張 淼，鐘 晗

1.鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450018；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200127

頭孢哌酮舒巴坦鈉是一種廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物復(fù)方制劑，其中頭孢哌酮是三代頭孢菌素，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，同舒巴坦聯(lián)合使用后對(duì)酶穩(wěn)定性和抗菌作用都明顯增強(qiáng)。不良反應(yīng)主要有腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶增高、低鈉血癥、過敏性血管炎等［1-2］，多數(shù)不良反應(yīng)較輕，但是也可引起嚴(yán)重的血液系統(tǒng)毒性，如凝血功能障礙、血小板減少等［3-4］。現(xiàn)就1 例應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉引發(fā)凝血功能異常的患者病例和治療方法進(jìn)行分析，從而為臨床安全用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，男，74 歲，BMI 21.0 kg/m2，既往有強(qiáng)直性脊柱炎手術(shù)史，有高血壓、糖尿病等慢性病史。患者于入院前2 月余起無明顯誘因的中上腹痛，陣發(fā)性發(fā)作，進(jìn)食后加重。2 月25 日來上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院就診，查體：體溫37℃，脈搏64次/分，呼吸16次/分，血壓126/53 mmHg；血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）9.11×109/L，中性粒細(xì)胞（NEU）百分比76.7%，NEU 6.99×109/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）322×109/L；出凝血檢測(cè)：凝血酶原時(shí)間（PT） 11.50 s，活化部分凝血激酶時(shí)間（APTT）27.80 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.03；胃十二指腸鏡檢查：賁門—胃底見一大小約2.5×2.5 cm 新生物向腔內(nèi)突出，表面菜花狀改變，有潰瘍形成；胃竇黏膜粗糙充血，血管顯露，散在點(diǎn)狀糜爛。腹部CT 顯示：胃底部占位性病變伴鄰近小彎側(cè)數(shù)枚小淋巴結(jié)，惡性病變可能。結(jié)合病理實(shí)驗(yàn)，診斷為胃惡性腫瘤。

3 月5 日患者行全胃切除術(shù)+食管空腸吻合術(shù)，術(shù)后入SICU 監(jiān)護(hù)。3 月6 日血常規(guī)：WBC 17.34×109/L，NEU%92.6%，NEU 16.06×109/L，PLT 210×109/L；靜脈血?dú)猓簆H 7.361，氧分壓66.7 mmHg，二氧化碳分壓44.4 mmHg，氧飽和度89.2%，K+3.2 mmol/L，Na+146 mmol/L。先后給予頭孢替安1 g q12 h ivgtt 和亞胺培南西司他丁0.5 g q8h ivgtt 抗感染，療效不佳。3 月11 日胸片顯示，兩肺紋理增多，兩肺少許絮狀模糊影，左肺胸腔積液，較3 月9 日滲出及積液有所進(jìn)展。結(jié)合臨床癥狀，醫(yī)師考慮為院內(nèi)肺部感染，抗生素調(diào)整為頭孢哌酮舒巴坦3 g q8 h ivgtt+左氧氟沙星注射液0.5 g qd ivgtt。3 月13 日痰培養(yǎng)提示肺炎克雷伯菌（藥敏結(jié)果顯示，對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星敏感）和銅綠假單胞菌（耐藥類型：CRPA，藥敏對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星敏感，亞胺培南中介）生長(zhǎng)。3月17日患者PT達(dá)到峰值22.80 s，臨床藥師考慮為頭孢哌酮舒巴坦導(dǎo)致，遂建議停用，臨床醫(yī)師采納。治療方案遂調(diào)整為哌拉西林鈉他唑巴坦4.5 g q8h ivgtt 抗感染，雙歧桿菌活菌片1.5 g tid po 補(bǔ)充腸道菌群，治療過程中密切監(jiān)測(cè)患者的凝血功能。治療方案調(diào)整后患者凝血功能逐漸恢復(fù)正常，3月26日PT下降至14.40 s，APTT下降至34.40 s，見圖1。

