施佳楠，李 凡，杜聯(lián)芳，賈 超，李 剛，蔡應(yīng)娛，趙 磊，牛慶華

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院超聲科，上海 201600；

2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院超聲科，上海 200030

乳腺導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）是一種非浸潤(rùn)性癌，腫瘤細(xì)胞沿乳腺導(dǎo)管生長(zhǎng)增殖，但不破壞基底膜［1］。隨著乳腺X線攝影技術(shù)的廣泛應(yīng)用，DCIS的發(fā)現(xiàn)率逐年提升，占乳腺癌的20%～30%［2-3］。雖然乳腺X線攝影是檢出DCIS常用的影像學(xué)手段，但其對(duì)于不伴發(fā)鈣化或致密型乳腺的患者的檢查能力有限，且對(duì)腫塊型病變顯示效果不佳。常規(guī)超聲檢查具有操作便捷、無(wú)輻射、且不受乳腺致密質(zhì)地影響。研究［4］證實(shí)，超聲能顯示出乳腺X線攝影探查不到的DCIS病變，被推薦作為DCIS檢出的補(bǔ)充檢查手段。

DCIS患者整體預(yù)后較好，高級(jí)別DCIS較中、低級(jí)別DCIS具有更高的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率［5］，因此，預(yù)測(cè)DCIS的病理學(xué)分級(jí)對(duì)制訂治療方案及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。DCIS超聲圖像特征與病理學(xué)級(jí)別有一定相關(guān)性［4］。但常規(guī)超聲基于解剖形態(tài)顯像，而乳腺惡性腫瘤高度依賴新生血管生長(zhǎng)，因此，評(píng)價(jià)新生血管對(duì)腫瘤檢出、判定性質(zhì)及預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)尤為重要［6］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）在多個(gè)臟器腫瘤性病變中的應(yīng)用價(jià)值已得到認(rèn)可［7-9］，對(duì)于浸潤(rùn)性乳腺癌亦有相關(guān)研究［10-11］，但對(duì)DCIS的研究極少［12-13］。本研究擬回顧并分析常規(guī)超聲和CEUS上DCIS的聲像圖表現(xiàn)，以期探索對(duì)高級(jí)別DCIS有價(jià)值的預(yù)測(cè)因素。

1 資料和方法

1.1 患者納入標(biāo)準(zhǔn)

回顧并分析2018年1月—2021年12月收治于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院的乳腺癌患者的臨床及影像學(xué)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為DCIS，不伴發(fā)微浸潤(rùn)；② 術(shù)后病理學(xué)檢查有明確的核仁分級(jí)結(jié)果；③ 患者術(shù)前具備常規(guī)超聲及CEUS的檢查資料，超聲檢查距離手術(shù)時(shí)間不超過1個(gè)月；④ 超聲檢查前患者未行穿刺活檢及新輔助化療；⑤ 超聲圖像質(zhì)量良好，CEUS圖像上可顯示出病灶灌注和消退的整個(gè)過程；⑥ 患者簽署CEUS檢查知情同意書，無(wú)檢查禁忌證。不符合以上標(biāo)準(zhǔn)的則予以剔除。

1.2 檢查儀器與方法

采用日本Canon公司的Aplio 500及Aplio i900彩色多普勒超聲診斷儀，14-5L及14-8L探頭頻率分別為5～14及8～14 MHz。檢查前患者取仰臥位，上肢高舉，充分暴露雙乳，平靜呼吸。對(duì)雙乳行全面超聲掃查，發(fā)現(xiàn)病灶并存圖。灰階圖像上顯示病變長(zhǎng)軸切面和短軸切面；利用彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）測(cè)量病變內(nèi)血流信號(hào)的阻力指數(shù)。隨后，選擇病變最大徑線切面固定探頭進(jìn)行CEUS模式。CEUS機(jī)械指數(shù)為0.07，深度調(diào)節(jié)在5 cm以內(nèi)，采用機(jī)器一鍵優(yōu)化設(shè)置，使背景圖像上僅顯示乳腺組織為黑色，胸膜處可有線狀亮帶為造影前CEUS圖像。造影劑使用意大利Bracco公司生產(chǎn)的聲諾維（SonoVue），按照廠家推薦方式進(jìn)行配制，肘靜脈團(tuán)注4.8 mL，同時(shí)啟動(dòng)機(jī)器自帶計(jì)時(shí)器，并存貯CEUS圖像，存貯時(shí)間為1 min，期間探頭保持固定，囑患者平靜呼吸。超聲操作由2名具備CEUS操作經(jīng)驗(yàn)10年以上的醫(yī)師完成。

1.3 超聲圖像分析

根據(jù)Watanabe等［14］研究將病變形態(tài)分為腫塊樣及非腫塊樣，其中非腫塊樣指的是低回聲區(qū)、導(dǎo)管異常改變、結(jié)構(gòu)扭曲、微囊樣改變及強(qiáng)回聲點(diǎn)不伴低回聲區(qū)5種表現(xiàn)。按Park等［15］的研究，將非腫塊樣DCIS進(jìn)行BI-RADS的亞分類分析；參考Jales等［16］的研究，進(jìn)行BI-RADS 4a、4b及4c亞分類判定。

