蔡雷琴，黃楚霖#，余君言，孫侃，嚴(yán)勵，王曉藝，徐明彤，張錦，吳木潮，胡宇坤，任萌*

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤（PTL）是一種相對少見的腫瘤，占甲狀腺惡性腫瘤的1%~5%，屬于結(jié)外淋巴瘤。女性比男性好發(fā)，橋本甲狀腺炎（HT）是PTL 公認(rèn)的危險因素之一［1］。PTL 常表現(xiàn)為頸部腫物的快速增大，伴隨周圍組織受壓或侵犯所引起的相應(yīng)癥狀，如吞咽困難、聲音嘶啞、呼吸困難、靜脈曲張等表現(xiàn)［2］。

PTL 的病理分型及亞型分析有助于指導(dǎo)臨床診療和評估預(yù)后，一般包括彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、T 細(xì)胞淋巴瘤等［3］。其中，F(xiàn)L 是非霍奇金淋巴瘤的亞型之一，根據(jù)FL 分級標(biāo)準(zhǔn)，通常認(rèn)為1、2 級和部分3A 級FL 為惰性，5 年總生存率（OS）可達(dá)87%［4］，但仍有部分3A、3B 級的FL 為侵襲性，一般按照DLBCL 方案化療，且存在部分人群對免疫化療反應(yīng)不佳，早期復(fù)發(fā)進展或發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化等情況，預(yù)后較差，需要引起臨床關(guān)注。

原發(fā)性甲狀腺濾泡性淋巴瘤（PTFL）很少見，其預(yù)后不僅與分期相關(guān)，也取決于其病理分級和表型分類。因此，準(zhǔn)確判斷PTFL 的亞型分類，進行危險分層，對于指導(dǎo)診療和評估預(yù)后具有重要臨床意義?，F(xiàn)納入我院近5 年收治的3 例PTFL，對其臨床資料進行回顧性分析，總結(jié)該疾病的臨床特點、病理組織學(xué)形態(tài)和免疫組化表型，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期有助于該疾病的鑒別診斷和臨床決策。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集最近5 年（2017 年1 月至2023 年1 月）中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院接診的經(jīng)病理檢查考慮診斷為PTFL 的3 例患者，均為女性，起病中位年齡47 歲（46~48 歲）。3 例患者均表現(xiàn)為無痛性頸前腫大，發(fā)病病程中位時間1 年（表1），無突眼、易饑、低熱、盜汗、體重減輕等癥狀。

表1 3 例患者的基本信息表

1.2 甲狀腺功能檢查

2 例甲狀腺功能正常，1 例TSH 水平輕度升高。2 例并發(fā)HT（甲狀腺相關(guān)自身抗體升高及術(shù)后病理診斷），另1 例甲狀腺自身抗體均為陰性（表1）。

1.3 甲狀腺彩超

患者的甲狀腺彩超報告見表2，均表現(xiàn)為彌漫性病變，切面形態(tài)正常，雙側(cè)葉體積增大，甲狀腺上下徑中位數(shù)>45 mm，前后徑中位數(shù)>22 mm，左右徑中位數(shù)>25 mm，峽部前后徑中位數(shù)>5 mm。甲狀腺內(nèi)部回聲不均勻，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)聲像。如圖1 所示，1 例彩超提示腺體內(nèi)血流豐富，1 例單側(cè)發(fā)現(xiàn)實性占位性病變，為低回聲，病灶周邊可見環(huán)狀血流信號。

根據(jù)世界銀行的定義，困境兒童(orphans and vulnerable children)指18歲以下的未成年人，由于各種原因，缺少或很可能缺少適當(dāng)?shù)恼樟虾捅Ｗo，并且易受傷害的兒童。從根本上看，與成年人相比，所有的兒童都更易受傷害。但是，有一些兒童，因為環(huán)境的因素，比其他的兒童更易受到傷害。而且，兒童期的不利事件，對兒童的影響特別大，可能對他們的一生產(chǎn)生影響。處于困境的兒童，可能面對惡性循環(huán)：生活中的一個困境事件的出現(xiàn)，可能導(dǎo)致兒童進一步落入更為困難的境地。

例3：甲狀腺組織部分區(qū)域為增生的小淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞，部分區(qū)域增生的細(xì)胞為中等偏大的淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞。淋巴組織多枚，結(jié)構(gòu)破壞，可見中等偏大的淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞增生。IHC 補充：CyclinD1、CD3、CD5、Kappa、Lamda 均為陰性。符合FL（3A）級，部分區(qū)域伴彌漫性增長。

