金彥彤,鄭東林

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530200; 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院,廣西 南寧 530011

以腹瀉為主要表現(xiàn)的相關(guān)疾病有腹瀉型腸易激綜合征、放射性腸炎、炎癥性腸病、結(jié)直腸癌等,由于其發(fā)病機(jī)制不明,目前西醫(yī)尚無成熟治療方案[1-2]。白頭翁湯出自《傷寒論》,具有清熱解毒、涼血止痢的功效[3],用于治療熱毒血痢[4]。研究表明,白頭翁湯治療腹瀉相關(guān)疾病具有較好療效?，F(xiàn)筆者將其研究進(jìn)展綜述如下。

1 白頭翁湯

白頭翁湯是治療熱利的經(jīng)典方劑,首載于《傷寒論》:“熱利下重者,白頭翁湯主之”[5]。江昂在《醫(yī)方集解》中言:“此足陽明、少陰、厥陰藥也……苦能堅(jiān)腎,澀能斷下也”[6]。白頭翁湯君藥為白頭翁,性苦、寒,可清熱解毒,涼血止痢;臣藥為黃連、黃柏,可清熱解毒,燥濕止痢;佐使藥為秦皮,瀉中有收,固澀止痢,四藥合用,祛除“熱”“毒”“瘀”之邪[7]。

2 腹瀉相關(guān)疾病

2.1 腹瀉型腸易激綜合征腸易激綜合征是一種慢性腸道疾病,可分為腹瀉型、便秘型或混合型[8],發(fā)生率為4%～10%[9]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且不明確,因此,西藥治療腸易激綜合征的療效因患者而異[10]。岑小龍[11]使用白頭翁湯加味治療腸易激綜合征有效率為96.25%,說明白頭翁湯治療腸易激綜合征效果較好。

2.2 放射性腸炎放射性腸炎(radiation enteritis,RE)是腫瘤患者放療后出現(xiàn)的一種嚴(yán)重并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為腹痛腹瀉、里急后重、大便失禁及便血等[12],嚴(yán)重者出現(xiàn)感染性休克甚至死亡。但目前缺乏有效的治療方法。RE發(fā)病急性期以熱毒蘊(yùn)結(jié)證多見[13]。趙楊等[14]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),白頭翁湯可減輕RE大鼠腸黏膜病變,抑制炎癥反應(yīng),從而緩解腸黏膜損傷。

2.3 炎癥性腸病炎癥性腸病包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎,前者可發(fā)生在胃腸道任何部位,后者主要影響結(jié)腸和直腸黏膜[15]。目前西醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎主要以氨基水楊酸類藥物、皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等為主[16-17],但長期服用易導(dǎo)致不良反應(yīng)增加,包括感染、肝腎毒性、免疫功能下降等[18-19]。韋勤等[20]用白頭翁湯治療潰瘍性結(jié)腸炎濕熱內(nèi)蘊(yùn)證,療效較好。秦亞梅[21]采用針灸聯(lián)合白頭翁湯治療潰瘍性結(jié)腸炎大鼠,發(fā)現(xiàn)白頭翁湯能夠改善大鼠癥狀,緩解腸黏膜病理損傷。

2.4 結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌是最常見的癌癥之一[22],病情進(jìn)展至晚期,存活率為 8%～9%[23],治療方法有化療、放療、藥物、手術(shù)等,但療效不理想[24]。中醫(yī)藥與西醫(yī)結(jié)合,能提高療效,減輕不良反應(yīng),延長生存時間,提高生活質(zhì)量。馬建仁[25]采用白頭翁湯聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌,發(fā)現(xiàn)治療組中醫(yī)癥狀積分、癌胚抗原、糖類抗原等水平均低于對照組,證實(shí)白頭翁湯聯(lián)合西藥治療結(jié)直腸癌可提高療效。

3 作用機(jī)制

3.1 維護(hù)腸道黏膜屏障功能緊密連接是一種分子屏障,由緊密連接蛋白o(hù)ccludin、ZO-1和claudin-2組成[26-27]?？缒ccludin蛋白的C端可與ZO-1連接,增加細(xì)胞的黏附作用,降低腸黏膜的通透性,調(diào)節(jié)腸屏障功能[28]。封閉蛋白2是一種成孔蛋白,可增強(qiáng)陽離子的緊密連接滲透性[29]。Wang等[30]通過檢測小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞中緊密連接蛋白閉合蛋白、緊密連接蛋白-1和緊密連接蛋白-2的表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)惡唑酮誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞間的緊密連接被破壞,經(jīng)過白頭翁湯及柳氮磺胺吡啶治療后,封閉蛋白和緊密連接蛋白-1的表達(dá)水平增加,緊密連接蛋白-2的表達(dá)水平降低。

3.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能

3.2.1 調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫因子分泌腸黏膜免疫系統(tǒng)紊亂,腸道內(nèi)大量炎癥細(xì)胞釋放,腸上皮細(xì)胞壞死和脫落,破壞腸黏膜屏障平衡,導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生[31-33]。楊云等[34]采用白頭翁湯灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎,發(fā)現(xiàn)其能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)、白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-13等抑炎因子及腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6等促炎因子的平衡。

3.2.2 抑制PKCθ-Ikk/NF-κB信號通路激活自然殺傷T細(xì)胞 (natural killer T cells,NKT) 在自身的免疫系統(tǒng)中具有重要作用,細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-13來源于NKT 細(xì)胞,在Th2免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[35]。核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)可以調(diào)節(jié)參與潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病的幾種促炎因子的基因表達(dá)。一旦激活,NF-κB核移位并觸發(fā)各種炎癥基因的表達(dá)。有學(xué)者[36]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),白頭翁湯使治療組的NKT細(xì)胞、白細(xì)胞介素-13、核因子κB通路蛋白表達(dá)水平逆轉(zhuǎn),說明白頭翁湯可能是通過PKCθ-Ikk-NFκB通路,降低炎癥因子白細(xì)胞介素-13的水平,促使小鼠免疫功能恢復(fù)。

