張文龍,魏東,鄭莉

(成都市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝性疾病科,四川 成都 610021)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種以月經(jīng)稀發(fā)、高雄激素或高雄激素表現(xiàn)、卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鞯拇x性疾病。流調(diào)顯示,20%～30%的育齡女性患有多囊卵巢[1],同時(shí)PCOS與肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、胰島素抵抗等代謝性疾病關(guān)系密切[2],嚴(yán)重影響女性遠(yuǎn)期健康。慢性低度炎癥是各種代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的共同土壤[3],研究[4]證實(shí)慢性低度炎癥與PCOS關(guān)系密切,PCOS患者中C反應(yīng)蛋白水平較正常人升高?？寡字委熓歉鞣N代謝性疾病的潛在治療靶點(diǎn)。卵巢纖維化既是PCOS重要的病理生理改變,也是卵巢功能障礙的主要病因之一[5],IV型膠原蛋白(type IV collagen,Col IV)是反應(yīng)機(jī)體纖維化的重要指標(biāo)。胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一種具有廣泛藥理潛力的激素,能刺激胰島素分泌、減緩胃排空、抑制食欲[6],同時(shí)大量研究[7-8]證實(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑具有良好的抗炎療效及改善機(jī)體纖維化。司美格魯肽是近年我國上市的GLP-1受體激動(dòng)劑,但目前國內(nèi)司美格魯肽對T2DM合并PCOS患者血清超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)及Col IV的影響鮮有報(bào)道,本研究擬探討使用司美格魯肽治療后T2DM合并PCOS患者血清hs-CRP及Col IV的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年9月至2022年1月成都市第二人民醫(yī)院收治的30例初診T2DM合并PCOS患者為研究對象,年齡(28.70±4.79)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～40歲;(2)根據(jù)1999年WHO提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),初診T2DM;(3)糖化血紅蛋白(HbA1C)<9%;(4)PCOS(PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參考多囊卵巢綜合征中國診療指南[1])。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)糖尿病急性并發(fā)癥;(2)嚴(yán)重肝腎功能不全;(3)腫瘤;(4)妊娠;(5)嚴(yán)重甲狀腺或腎上腺疾病;(6)急性感染性疾病;(7)哺乳期婦女;(8)半年內(nèi)服用避孕藥。見圖1。本研究方案經(jīng)成都市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有受試者均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有受試者均給予糖尿病健康教育,在飲食及運(yùn)動(dòng)控制的基礎(chǔ)上,給予司美格魯肽(丹麥諾和諾德公司)治療16周,司美格魯肽起始劑量為0.25 mg,每周1次皮下注射,4周后增至0.5 mg,每周1次;再以0.5 mg每周1次治療4周后,增至1 mg每周1次。

1.3 觀察指標(biāo)

分別采集所有受試者治療前及治療16周后的空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、餐后2 h血糖(2hBG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1C)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、腰圍(WC)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、黃體生成素(LH)、總睪酮(TT)、卵泡刺激素(FSH)、hs-CRP、Col IV,并計(jì)算LH與FSH的比值,同時(shí)計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR) =FINS (mU/L)×FBG (mmol/L)/22.5。

1.4 檢測方法

所有受試者經(jīng)禁食、禁飲12 h并過夜后,采集空腹靜脈血,采用全自動(dòng)生化分析儀(Beckman,美國)檢測FBG、TG、TC、hs-CRP、Col IV。采用親和層析高壓液相糖化血紅蛋白檢測儀(Primus,美國)檢測糖化HbA1C。采用全自動(dòng)免疫分析儀(東曹株式會(huì)社,日本)檢測FINS。完成靜脈抽血后,統(tǒng)一進(jìn)食100 g饅頭,進(jìn)食2 h后再次抽靜脈血,并完成2hPG的檢測。所有受試者于月經(jīng)來潮的第2天,抽取空腹靜脈血糖,采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(LIAISON XL,意大利)檢測LH、FSH、TT。使用彩色超聲多普勒儀(PHILIPS,荷蘭)評估卵巢情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療前后代謝相關(guān)指標(biāo)比較

治療16周后,受試者FBG、2hBG、HbA1C、FINS、HOMA-IR、TG、TC、BMI、WC均較治療前降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 受試者治療前后代謝相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 治療前后性激素、hs-CRP、Col IV的比較

治療16周后,受試者LH、LH/FSH、TT、hs-CRP、Col IV均較治療前降低,FSH較治療前升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 受試者治療前后性激素、hs-CRP、Col IV的比較

2.3 司美格魯肽治療后hs-CRP與各種指標(biāo)的相關(guān)性

司美格魯肽治療后,患者h(yuǎn)s-CRP與BMI、WBC、HbA1c、FBG、2hBG、FINS、TG、Col IV正相關(guān)(P<0.05),與年齡、TC、LH、FSH、TT無相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

表3 hs-CRP與各種指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

PCOS是育齡期女性常見病,其表現(xiàn)為排卵障礙、雄激素水平過高以及卵巢多囊樣變。PCOS與肥胖、T2DM、胰島素抵抗等代謝性疾病關(guān)系密切,PCOS也是公認(rèn)T2DM的危險(xiǎn)因素,PCOS患者中T2DM的患病率較非PCOS人群增加[9]。由此可見,改善血糖、血脂、肥胖、胰島素抵抗等代謝性紊亂對PCOS合并T2DM患者的治療至關(guān)重要。慢性低度炎癥是各種代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的共同土壤,研究[10-11]證實(shí)慢性低度炎癥在PCOS和T2DM的發(fā)生發(fā)展中均扮演重要角色,同時(shí)有學(xué)者[10, 12]提出,抗炎治療可能是T2DM及PCOS等代謝性疾病新的治療方向。因此,在PCOS合并T2DM患者的治療過程中,選擇既能改善血糖、血脂、肥胖、胰島素抵抗等代謝性紊亂,又能改善機(jī)體炎癥狀態(tài)的藥物是治療的關(guān)鍵。

