒產(chǎn)生負(fù)面影響,造成胎兒酒精譜系障礙(FASD)[3];母乳喂養(yǎng)期飲酒會(huì)嚴(yán)重影響兒童的發(fā)育[4]。復(fù)方甘草口服溶液中乙醇含量11%～14%[5],因此說(shuō)明書(shū)中明確規(guī)定“孕婦及哺乳期婦女禁用”。

3.2 ADR與用量 復(fù)方甘草口服溶液說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用量為每次5～10 ml,每天3次。本研究29例ADR患者中,超劑量用藥10例。部分患者認(rèn)為復(fù)方甘草口服溶液屬中藥制劑,無(wú)不良反應(yīng),因此加大劑量以求提高療效,最終導(dǎo)致機(jī)體無(wú)法快速、有效代謝藥物而發(fā)生ADR。提示醫(yī)師嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法與用量開(kāi)具處方,藥師用藥交代時(shí)強(qiáng)調(diào)按處方用量使用,避免超劑量使用;兒童患者應(yīng)囑咐家長(zhǎng)謹(jǐn)慎保管藥品,避免兒童誤服。

3.3 ADR發(fā)生時(shí)間 本研究結(jié)果顯示,ADR可發(fā)生在任何時(shí)間段,5～30 min、<5 min為主要因素,表明使用復(fù)方甘草口服溶液很短時(shí)間內(nèi)可能發(fā)生ADR,提示用藥后務(wù)必及時(shí)觀察。由于復(fù)方甘草口服溶液含有乙醇,有乙醇或其他藥物食物過(guò)敏史、胃炎患者易發(fā)、速發(fā)ADR,故醫(yī)師在開(kāi)具處方前需仔細(xì)問(wèn)診,了解過(guò)敏史及疾病史,囑咐家屬加強(qiáng)觀察。用藥后7 d以上,ADR發(fā)生率為10.3%,說(shuō)明該藥不可長(zhǎng)時(shí)間使用,提示患者應(yīng)根據(jù)說(shuō)明書(shū)要求服用不超過(guò)7 d。

3.4 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

3.4.1 皮膚及其附件損傷：皮膚及其附件損傷為主要因素(累計(jì)構(gòu)成比40.5%),主要癥狀為全身多處皮疹(蕁麻疹、丘疹等)伴或不伴瘙癢。有文獻(xiàn)報(bào)道,1例患者[6]既往服用復(fù)方甘草片后出現(xiàn)皮疹癥狀,未予重視,再次口服復(fù)方甘草口服溶液后全身多處皮疹伴瘙癢,提示患者對(duì)甘草制劑過(guò)敏可能性大,經(jīng)此案例提醒臨床用藥前需仔細(xì)問(wèn)診患者用藥史、判斷可能過(guò)敏史,避免此類(lèi)不良反應(yīng)。2例患者[5,7]已告知乙醇過(guò)敏史,應(yīng)用復(fù)方甘草口服溶液后面頸部皮膚發(fā)紅發(fā)熱,停藥、抗過(guò)敏治療后癥狀消失。甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊皆含乙醇為溶劑,2011年修訂說(shuō)明書(shū)時(shí),“禁忌”項(xiàng)下要求增加“對(duì)乙醇(酒精)過(guò)敏者禁用”。建議醫(yī)師了解常用藥品中輔料情況;HIS系統(tǒng)中增加關(guān)于常見(jiàn)的可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥用輔料(如乙醇、苯甲醇等)的用藥提示;藥師用藥交代時(shí)提醒患者藥品中含有乙醇,用藥后密切觀察。阿片酊、八角茴香油罕見(jiàn)過(guò)敏報(bào)道;有文獻(xiàn)報(bào)道樟腦及其制劑可能會(huì)導(dǎo)致明顯過(guò)敏反應(yīng)[8]。因此在診療或用藥交待時(shí)須重視患者過(guò)敏史情況。