3.3 減少結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)是一種抗凋亡蛋白,可以通過結(jié)合促凋亡蛋白如Bax、Bad或Bcl-xl,避免誘發(fā)細(xì)胞色素C(Cytochrome C,cyt-c)來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[37]。蛋白Bcl-2與Bax是細(xì)胞存活或死亡的關(guān)鍵因素[38]。線粒體釋放cyt-c是bax的促凋亡機(jī)制,它可激活caspase-3通路,與bcl-2形成二聚體,線粒體損傷后,cyt-c的釋放通過激活半胱天冬酶介導(dǎo)的途徑導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞凋亡[39]。高穎等[40]通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),經(jīng)白頭翁湯治療后,結(jié)腸中促凋亡蛋白和基因Bax、Caspase-3的表達(dá)水平下降,抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)水平增加,表明白頭翁湯在減少結(jié)腸細(xì)胞凋亡方面具有一定作用。

3.4 抑制細(xì)胞增殖腸纖維化是持續(xù)性慢性炎癥腸病的常見病理變化,其關(guān)鍵特征是間充質(zhì)細(xì)胞的增加和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積[41],這一病理過程需要成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等間充質(zhì)細(xì)胞的驅(qū)動[42]。AKT/mTOR通路通常被認(rèn)為與代謝、增殖、生長和存活的細(xì)胞過程有關(guān)。研究表明,類胰蛋白酶可通過AKT-mTOR途徑激活腸成纖維細(xì)胞并誘導(dǎo)其分化為肌成纖維細(xì)胞,調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的平衡[43]。Liu等[42]通過實(shí)驗(yàn)表明,白頭翁湯可能通過AKT-mTOR途徑治療克羅恩病的腸纖維化。

3.5 調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境腸道菌群失衡是潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制之一,研究表明,白頭翁湯主要成分皂苷可調(diào)節(jié)腸道菌群[44-46]。Liu等[47]發(fā)現(xiàn),白頭翁湯組的腸道菌群種類豐富度及多樣性增加[48]。

3.6 降低血液黏稠度近年來,克羅恩病患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加,其高凝性質(zhì)源于系統(tǒng)的相互作用,包括凝血級聯(lián)反應(yīng)、天然凝血抑制劑、纖維蛋白溶解系統(tǒng)等[49]。一方面,炎癥反應(yīng)激活血小板,致局部釋放和聚集細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6和TNF-α,參與炎癥反應(yīng)[50]。另一方面,炎癥因子使血中纖維蛋白數(shù)量增多,影響血液黏稠度,從而導(dǎo)致結(jié)腸黏膜出現(xiàn)缺血、壞死[51]。葉九林等[52]發(fā)現(xiàn),采用白頭翁湯治療后,潰瘍性結(jié)腸炎患者血流變指標(biāo)下降。鐘宇等[53]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),白頭翁湯組的P-選擇素、TXB2表達(dá)水平降低,證實(shí)白頭翁湯可降低血液黏稠度。

3.7 抗氧化目前人類生存所必需的氧代謝會產(chǎn)生活性氧(active oxygen,ROS),而線粒體作為氧化損傷的傳感器,過量產(chǎn)生會導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙,進(jìn)而刺激免疫反應(yīng),引發(fā)腹瀉[54]。因此,腸道氧化還原環(huán)境的穩(wěn)態(tài)控制是維持腸道功能的關(guān)鍵因素。谷胱甘肽(glutathione,GSH)是一種主要的抗氧化劑和氧化還原、細(xì)胞信號調(diào)節(jié)劑,可減少和清除活性氧和氮自由基來保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷。華永麗等[55]通過代謝組學(xué)檢測小鼠尿液發(fā)現(xiàn),白頭翁湯可減少ROS的產(chǎn)生,改善氧化還原狀態(tài),進(jìn)而促進(jìn)黏膜完整性。

4 小結(jié)與展望

白頭翁湯是治療痢疾的經(jīng)典方劑,近年來,多用于治療腹瀉型腸易激綜合征、放射性腸炎、炎癥性腸病、結(jié)直腸癌等疾病,其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障功能、抑制促炎因子,促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)、減少結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境、降低血液黏稠度、抗氧化等有關(guān)。但目前的研究尚存在以下不足:(1)臨床上使用中藥復(fù)方聯(lián)合西醫(yī)治療,有效率較高,但醫(yī)療費(fèi)用較高,復(fù)發(fā)率較高,不良反應(yīng)較多,可發(fā)揮中醫(yī)“未病先防”優(yōu)勢,早期診治,以延緩病情發(fā)展,減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān);(2)中藥復(fù)方成分復(fù)雜,具有多靶點(diǎn)、協(xié)同治療的特點(diǎn),安全性及不良反應(yīng)尚不明確,建議繼續(xù)深入研究中藥復(fù)方的有效成分、作用機(jī)制、藥物禁忌等;(3)臨床試驗(yàn)的標(biāo)本量較少,缺乏隨機(jī)雙盲試驗(yàn)研究;動物實(shí)驗(yàn)缺少回復(fù)實(shí)驗(yàn)及進(jìn)一步驗(yàn)證,建議深入進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)研究,并將研究成果加快向臨床轉(zhuǎn)變,以及時調(diào)整治療方案。