GLP-1受體激動(dòng)劑因其良好的降糖、刺激胰島素分泌、減緩胃排空、抑制食欲、減重療效被廣泛運(yùn)用于T2DM的治療之中,同時(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑潛在的抗炎療效也使其成為治療T2DM合并PCOS患者的良好選擇。司美格魯肽是近期于我國上市的GLP-1受體激動(dòng)劑周制劑,其攜帶及使用方便,降糖及減重療效確切,同時(shí)動(dòng)物及人體研究[7, 13]均證實(shí)司美格魯肽能改善機(jī)體的炎癥狀態(tài),但目前國內(nèi)關(guān)于司美格魯肽對T2DM合并PCOS患者代謝相關(guān)指標(biāo)及機(jī)體炎癥的影響鮮有報(bào)道。

本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)司美格魯肽治療16周后,受試者FBG、2hBG、HbA1C等血糖指標(biāo),TG、TC等血脂指標(biāo),以及WC、BMI等體重指標(biāo)均較治療前降低(P<0.05),提示司美格魯肽能有效改善T2DM合并PCOS患者的血糖、血脂及體重。胰島素抵抗在PCOS的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色,高胰島素血癥與PCOS病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]。高胰島素-血糖-葡萄糖鉗技術(shù)是評估胰島素抵抗的金標(biāo)準(zhǔn)[15],但介于其方法的復(fù)雜性而沒有在臨床中廣泛運(yùn)用。HOMA-IR是評估胰島素抵抗的另一重要指標(biāo),其具有操作簡便、易行等優(yōu)勢,目前已被廣泛應(yīng)用于臨床研究當(dāng)中[16]。本研究發(fā)現(xiàn),所有受試者治療前HOMA-IR普遍較高,提示T2DM合并PCOS患者存在胰島素抵抗,同時(shí)經(jīng)司美格魯肽治療16周以后,HOMA-IR較治療前降低,提示司美格魯肽能改善T2DM合并PCOS患者胰島素抵抗。

Hs-CRP是目前公認(rèn)反應(yīng)機(jī)體炎癥的重要指標(biāo),大量研究[4]顯示,PCOS患者中CRP水平較正常升高。本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)司美格魯肽治療16周后,受試者h(yuǎn)s-CRP較治療前降低,且hs-CRP與BMI、WBC、HbA1c、FBG、2hBG、FINS、TG、Col IV負(fù)相關(guān)。提示司美格魯肽能改善T2DM合并PCOS患者機(jī)體的炎癥狀態(tài),同時(shí)炎癥的改善與體重、血糖、血脂、高胰島素血癥、卵巢纖維化等好轉(zhuǎn)明顯相關(guān)。Hs-CRP可能是T2DM合并PCOS患者的潛在治療靶點(diǎn)。

由于PCOS患者促性腺激素釋放激素脈沖頻次及幅度均大于正常人群,使體內(nèi)LH大量釋放,LH含量增加阻斷雄性激素向雌性激素轉(zhuǎn)化,使雄激素的水平明顯升高,升高的雄性激素又促使LH分泌,使得LH與FSH比值增大[17]。故高雄激素血癥、LH與FSH比值的增高是PCOS主要的性激素紊亂。本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)司美格魯肽治療16周后,受試者TT、LH/FSH較治療前降低,提示司美格魯肽能改善T2DM合并PCOS的高雄激素血癥及LH分泌。卵巢纖維化也是PCOS重要的病理生理改變,大量研究[18-20]提示,高雄激素血癥是誘發(fā)卵巢纖維化的重要病因,并抑制卵泡的發(fā)育及排卵。Col IV是血管壁基底膜的主要成分,參與構(gòu)成大分子濾過屏障,并起著維持微環(huán)境穩(wěn)定的作用,Col IV也是反應(yīng)機(jī)體纖維化的重要指標(biāo),其在評估肝纖維化、肺纖維化、卵巢纖維化的臨床研究中廣為使用。本研究發(fā)現(xiàn),司美格魯肽在降低T2DM合并PCOS患者TT的同時(shí),也降低了Col IV水平,進(jìn)一步改善卵巢纖維化。

司美格魯肽改善T2DM合并PCOS患者機(jī)體炎癥及卵巢纖維化的機(jī)制尚不明確,Bulut等[20]報(bào)道,JNK抑制劑能有效改善PCOS患者的炎癥及卵巢纖維化,司美格魯肽是否通過JNK信號(hào)通路改善T2DM合并PCOS患者機(jī)體炎癥及卵巢纖維化有待進(jìn)一步研究。

綜上,本研究發(fā)現(xiàn)司美格魯肽在改善T2DM合并PCOS患者血糖、血脂、體重、胰島素抵抗、性激素的同時(shí),也改善了卵巢纖維化及機(jī)體炎癥反應(yīng)。但本研究隨訪時(shí)間較短、樣本量較小,因此本研究結(jié)論需要更大樣本、更長時(shí)間隨訪的研究以進(jìn)一步明確。