圖1 患者入院后PT和APTT的變化

2 討論

2.1 凝血功能異常診斷和影響因素

凝血功能異常是各種原因引起的血液凝固障礙，從而引起出血的異常表現(xiàn)。參照《診斷學(xué)》（第8 版）診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，凝血功能指標(biāo)中PT 值的正常范圍是8.8～13.8 s，APTT 值的正常范圍是28～42 s。當(dāng)PT 值較正常上限延長(zhǎng)3s以上或APTT值較正常延長(zhǎng)10s以上，即可診斷為凝血功能異常?；颊呷朐簳r(shí)PT 和APTT 均正常，在應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦期間，3 月17 日患者PT 達(dá)22.80 s，APTT 因不凝而無法檢測(cè)，故患者符合凝血功能異常的診斷。導(dǎo)致凝血功能異常的因素較多，常見如遺傳、凝血因子缺乏、血小板異常、體溫過低、創(chuàng)傷后大出血、大量輸血、藥物等。在藥物因素方面，甲氨蝶呤、地西泮、阿司匹林、雙香豆素，及部分抗菌藥等均可引起凝血功能異常。

2.2 頭孢哌酮舒巴坦與凝血功能異常的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

藥物不良反應(yīng)（ADR）和藥物的關(guān)聯(lián)性可通過諾氏評(píng)估量表［6-7］進(jìn)行評(píng)價(jià)，諾氏評(píng)估量表最初由加拿大藥學(xué)家首先提出，后經(jīng)改進(jìn)和完善而廣泛應(yīng)用。根據(jù)諾氏量表的評(píng)價(jià)結(jié)果，可將這種因果關(guān)系明確劃分為“肯定”“很可能”“可能”“可疑”等四個(gè)類別?？偡种怠? 分，表明該藥與ADR因果關(guān)系為肯定的，即具有客觀依據(jù)及定量檢測(cè)數(shù)據(jù)證實(shí)；總分值5～8分為很可能相關(guān)，具有客觀依據(jù)或定量檢測(cè)結(jié)果支持；總分值1～4分為可能相關(guān)，屬于既不能夠被充分證實(shí)，又不能被完全否定；總分值為0 時(shí)，表明該事件是可疑的，屬于偶然或基本無關(guān)，見表1。

表1 諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表

該患者既往凝血功能正常，無凝血異常家族史，故排除遺傳因素影響。患者住院期間查凝血因子缺乏和血小板水平均正常，故排除自身凝血功能疾病因素。此外，患者住院期間未發(fā)生創(chuàng)傷和輸血，體溫未出現(xiàn)異常，故排除外在物理因素?；颊咝g(shù)后給予那曲肝素鈣預(yù)防血栓的生成，出現(xiàn)不良反應(yīng)后于3 月17 日停用，3 月19 日恢復(fù)使用，患者凝血功能未再次出現(xiàn)異常，故排除抗凝藥對(duì)凝血功能的影響。本案例中患者在使用頭孢哌酮舒巴坦5 d 后PT 和APTT 均升高，有文獻(xiàn)報(bào)道該類型的不良反應(yīng)通常在用藥5～14 d 后出現(xiàn)，發(fā)生凝血障礙后及時(shí)更換抗生素，患者凝血功能恢復(fù)正常。根據(jù)諾氏評(píng)估量表評(píng)分為6 分，故臨床藥師認(rèn)為凝血功能異常與頭孢哌酮舒巴坦的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。

2.3 頭孢哌酮舒巴坦引起凝血異常的機(jī)制

頭孢哌酮舒巴坦引起凝血異常的機(jī)理并不明確，有文獻(xiàn)報(bào)道稱頭孢哌酮抑制了腸道菌群，腸道中Vit K 的合成減少，Vit K 依賴性凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成功能異常，導(dǎo)致低凝血酶原血癥或出血傾向［8］。頭孢哌酮舒巴坦引起凝血異常，也可能與其結(jié)構(gòu)含有N-甲基四氮唑（NMTT）側(cè)鏈相關(guān)。Wong 等［9］認(rèn)為，NMTT 結(jié)構(gòu)與Vit K 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合γ-谷氨酰羧肽酶，導(dǎo)致依賴Vit K 的凝血因子生成受阻。Mc Closkey 等［10］報(bào)道了頭孢哌酮比不含NMTT 側(cè)鏈的頭孢菌素發(fā)生凝血異常的概率大十幾倍。此外，患者存在高齡、腎功能不全、無法進(jìn)食、使用抗凝藥物等狀況，均是頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的高危因素［11-12］。