圖1 PTFL 的甲狀腺彩超檢查圖

表2 患者的輔助檢查結(jié)果

1.4 方法

該文研究所得數(shù)據(jù)資料采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理分析，計量資料使用（±s）表示，實施 t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)表示，使用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 診療經(jīng)過

患者的診斷評估和治療隨訪如表4。

2.2 組織病理分型及免疫分型

例1：雙側(cè)甲狀腺以淋巴濾泡增生顯著，大小不一，套區(qū)可見，濾泡生發(fā)中心細(xì)胞形態(tài)較一致，呈中心細(xì)胞樣，散在一些中心母樣細(xì)胞，吞噬細(xì)胞少見，未排除淋巴瘤可能；合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（NTD）。免疫組化補充：CyclinD1、CD38、Kappa、Lambda、CD3、CD5 為陰性，甲狀腺濾泡上皮CK（+），其余散在CD3（+）、CD5（+）的小淋巴細(xì)胞。結(jié)論：IHC 顯示濾泡生發(fā)中心內(nèi)細(xì)胞Bcl-1（-），不支持經(jīng)典的FL，但未排除Bcl-2（-）的FL，病變考慮為HT 伴淋巴濾泡顯著增生與淋巴瘤鑒別，建議做免疫球蛋白重鏈、輕鏈及Bcl-2 基因重排檢測以排除淋巴瘤的可能。

2013年，中國水務(wù)公司堅持水務(wù)產(chǎn)業(yè)方向不動搖，努力開拓市場，積極降本增效，資本運作和業(yè)務(wù)開發(fā)齊頭并進。根據(jù)公司統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2013年，中國水務(wù)公司日水處理能力超過900萬t，其中年度內(nèi)新增170萬t，主營業(yè)務(wù)收入超32億元，資產(chǎn)總額突破220億元，公司在建項目總投資110億元，公司信用等級AA+。這些數(shù)字意味著，中國水務(wù)公司在圓滿完成年初確定的年度經(jīng)營目標(biāo)基礎(chǔ)上，保持了快速穩(wěn)定的發(fā)展態(tài)勢。

圖2 PTFL 患者術(shù)后甲狀腺組織和HE 染色結(jié)果

表3 患者的病理結(jié)果

大體標(biāo)本肉眼觀察，組織切面呈灰白色或灰紅色，魚肉樣外觀，實性，質(zhì)中。顯微鏡下甲狀腺組織中見淋巴組織彌漫增生（如圖2）。進一步病理染色和分析，總結(jié)淋巴濾泡生發(fā)中心內(nèi)淋巴細(xì)胞及甲狀腺濾泡上皮內(nèi)外淋巴細(xì)胞染色結(jié)果見表3。

例2：右甲狀腺組織中見大量淋巴樣細(xì)胞呈結(jié)節(jié)狀浸潤，細(xì)胞異型明顯，核分裂易見。IHC 補充：P53 熱點區(qū)域約80%（+），CD30、CD43 部分（+）；CyclinD1、CCD3、CD5、ALK、CD38、CD138 均為陰性。符合FL（3A）級；合并HT。

例1 診斷依據(jù)尚不充分，患者拒絕進一步檢查，未行化療，隨訪病情穩(wěn)定。例2 術(shù)后進一步行骨髓穿刺及活檢，以及流式分析（慢淋/淋巴瘤表型）和FISH 檢查，排除骨髓淋巴瘤浸潤，染色體核型分析正常，后續(xù)規(guī)律化療。經(jīng)8 程R-CDOP 方案化療，予CD20 單抗（利妥昔/奧妥珠單抗）維持治療2 年，定期復(fù)查PET-CT，Deauville 評分由3 分改善至1 分，CR?；熎陂gPET-CT 檢查發(fā)現(xiàn)隱匿腫瘤，術(shù)后先后確診乙狀結(jié)腸癌，甲狀腺乳頭狀癌（PTC），行手術(shù)根治。例3 經(jīng)病理會診，確診為FL（3A），予1 程CD20 單抗（奧妥珠單抗）治療后半年復(fù)查甲狀腺彩超未見異常，血β2-微球蛋白（β2-MG）正常，CR。

