劉宏達, 邵祥忠, 李林, 許小偉

海安市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江蘇海安 226600

缺血性腦血管病為致殘、致死率較高的復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)疾病,高危非致殘性缺血性腦血管事件(high risk non-disabling ischemic cerebrovascular events,HR-NICE)為非致殘性腦血管事件中的高危狀態(tài),其復(fù)發(fā)率高,需及早診斷和干預(yù),以降低其復(fù)發(fā)[1-2]。臨床上該疾病常采用抗血小板治療,但其治療藥物氯吡格雷的反應(yīng)性受CYP2C19基因多態(tài)性的影響[3]。CYP2C19基因突變會改變氯吡格雷代謝,分為超快代謝型(ultrarapid metabolism,UM)、快代謝型(extensive metabolism,EM)、中代謝型(intermediary metabolism,IM)和慢代謝型(poor metabolism,PM)[4]。有研究發(fā)現(xiàn),HR-NICE患者抗血小板治療后仍存在較高復(fù)發(fā)風險[5],而CYP2C19基因多態(tài)性對其復(fù)發(fā)影響的研究不多,基于此,本研究探討CYP2C19基因多態(tài)性對HR-NICE患者抗血小板治療預(yù)后的影響,為該疾病群體臨床精準用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2020年1月—2021年12月收治的HR-NICE患者120例,均行抗血小板藥物治療。納入標準:①符合《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》[6]診斷標準,且發(fā)病24 h內(nèi)入院治療;②短暫腦缺血發(fā)作早期進展風險預(yù)測工具(ABCD2)評分≥4分和輕型卒中;③影像學(xué)檢查顯示急性多發(fā)性腦梗死;④CT顯示頭頸部大動脈血管狹窄≥50%。排除標準:①影像學(xué)檢查顯示出血灶或非缺血性腦部疾病(腫瘤、腦血管畸形);②僅有孤立的感覺癥狀(麻木、針刺等)或單純視力改變、單純頭暈、眩暈;③抗凝治療者;④無法行抗血小板藥物治療(氯吡格雷、阿司匹林);⑤近3個月內(nèi)有手術(shù)計劃;⑥合并嚴重腫瘤疾病,生存期<3個月;⑦心源性栓塞性缺血性腦卒中。

1.2 抗血小板治療

所有患者口服阿司匹林片100 mg/天+氯吡格雷300 mg/天,第2日氯吡格雷劑量下調(diào)為75 mg/天;治療3周后僅給與氯吡格雷維持劑量75 mg/天,療程共90天。

1.3 CYP2C19基因檢測

入院24 h內(nèi)抽取空腹肘靜脈血5 mL,參考文獻[7]方法進行CYP2C19基因檢測。根據(jù)CYP2C19基因檢測結(jié)果分組,其中慢代謝型組40例,包括CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3;中代謝型組36例,包括CYP2C19*2/*17、CYP2C19*1/*2;超快代謝型組僅2例,例數(shù)較少,與快代謝型組42例合并為快代謝型組44例,包括CYP2C19*1/*17、CYP2C19*17/*17。各組一般資料比較差異無顯著性(P>0.05;表1)。

1.4 血小板聚集率的檢測

治療前及治療1個月后,抽取患者空腹肘靜脈血2 mL,離心取上清液,采用透射比濁法檢測患者血小板最大聚集率。

1.5 預(yù)后評價

隨訪90天,記錄90天各組不良預(yù)后終點事件,包括再次發(fā)作缺血性腦卒中、顱內(nèi)出血、胃腸道出血及鼻出血等。根據(jù)不良預(yù)后終點事件結(jié)局分為復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組,比較兩組年齡、性別、合并癥(高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥)、吸煙史、飲酒史、CYP2C19基因類型、頸動脈狹窄程度、顱內(nèi)動脈狹窄情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 各組血小板聚集率的比較

與治療前比較,治療后中代謝型組、快代謝型組血小板聚集率下降,且治療后中代謝型組、快代謝型組低于慢代謝型組,快代謝型組低于中代謝型組(P<0.05;表2)。

表2 各組患者血小板聚集率的比較 %

2.2 各組預(yù)后的比較

快代謝型組再次缺血性腦卒中發(fā)生率低于慢代謝型組和中代謝型組(P<0.05);各組顱內(nèi)出血、胃腸道出血、鼻出血事件發(fā)生率比較差異無顯著性(P>0.05;表3)。

表3 各組患者預(yù)后的比較 例(%)