3.4.2 雙硫侖樣反應(yīng)：雙硫侖樣反應(yīng)指在一定時(shí)間內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用藥物及乙醇后,導(dǎo)致體內(nèi)乙醛蓄積產(chǎn)生的中毒反應(yīng)[9]。8例ADR主要表現(xiàn)為胸悶氣短、顏面潮紅、呼吸困難、多汗、發(fā)熱、心悸等。發(fā)生時(shí)間主要集中在5～30 min;1例遲發(fā)性反應(yīng)于用藥11 d后出現(xiàn)。聯(lián)合用藥后引起雙硫侖樣反應(yīng)常見(jiàn)的藥物有頭孢菌素類(lèi)及硝基咪唑類(lèi)抗微生物藥物等。復(fù)方甘草口服溶液中乙醇含量11%～14%[5],酊劑、流浸膏劑等含有乙醇,容易被忽略。聯(lián)合用藥中,頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2例;頭孢哌酮、頭孢西丁、頭孢呋辛鈉、拉氧頭孢各1例;硝呋太爾膠囊2例;單用上述藥物不會(huì)發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。關(guān)注患者用藥史,避免同時(shí)應(yīng)用以上抗微生物藥物,降低藥源性不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4.3 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：甘草類(lèi)制劑對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有興奮作用[10]。2004年已將復(fù)方甘草口服溶液列為處方藥,說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)中也增加中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,包括頭暈、頭痛、嗜睡等。有報(bào)道2例患者口服復(fù)方甘草口服溶液10 ml后產(chǎn)生嗜睡、欣快感[11];其他有出現(xiàn)頭暈?zāi)垦！㈩^痛的病例報(bào)道[7,12]。楊珺等[13]報(bào)道1例兒童長(zhǎng)期用該藥后,自述口感好、用后舒服,未患病也要求服藥,劑量達(dá)100 ml/次。復(fù)方樟腦酊中含有阿片酊,嗎啡含量0.003%～0.007%(g/ml),但長(zhǎng)期或大量使用可能會(huì)造成藥物耐受與成癮[3]。兒童、老年患者由于生理、病理狀況特殊,為防止產(chǎn)生依賴性,應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)控或選用其他止咳祛痰口服液[14]。

3.4.4 內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)：甘草流浸膏中的甘草酸與次甘草酸代謝物對(duì)11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶Ⅱ型(11β-HSD2)有抑制作用,使皮質(zhì)醇降解變少、大量積聚,延長(zhǎng)了受體被激活的時(shí)間[15-17]。長(zhǎng)期、大劑量應(yīng)用會(huì)造成表觀鹽皮質(zhì)激素過(guò)多(AME)綜合征,臨床表現(xiàn)以低血鉀、水腫、高血壓常見(jiàn)[18]。張民成等[19]報(bào)道1例患者一次性口服復(fù)方甘草口服溶液60 ml后出現(xiàn)過(guò)敏性休克,血壓降低,眼瞼腫脹,急查血鉀2.85 mmol/L。崔紅霞等[20]報(bào)道1例患者口服20 ml、每天3次,用藥15 d后因頭暈乏力、四肢麻木就診,查血鉀2.9 mmol/L,治療以停用、給予補(bǔ)鉀措施,癥狀1周后消退,無(wú)需其他治療[21]。部分患者長(zhǎng)期服用甘草類(lèi)制劑未發(fā)生AME綜合征,可能與相關(guān)代謝酶有關(guān)[22]。

3.4.5 全身性損傷：3例患者出現(xiàn)過(guò)敏性休克,表現(xiàn)為胸悶心悸、血壓降低、口唇發(fā)紺、意識(shí)不清,對(duì)癥急救后生命體征均恢復(fù)正常[19,23-24]。過(guò)敏性休克是由特異性過(guò)敏原作用于人體后,通過(guò)免疫機(jī)制引起的一種急性的、無(wú)法預(yù)測(cè)的、致死率極高的全身性多系統(tǒng)反應(yīng)[25]。藥物是誘發(fā)過(guò)敏性休克的重要因素之一[26]。復(fù)方甘草口服溶液為中藥提取物復(fù)方制劑,成分復(fù)雜,可能存在高度致敏成分。3例患者用藥后即刻出現(xiàn)過(guò)敏性休克癥狀,因此應(yīng)提醒患者及其家屬用藥后30 min內(nèi)密切觀察,如出現(xiàn)過(guò)敏性休克即刻停藥,就地急救,搶救后應(yīng)繼續(xù)觀察患者情況,防止再次出現(xiàn)休克現(xiàn)象。長(zhǎng)期或反復(fù)用藥患者也應(yīng)注意遲發(fā)性過(guò)敏性休克的發(fā)生,以免誤診、延誤治療甚至死亡[27]。