慢性阻塞性肺疾病在中醫(yī)學(xué)中屬于“肺脹”范疇，不但加重患者氣道炎癥，加速其肺部功能的減退，還可降低其生活質(zhì)量，加重患者家庭經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，增加病死率，因而中西醫(yī)均對穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的治療十分重視。依據(jù)穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病“以虛為主、虛實夾雜之證”的特點，穴位埋線取穴足三里、肺俞穴、腎俞穴、豐隆穴、曲池穴等虛微，諸穴合用，共奏調(diào)理肺氣、補腎納氣、培土化元、止咳平喘、清熱化痰、扶正祛邪之功效，標(biāo)本兼顧，效果突出。穴位埋線作為一種集埋線、針刺多種效應(yīng)為一體的復(fù)合型中醫(yī)治療技術(shù)，聯(lián)合中西藥聯(lián)合治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的近遠(yuǎn)期療效理想，在醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用前景廣闊。

3 治療與轉(zhuǎn)歸

為進一步明確診斷，2 例行雙側(cè)甲狀腺次全切除術(shù)；1 例行單側(cè)甲狀腺切除活檢，術(shù)中送冰凍組織檢查提示不排除淋巴瘤。

表4 患者的治療及預(yù)后

李方振等[33]對不同礫石含量的寬級配礫質(zhì)土進行了一系列的三軸滲透試驗。根據(jù)礫石含量不同，將寬級配礫質(zhì)土的結(jié)構(gòu)分成懸浮-密實、密實-骨架、骨架-空隙三種形式；滲透系數(shù)隨礫石含量的增大，呈現(xiàn)出先略微減小后又逐漸增大、最后顯著增大的變化規(guī)律，并認(rèn)為寬級配礫質(zhì)土的滲透系數(shù)與含水率、干密度均有較大的關(guān)系。

3 例手術(shù)切除的甲狀腺組織標(biāo)本經(jīng)10%的中性福爾馬林溶液固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，蘇木精-伊紅染色（HE）、免疫組化染色（IHC）及熒光原位雜交（FISH）。采用電話隨訪患者，隨訪截止時間2023 年8 月。

4 討 論

PTFL 臨床較為少見，來源于生發(fā)中心的B 細(xì)胞，形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為腫瘤部分保留了濾泡生長的模式，包含濾泡中心細(xì)胞、濾泡中心母細(xì)胞的惡性淋巴細(xì)胞增生性疾病。一般認(rèn)為，F(xiàn)L 是惰性的淋巴瘤，中位OS>10 年，但仍有約20%的患者出現(xiàn)持續(xù)進展或復(fù)發(fā)，或轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤，如DLBCL，預(yù)后較差。據(jù)報道，F(xiàn)L 細(xì)胞與非造血細(xì)胞具有獨特的交互作用，高度依賴B 細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和特定的細(xì)胞微環(huán)境，包括T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，促使FL 的發(fā)生和進展［5-7］。因此，充分鑒定FL 細(xì)胞的組織學(xué)亞型，優(yōu)化危險分層，對于指導(dǎo)個體化精準(zhǔn)治療和評估預(yù)后具有重要意義。

臨床上，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（FNAC）是甲狀腺病變病理評估的首選技術(shù)，具有相當(dāng)?shù)撵`敏度和特異性。然而，有研究報告FNAC 僅在50%~60%的淋巴瘤病例中具有提示性，尚不能確診?；诹馨土龅脑\斷、分型等所需樣本量高，F(xiàn)NAC存在采樣量不足的缺陷，容易導(dǎo)致誤診、漏診。粗針穿刺活檢（CNB）的運用比FNAC 獲得更多的組織且能一定程度上維持組織結(jié)構(gòu)，從而有助于提高診斷準(zhǔn)確率。開放性手術(shù)活檢或甲狀腺切除術(shù)在上述微創(chuàng)技術(shù)無法明確診斷或需要淋巴瘤的亞型分類時通常是必要的，還可以有助于解除腫瘤所致的壓迫癥狀［8，9］。在復(fù)發(fā)的情況下，對于能耐受手術(shù)的患者，重復(fù)活檢可以進一步確定病變分子特征性變化，并進一步排除是否轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤。骨髓穿刺活檢是判斷FL 分期環(huán)節(jié)之一，有助于排除骨髓淋巴瘤細(xì)胞浸潤［5］。本研究納入的3 例患者，均進行了血細(xì)胞分類和計數(shù)、乳酸脫氫酶（LDH）水平和病毒篩查，未見明顯異常，其中一例進行骨髓穿刺和活檢，并行流式分析，排除血液系統(tǒng)累及，隨后結(jié)合影像學(xué)檢查（CT 和PET-CT）明確FL分期。Ann Arbor分期是臨床公認(rèn)的淋巴瘤分期標(biāo)準(zhǔn)之一，如表4，2 例PTFL 患者經(jīng)PET-CT 評估，淋巴瘤細(xì)胞侵犯橫膈兩側(cè)的淋巴結(jié)，考慮均無B 組癥狀（不明原因發(fā)熱、盜汗、半年內(nèi)體重顯著下降>10%），明確分期為ⅢA 期（A 為無癥狀）。