CEUS圖像分析指標(biāo)：病變?cè)鰪?qiáng)時(shí)間，病變?cè)缬?、等于或晚于周圍正常乳腺組織增強(qiáng)；病變?cè)鰪?qiáng)強(qiáng)度，與周圍乳腺組織相比呈高或等、低增強(qiáng)；病變?cè)鰪?qiáng)形態(tài)，包括規(guī)則或不規(guī)則；病變?cè)鰪?qiáng)邊界，分為清晰或不清晰（即＞50%的病變區(qū)域無(wú)確切邊界）；造影劑增強(qiáng)順序，包括向心性、離心性或非特異；增強(qiáng)均勻性，包括均勻和不均勻，不均勻指的是病變內(nèi)存在不規(guī)則的低或無(wú)增強(qiáng)區(qū)；病變邊緣有無(wú)放射狀血管；病變內(nèi)有無(wú)灌注缺損區(qū)，病變內(nèi)是否存在明顯片狀無(wú)增強(qiáng)區(qū)；病變?cè)鰪?qiáng)后范圍與常規(guī)超聲相比是否增大；病變?cè)陟o脈期有無(wú)造影劑滯留現(xiàn)象，即病變?cè)谧⑸湓煊皠┖?0 s增強(qiáng)程度是否仍明顯高于周圍正常乳腺組織。由2名具備16年超聲造影操作經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師對(duì)超聲圖像進(jìn)行分析評(píng)估。

1.4 病理學(xué)檢查

納入研究的病變均行手術(shù)切除后病理學(xué)檢查。大體組織病理學(xué)上記錄腫瘤最大徑線。根據(jù)核特征，包括核的大小、極化、核仁的存在和大小以及核分裂象，記錄低級(jí)別、中級(jí)別和高級(jí)別［17］，中、低級(jí)別歸為一類，高級(jí)別歸為一類。如病理學(xué)上存在兩種級(jí)別，以占比居多的進(jìn)行歸類。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床信息

最終納入94例DCIS患者的94個(gè)DCIS病變，納入流程見圖1?；颊吣挲g33～83歲，平均年齡（54.7±12.1）歲。有癥狀者82例，包括觸及腫塊者70例，乳頭溢血者2例，疼痛者1例，其中9例患者合并2項(xiàng)及以上主訴；余12例患者無(wú)明顯癥狀。病理學(xué)上低級(jí)別23例，中級(jí)別41例，高級(jí)別30例；僅1例高級(jí)別DCIS患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。患者年齡、病灶最大徑、癥狀及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 納入94例DCIS患者的臨床信息n（%）

圖1 患者納入流程圖

2.2 DCIS常規(guī)超聲和CEUS的特征分析

94個(gè)DCIS病灶在常規(guī)超聲上表現(xiàn)為腫塊樣35個(gè)（37.2%），非腫塊樣59個(gè)（62.8%，表2），微鈣化在中、低級(jí)別及高級(jí)別組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013）。在CEUS圖像上，增強(qiáng)均勻性、病變周圍放射狀血管及增強(qiáng)后范圍在中、低級(jí)別及高級(jí)別組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖2、3，表3）。

表2 高級(jí)別與非高級(jí)別DCIS的常規(guī)超聲表現(xiàn)n（%）

表3 高級(jí)別與非高級(jí)別DCIS的CEUS表現(xiàn)n（%）

2.3 常規(guī)超聲和CEUS對(duì)高級(jí)別DCIS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素及預(yù)測(cè)效能

單因素logistic回歸分析后，在中、低級(jí)別及高級(jí)別DCIS組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的常規(guī)超聲和CEUS的征象見表4。經(jīng)多元logistic回歸分析后，常規(guī)超聲中的微鈣化及CEUS中的病灶邊緣放射樣血管為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。將常規(guī)超聲和CEUS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素指標(biāo)聯(lián)合，其診斷特異度較單獨(dú)常規(guī)超聲或CEUS顯著提高（90.6%，P=0.000）。

表4 不同超聲特征預(yù)測(cè)高級(jí)別DCIS的單因素及多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

DCIS的病理學(xué)級(jí)別直接關(guān)系患者后續(xù)的治療決策和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)DCIS病理學(xué)級(jí)別的影像學(xué)預(yù)測(cè)一直以來(lái)都是研究的熱點(diǎn)。既往研究［4］表明，超聲聲像圖上的表現(xiàn)與DCIS預(yù)后因素相關(guān)。CEUS技術(shù)能靈敏地顯示病變微血管，但迄今未見利用CEUS預(yù)測(cè)DCIS病理學(xué)分級(jí)的相關(guān)研究報(bào)道。本研究結(jié)果表明，常規(guī)超聲及CEUS表現(xiàn)均有助于預(yù)測(cè)高級(jí)別DCIS，其中，常規(guī)超聲的微鈣化及CEUS上的病變邊緣放射狀血管為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，兩者聯(lián)合能提高預(yù)測(cè)特異度。