3.4.6消化系統(tǒng)反應(yīng)：楊宜洲等[28]報(bào)道1例既往無(wú)胃病史患者,應(yīng)用復(fù)方甘草口服溶液10 ml后出現(xiàn)劍突下疼痛,給予顛茄合劑后癥狀消失;5 h后再次用藥,又出現(xiàn)疼痛,同樣治療后癥狀消失?？祵幍萚18]報(bào)道1例患者空腹服用30 ml后胃部灼燒感,繼而頭暈?zāi)垦?休息后癥狀緩解,未進(jìn)行其他治療。復(fù)方甘草口服溶液中含有愈創(chuàng)甘油醚,屬惡心性祛痰劑,對(duì)胃黏膜有刺激性,大劑量使用時(shí)易引發(fā)胃腸不適;乙醇含量11%～14%[5],空腹或大量用藥易對(duì)胃部產(chǎn)生刺激。結(jié)合說(shuō)明書(shū)規(guī)定胃炎及消化性潰瘍患者慎用,臨床用藥時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史,提醒患者按規(guī)定劑量飯后服用,避免用藥后不適癥狀(如惡心、腹痛等)的出現(xiàn)。

3.4.7 血液系統(tǒng)：1例患者服用復(fù)方甘草合劑后全身皮膚黏膜出血點(diǎn),經(jīng)診斷為血小板減少性紫癜,給予止血、補(bǔ)充血小板治療;幾天后再次入院已有腦出血癥狀,進(jìn)行脫水、止血、補(bǔ)充血小板,病情未改善,家屬放棄積極治療,3 d后臨床死亡[29]。該患者未及時(shí)進(jìn)行骨髓及抗體檢測(cè),診斷不夠明確,考慮復(fù)方甘草合劑中某幾種成分作為半抗原與血漿蛋白或血小板結(jié)合成全抗原,產(chǎn)生抗體,損傷血小板。復(fù)方甘草口服溶液可能產(chǎn)生隱匿的、一過(guò)性嚴(yán)重?fù)p害,尤其血液系統(tǒng)損害是進(jìn)行性的。提示用藥時(shí)應(yīng)提高警惕,特別是老年患者,由于器官代謝緩慢,對(duì)此類(lèi)藥物耐受較差,一旦發(fā)生損害應(yīng)及時(shí)明確病因,密切監(jiān)測(cè)指標(biāo),避免嚴(yán)重后果。

4 小 結(jié)

復(fù)方甘草口服溶液由于止咳祛痰療效好,主要為中藥成分,深受患者歡迎,但其應(yīng)用存在重復(fù)用藥、超劑量用藥等問(wèn)題。由于該藥含有乙醇,對(duì)乙醇過(guò)敏者禁用;應(yīng)用頭孢菌素類(lèi)等抗微生物藥物務(wù)必提醒患者前后7 d禁用該藥,以免誘發(fā)雙硫侖樣反應(yīng);胃腸道疾病史患者用藥前應(yīng)提醒可能的刺激性。該藥含有阿片酊,長(zhǎng)期或大量使用可能會(huì)造成藥物耐受與成癮,特別是老年、兒童患者。部分患者會(huì)發(fā)生低血鉀、高血壓等假性醛固酮增高癥,應(yīng)注意監(jiān)護(hù)。本文僅納入文獻(xiàn)病例報(bào)道分析不良反應(yīng)的相關(guān)因素,例數(shù)少,結(jié)果可能存在偏倚。

綜上所述,復(fù)方甘草口服溶液用藥時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè),避免ADR發(fā)生,提高用藥安全性。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。