FL 的治療原則一般根據(jù)分期進行分層，臨床上結(jié)合其病理分級進行制定個體化治療方案。2022 年國際臨床咨詢委員會公布的有關(guān)成熟、淋巴細(xì)胞腫瘤的分類中，根據(jù)每個高倍鏡視野內(nèi)中心母細(xì)胞個數(shù)，F(xiàn)L 可以進一步分為3 級：0~5 個為1 級；6~15 個為2 級；>15 個中心母細(xì)胞但仍保留有少數(shù)中心細(xì)胞為3A 級；>15 個且為成片中心母細(xì)胞浸潤，不見中心細(xì)胞者為3B 級。目前，1~2 級和大部分3A 級臨床表現(xiàn)為惰性的，作為惰性疾病治療，一部分3A 和3B 級FL 則根據(jù)DLBCL 的治療策略進行，臨床治療效果相似。為了進一步強調(diào)FL3B 級的不同生物學(xué)特點，2022 年第5 版《WHO造血及淋巴腫瘤分類》提出由濾泡性大B 細(xì)胞淋巴瘤（FLBL）取代FL3B 級，其他類型則分為經(jīng)典型FL（cFL）和具有少見特征的FL（uFL）［10，11］。由此可見，細(xì)胞形態(tài)是診斷FL 所必需的，并且其特征性的免疫表型分析有助于協(xié)助診斷和治療。FL 的腫瘤濾泡含有小或中等大小的裂解形狀B細(xì)胞（中心細(xì)胞）和較大的非裂解形狀B 細(xì)胞（成中心細(xì)胞，具有中等數(shù)量的細(xì)胞質(zhì)）。這些腫瘤細(xì)胞與其他不同數(shù)量的反應(yīng)性T 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和組織相互混合，偶爾還可見巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和漿細(xì)胞。FL 細(xì)胞表面表達(dá)泛B 細(xì)胞標(biāo)志，如CD20、CD5、CD10、CD3、CD21、Bcl-2、Bcl-6、cyclinD1 等陽性表達(dá)，部分可出現(xiàn)Bcl-2 或CD10 陰性，例如出現(xiàn)IGH-Bcl-2 易位的Bcl-2 陰性［12］，如例1 建議進一步進行分子遺傳學(xué)檢測，排查Bcl-2 基因重排，細(xì)胞遺傳學(xué)或熒光原位雜交檢測t（14；18）或t（8；14）協(xié)助診斷，發(fā)生率可達(dá)70%~95%［13］。針對FL 3 級的患者，建議完善Ki67 和MUM-1，MUM-1 見于FL 3B 級或出現(xiàn)侵襲性轉(zhuǎn)化的患者；Ki67 增殖指數(shù)一般與組織學(xué)分級有關(guān)，Ki67 指數(shù)>30%具有更強的侵襲性，但是尚缺乏治療指導(dǎo)價值［14］。本文中2 例均檢測出MUM-1 陽性，應(yīng)密切隨訪和評估。

二是要建立生態(tài)文明指標(biāo)體系并作為各級領(lǐng)導(dǎo)干部的考核依據(jù)。要改變當(dāng)前唯GDP、唯財政收支的考評體系，把綠色發(fā)展指標(biāo)體系作為首要考核目標(biāo)，并且作為各級領(lǐng)導(dǎo)干部選拔任用的重要依據(jù)。