2.3 HR-NICE不良預(yù)后發(fā)生的單因素分析

復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組在性別、年齡、糖尿病、吸煙史、飲酒史、CYP2C19基因類型、頸動脈狹窄、顱內(nèi)動脈狹窄上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05;表4)。

表4 HR-NICE不良預(yù)后發(fā)生的單因素分析 例(%)

2.4 不良預(yù)后發(fā)生的Logistic回歸分析

Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),男性、糖尿病、CYP2C19基因慢代謝型、中代謝型是影響HR-NICE患者預(yù)后的獨立危險因素;而CYP2C19基因快代謝型是影響HR-NICE患者預(yù)后的保護因素(P<0.05;表5)。

表5 不良預(yù)后發(fā)生的Logistic回歸分析

3 討 論

HR-NICE的治療以抗凝、抗血小板及溶栓治療為主,但抗凝、溶栓治療療效目前仍存在爭議,缺乏大數(shù)據(jù)及多中心循證證據(jù)支持[8]。氯吡格雷為新型噻吩并吡啶類藥物,自身缺乏藥物活性,在氧化環(huán)節(jié)有20%～50%氯吡格雷會受CYP2C19基因所編譯的相關(guān)酶影響[9]。但目前CYP2C19基因與HR-NICE患者預(yù)后關(guān)系的相關(guān)證據(jù)較為缺乏。

血小板集聚率是評估HR-NICE患者抗血小板治療高反應(yīng)性的重要標志物。研究發(fā)現(xiàn),CYP2C19*2基因多態(tài)性與血小板高反應(yīng)密切相關(guān),CYP2C19*2基因突變可能是誘導(dǎo)氯吡格雷減弱血小板積聚作用的關(guān)鍵誘因[10]。本研究對HR-NICE患者血小板聚集率評估發(fā)現(xiàn),治療后中代謝型組、快代謝型組血小板聚集率下降,且中代謝型組、快代謝型組低于慢代謝型組,快代謝型組低于中代謝型組,提示CYP2C19快代謝型使氯吡格雷在機體內(nèi)轉(zhuǎn)化成的特異性新陳代謝物質(zhì)增加,對血小板的抑制效果上升,抗血小板功能增強。程越等[11]報道,CYP2C19*2患者藥物對血小板聚集的抑制作用減弱,同時51.4%患者對氯吡格雷表現(xiàn)出反應(yīng)不足的狀態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn),快代謝型組再次缺血性卒中發(fā)生率低于慢代謝型組和中代謝型組(P<0.05);各組顱內(nèi)出血、胃腸道出血、鼻出血事件發(fā)生率比較差異無顯著性,提示CYP2C19基因多態(tài)性及氯吡格雷代謝活性對HR-NICE患者復(fù)發(fā)產(chǎn)生影響,與以往研究結(jié)果較為一致[12]。

HR-NICE同樣存在腦血管病的危險因素。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),男性、糖尿病、CYP2C19基因慢代謝型、中代謝型是影響HR-NICE患者預(yù)后的獨立危險因素;而CYP2C19基因快代謝型是影響HR-NICE患者預(yù)后的保護因素。男性HR-NICE復(fù)發(fā)風險升高,這與男性生活不規(guī)律、吸煙及飲酒等不良生活習慣密切相關(guān)。此外還有研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性雌激素可發(fā)揮保護作用,降低女性腦血管疾病發(fā)病率,且部分腦血管病發(fā)病時間也較男性更遲[13]。糖尿病患者常伴脂質(zhì)代謝異常,誘導(dǎo)小動脈管壁硬化并增厚,使外周動脈血管阻力升高,誘導(dǎo)病情復(fù)發(fā)[14]。臨床發(fā)現(xiàn),在CYP2C19基因代謝分型上CYP2C19*17可加快氯吡格雷活化速率,充分發(fā)揮其藥效,減少再次出血事件風險;該類基因分型在CYP2C19慢代型謝患者及中代謝型患者中較為少見[15]。

綜上所述,CYP2C19基因可對HR-NICE患者抗血小板治療反應(yīng)性及預(yù)后不良事件發(fā)生產(chǎn)生影響;未來可參考CYP2C19基因型個體化調(diào)整抗血小板治療方案。但本研究仍存在部分不足,未觀察血小板高反應(yīng)性患者采取個體化抗血小板治療的效果,且為單中心研究,未來仍需多中心前瞻性研究提供相關(guān)循證依據(jù)。