DCIS的病理學(xué)特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞沿乳腺導(dǎo)管生長(zhǎng)增殖，可分布于終末端乳腺導(dǎo)管，或以節(jié)段性、葉狀形式分布，因此其在灰階超聲圖像上變異度較大。隨著對(duì)此病變研究的深入，DCIS在常規(guī)超聲上病變形態(tài)大體分為腫塊樣和非腫塊樣。截至目前，對(duì)非腫塊樣病變的常規(guī)診斷尚未有國(guó)際統(tǒng)一的讀圖標(biāo)準(zhǔn)。Watanabe等［14］進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本量多中心研究指出，將低回聲區(qū)、導(dǎo)管改變、結(jié)構(gòu)扭曲、微囊樣改變及強(qiáng)回聲點(diǎn)不伴低回聲區(qū)表現(xiàn)的病灶統(tǒng)稱為非腫塊樣病灶，后續(xù)研究多有沿用。本研究按以上標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行讀圖分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非腫塊樣病灶占比62.8%（59/94），與既往研究［18-19］結(jié)果近似。不僅如此，非腫塊樣病灶在高級(jí)別DCIS患者中較中、低級(jí)別更為多見（80.0% vs 54.7%）。除了非腫塊樣形態(tài)特征外，微鈣化征象更多地出現(xiàn)于高級(jí)別DCIS（60.0% vs 32.8%）。經(jīng)多元logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，僅有微鈣化征象為常規(guī)超聲圖像上預(yù)測(cè)高級(jí)別DCIS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。微鈣化形成在病理學(xué)上與腫瘤組織發(fā)生退行性變、腫瘤細(xì)胞壞死產(chǎn)生粉刺狀物質(zhì)或細(xì)胞活性增加致使分泌增加等相關(guān)，其存在提示腫瘤侵襲性加大。利用微鈣化預(yù)測(cè)高級(jí)別DCIS的AUC為0.636。

研究［20］表明，DCIS是一種血供豐富的腫瘤。Yao等［21］發(fā)現(xiàn)伴發(fā)微浸潤(rùn)的DCIS較單純DCIS更多表現(xiàn)出此特征。但對(duì)于單純DCIS的血流信號(hào)表現(xiàn)鮮有研究。本研究納入94例DCIS均為單純DCIS即不伴發(fā)微浸潤(rùn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅55.3%（52/94）的單純DCIS表現(xiàn)為血流豐富的征象?；贑EUS對(duì)微血管顯示的高度靈敏性，在CEUS上，87.2%（82/94）的DCIS表現(xiàn)出高增強(qiáng)即富血供，由此說(shuō)明CDFI無(wú)法準(zhǔn)確反映DCIS內(nèi)血流灌注情況。不僅如此，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高級(jí)別DCIS較中、低級(jí)別DCIS更多地表現(xiàn)為不均勻增強(qiáng)、邊緣放射狀血管及增強(qiáng)后范圍增大。不均勻增強(qiáng)與惡性腫瘤的異質(zhì)性相關(guān)，且由于DCIS多伴粉刺樣壞死，由此在CEUS上表現(xiàn)為不均勻的增強(qiáng)模式。在CEUS上出現(xiàn)范圍增大征象是乳腺惡性病變的特異性表現(xiàn)，其病理學(xué)基礎(chǔ)與腫瘤邊緣新生血管豐富、DCIS腫瘤細(xì)胞沿導(dǎo)管延展樣生長(zhǎng)、以及腫瘤邊緣常伴發(fā)不典型增生有關(guān)，這些病理學(xué)特點(diǎn)不一定反映在灰階超聲上回聲改變，但CEUS能更敏感地捕捉新生血管的異常分布特征［22-23］。乳腺癌是一種高度依賴新生血管生長(zhǎng)的惡性腫瘤，且這些新生血管多發(fā)育不成熟，常表現(xiàn)為管壁薄、結(jié)構(gòu)扭曲紊亂的架構(gòu)特征，在CEUS上表現(xiàn)為由病變邊緣向內(nèi)部的放射狀血管［11，24］。盡管DCIS腫瘤細(xì)胞不突破基底膜，但從CEUS的表現(xiàn)可以看出，隨著級(jí)別的提高，腫瘤對(duì)周圍組織新生血管的依賴性增強(qiáng)，出現(xiàn)特異性的放射狀血管征象。經(jīng)多元回歸分析后發(fā)現(xiàn)，僅腫瘤邊緣放射狀血管征象為高級(jí)別DCIS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，預(yù)測(cè)效能AUC為0.640。將常規(guī)超聲及CEUS模態(tài)聯(lián)合，可進(jìn)一步提升對(duì)高級(jí)別DCIS預(yù)測(cè)的診斷特異度。

綜上所述，常規(guī)超聲上非腫塊樣病變及微鈣化征象，以及CEUS上不均勻增強(qiáng)、增強(qiáng)后范圍增大及腫瘤邊緣放射狀血管征象與DCIS的病理學(xué)級(jí)別有一定的相關(guān)性，且微鈣化和腫瘤邊緣放射狀血管征象為預(yù)測(cè)高級(jí)別DCIS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，兩者聯(lián)合有助于提高對(duì)高級(jí)別DCIS的預(yù)測(cè)特異度。