FL 雖然大部分為惰性腫瘤，無臨床癥狀，但是仍有部分患者有進展、侵襲性轉(zhuǎn)化或復(fù)發(fā)風(fēng)險。FL 的隨訪檢查除一般的體格檢查，尤其需要關(guān)注淺表淋巴結(jié)的腫大，實驗室檢查包括血細(xì)胞分類和計數(shù)、血清LDH 水平、β2-MG 水平等；影像學(xué)檢查除彩超、增強CT 之外，PET/CT 更有助于協(xié)助評估腫瘤分期，發(fā)現(xiàn)隱匿性腫瘤及評估有無轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤。例如本研究納入的例2 在術(shù)后治療隨訪期間，PET/CT 檢查發(fā)現(xiàn)早期結(jié)腸癌和PTC。臨床上，對于早期FL（Ⅰ-Ⅱ期）伴或不伴大腫塊（腫塊直徑<7 cm），經(jīng)局部切除或放療后，伴或不伴全身化療就可以有效控制病情，約50%的患者可達(dá)長期CR；而伴大腫塊（腫塊直徑≥7 cm）的Ⅰ-Ⅱ期FL 患者，一般采用抗CD20 單抗±化療±放療及局部切除。對于Ⅲ-Ⅳ期患者，目前普遍認(rèn)為并不能完全治愈，部分患者的治療可以推遲，且大部分患者進展緩慢，很長時間不接受治療也不影響生活質(zhì)量［15］。然而，針對有治療指征的Ⅲ-Ⅳ期患者，伴有B 組癥狀，異常體征或靶器官損害及血液系統(tǒng)累及相關(guān)表現(xiàn)，應(yīng)根據(jù)患者的一般情況，個體化地制定免疫化療方案，常用的化療方案為6~8 個周期的利妥昔單抗聯(lián)合化療，最新研究表明奧妥珠單抗聯(lián)合化療顯著延長了FL 患者的無進展生存期。一線化療方案如CHOP（環(huán)磷酰胺，多柔比星，長春新堿，潑尼松），CVP（環(huán)磷酰胺，長春新堿，潑尼松）等［16］。對于既往患有冠心病，伴心功能不全的患者，可予CDVP 方案（CHOP 方案中，多柔比星替換為多柔比星脂質(zhì)體）［17］。對于晚期及復(fù)發(fā)FL 的維持治療，一般建議每8 周使用利妥昔單抗或奧妥珠單抗維持治療1 次，持續(xù)2 年，共12 次［18］。關(guān)于復(fù)發(fā)性難治性FL，最新臨床研究表明磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑、CAR T 細(xì)胞療法、自體干細(xì)胞移植等提供了新型治療的選擇和希望［13］。

根據(jù)FL 的異質(zhì)性和特點，參照FL 特異性國際預(yù)后指數(shù)（FLIPI）標(biāo)準(zhǔn)，包括FLIPI-1 和FLIPI-2。FLIPI-1 包括年齡、分期、血紅蛋白、LDH 及受累淋巴結(jié)區(qū)域；FLIPI-2 相對優(yōu)于FLIPI-1，具體而言：①年齡>60 歲；②HGB<120 g/L；③骨髓受侵犯；④淋巴結(jié)最大徑>6 cm；⑤β2-MG>正常值范圍上限。每個指征1 分，根據(jù)評分預(yù)測分組：低危組（0~1）、中危組（2）、高危組（3~5）。簡化的PRIMAPI 分為低、中風(fēng)險和高風(fēng)險；高風(fēng)險為血β2-MG 升高，正常血β2-MG 水平根據(jù)是否累及骨髓分為低、中風(fēng)險［11］。基于FL 的臨床和分子異質(zhì)性，綜合分子遺傳學(xué)、克隆進化模式及FL 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)化的性質(zhì)和時間，進行全面評估。如腫瘤微環(huán)境中的T 細(xì)胞表型（包括CD57+T 濾泡輔助細(xì)胞）的FL 患者的生存率更低［19］。

綜上，盡管PTFL 很少見，但是臨床醫(yī)生在面對頸前迅速腫大的患者，尤其合并HT 的疾病基礎(chǔ)時，應(yīng)注意考慮淋巴瘤的潛在可能，CNB 或淋巴結(jié)組織活檢一般作為排除淋巴瘤的首選方式。PTFL 患者術(shù)后甲狀腺功能的管理應(yīng)提高臨床重視。TSH 可能有生長因子的作用，既往有研究提出由甲狀腺細(xì)胞以外的細(xì)胞如淋巴瘤引起的甲狀腺原發(fā)性腫瘤，在患者耐受前提下，TSH 水平建議維持在0.5~1.5 μU/mL［20］，目前尚需進一步臨床隨訪研究。本文納入的3 例FL 患者未定期復(fù)查甲狀腺功能，有待于長期隨訪預(yù)后?；赑TFL 個體的臨床特點和治療意愿制定不同的治療策略，分析總結(jié)其臨床分期及病理特征，以期為臨床制定個體化精準(zhǔn)治療方案和隨訪策略提供更多依據(jù)。