2.4 患者治療過程和用藥監(jiān)護(hù)

患者出現(xiàn)凝血功能異常后，臨床藥師建議停用頭孢哌酮舒巴坦，建議換用不含NMTT 側(cè)鏈的抗生素。根據(jù)患者藥敏狀況，改用哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)患者凝血功能狀況。3 月16 日患者肌酐值117μmol/L，計(jì)算得肌酐清除率（Ccr）為42 mL/min，參考《國家抗微生物治療指南》哌拉西林鈉他唑巴坦用量為4.5 g q8 h。

對(duì)于頭孢哌酮舒巴坦引起的出血或凝血異常的患者，通常采用Vit K 治療［13］。但是本患者有冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)史、長(zhǎng)期臥床、近期大手術(shù)、目前在使用低分子肝素抗凝等因素，是否給予Vit K 預(yù)防患者低凝血酶原血癥，也是臨床藥師比較關(guān)注的問題。Strom 等［8］報(bào)道一項(xiàng)納入374例患者的回顧性隊(duì)列研究，結(jié)論顯示Vit K預(yù)防頭孢哌酮引起的PT 延長(zhǎng)或出血與對(duì)照組相比是無明顯差異的。另外Rockoff 等［14］報(bào)道的一項(xiàng)回顧分析研究，結(jié)論顯示對(duì)于沒有明確出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，常規(guī)使用Vit K 預(yù)防頭孢哌酮圍手術(shù)期出血是不必要的。

雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌可合成多種機(jī)體所需的VitB、VitK、氨基酸、煙酸等物質(zhì)，參與人體的凝血、免疫等功能。高危老齡患者在使用頭孢哌酮舒巴坦治療期間，可使用微生態(tài)制劑預(yù)防腸道菌群失調(diào)和出血狀況［4］。因此給患者選用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，促進(jìn)恢復(fù)腸道維生素K的生成。停用頭孢哌酮舒巴坦后，凝血功能恢復(fù)正常。

哌拉西林鈉他唑巴坦主要通過腎臟排泄，使用期間需要注意監(jiān)測(cè)患者的腎功能狀況，患者如出現(xiàn)肌酐清除率小于40 mL/min 時(shí)，需及時(shí)調(diào)整給藥劑量。此外少數(shù)患者使用該藥過程中可出現(xiàn)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少，尤其是長(zhǎng)期大劑量使用時(shí)，因此用藥期間定期檢查患者造血功能。哌拉西林鈉他唑巴坦為廣譜抗菌藥，長(zhǎng)期使用時(shí)可引起腸道菌群失調(diào)，發(fā)生二重感染［15］，故用藥期間臨床藥師注意監(jiān)測(cè)患者的感染指標(biāo)變化，待患者病情好轉(zhuǎn)后，需及時(shí)降階梯或給予停藥。

3 小結(jié)

近年來關(guān)于頭孢哌酮舒巴坦鈉引起血液功能異常的不良反應(yīng)報(bào)道較多，尤其是60 歲以上老年、肝腎功能不全、營養(yǎng)較差、使用抗凝藥物的患者，使用頭孢哌酮舒巴坦時(shí)醫(yī)護(hù)人員應(yīng)密切關(guān)注其凝血指標(biāo)變化。如出現(xiàn)凝血功能異常，應(yīng)及時(shí)停藥并邀請(qǐng)血液科醫(yī)師和臨床藥師參與會(huì)診。臨床藥師應(yīng)根據(jù)患者的用藥狀況進(jìn)行分析，及時(shí)排除相關(guān)疾病和其他藥物因素。對(duì)于本患者，臨床藥師建議停用頭孢哌酮舒巴坦鈉，抗感染調(diào)整為出血風(fēng)險(xiǎn)小的哌拉西林他唑巴坦，并加強(qiáng)患者凝血功能的監(jiān)測(cè)。此外，及時(shí)補(bǔ)充維生素K 和雙歧桿菌等益生菌制劑，以恢復(fù)體內(nèi)維生素K 的合成。