摘要：目的 探討兒童肝移植受者重返重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的危險(xiǎn)因素，為兒童肝移植術(shù)后臨床決策提供參考。方法 回顧性分析2019至2021年上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院接受肝移植手術(shù)后所有轉(zhuǎn)入ICU患兒的臨床資料，統(tǒng)計(jì)住院期間重返ICU的情況，以及重返的原因。以1∶3比例匹配未發(fā)生重返ICU的患兒作為對(duì)照組，比較兩組患兒基本信息、移植后轉(zhuǎn)出ICU當(dāng)天的生命體征及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、免疫抑制劑種類及藥物濃度等。采用多因素Logistic回歸分析探討兒童肝移植受者重返ICU的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 兒童肝移植術(shù)后ICU重返率為4.36%，其中48 h內(nèi)重返率為16.00%，主要原因包括呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、腹腔感染和肝血管栓塞。多因素Logistic回歸分析顯示，術(shù)后輸注紅細(xì)胞（OR=4.554，95%CI=1.743～11.90 P=0.002）、高血尿酸（OR=1.005，95%CI=1.001～1.009，P=0.014）是重返ICU的危險(xiǎn)因素；高舒張壓（OR=0.92 95%CI=0.885～0.960，P＜0.001）和高總蛋白水平（OR=0.937，95%CI=0.891～0.986，P=0.012）是重返ICU的保護(hù)因素。結(jié)論 術(shù)后輸注紅細(xì)胞、高血尿酸水平是兒童肝移植受者重返ICU的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞：肝移植；兒童受者；重返重癥監(jiān)護(hù)室；危險(xiǎn)因素

中圖分類號(hào)： R617；R725.7" 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A" 文章編號(hào)：1000-503X（2024）05-0678-07

DOI：DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15999

Risk Factors for Returning of Pediatric Liver Transplant Recipients to the Intensive Care Unit

GAO Leiqing QI Liting JIN Jing GU Yanfen LU Yefeng2

1Department of Nursing，2Department of Liver Surgery，Ren Ji Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200127，China

Corresponding author：LU Yefeng Tel：021-68383520，E-mail：yefenglutwo@126.com

ABSTRACT：Objective To explore the risk factors for the returning of pediatric liver transplant recipients to the intensive care unit （ICU） and provide reference for the clinical decision-making after surgery.Methods A retrospective analysis was conducted with the information of all the pediatric patients who underwent liver transplantation in Ren Ji Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine and were returned to the ICU from 2019 to 2021.The patients returned to the ICU during hospitalization and the reasons for the return were recorded.Each patient of ICU return was matched with three pediatric patients who did not return to the ICU during hospitalization.The basic information，the vital signs and laboratory indicators on the day of transfer from ICU，immunosuppressants and drug concentrations were compared between the two groups.Multivariate Logistic regression analysis was performed to explore the risk factors for the returning of pediatric liver transplant recipients to the ICU.Results The returning rate of pediatric liver transplant recipients to the ICU was 4.36%，and it was 16.00% within 48 h.The main reasons for the return included respiratory complications，abdominal infections，and hepatic vascular occlusion.Multivariate Logistic regression analysis showed that post-operative red blood cell transfusion （OR=4.554，95%CI=1.743-11.90 P=0.002） and high serum level of uric acid （OR=1.005，95%CI=1.001-1.009，P=0.014） were the risk factors for returning to the ICU.High diastolic blood pressure （OR=0.92 95%CI=0.885-0.960，Plt;0.001） and high total protein level （OR=0.937，95%CI=0.891-0.986，P=0.012） were the protective factors for returning to the ICU.Conclusion Post-operative red blood cell transfusion and high serum level of uric acid are independent risk factors for the returning of pediatric liver transplant recipients to the ICU.

Key words：liver transplantation；pediatric recipient；returning to the intensive care unit；risk factor

Acta Acad Med Sin，2024，46（5）：678-684

隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，兒童肝移植手術(shù)已成為治療兒童肝臟終末期疾病唯一有效的方式［1］。兒童肝移植手術(shù)難度大，術(shù)后病情多變且進(jìn)展迅速，通常需要收入重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。然而，一些兒童肝移植受者在轉(zhuǎn)出ICU后，因病情變化需要再次轉(zhuǎn)入ICU，即發(fā)生非計(jì)劃性重返ICU。非計(jì)劃性重返ICU是指ICU患者在同一次住院期間，因各種原因?qū)е虏∏樵诙虝r(shí)間內(nèi)加重需再次返回ICU治療［2］?；颊咧胤礗CU會(huì)導(dǎo)致病死率增加，住院時(shí)間延長(zhǎng)，住院費(fèi)用增加［3-7］。關(guān)于肝移植術(shù)后重返ICU的危險(xiǎn)因素尚不明確。Salah等［8］研究顯示肝移植受者年齡越大、首次住院時(shí)間越長(zhǎng)與ICU重返率呈正相關(guān)。Cardoso等［9］研究表明肝移植術(shù)后ICU轉(zhuǎn)出時(shí)每分鐘呼吸次數(shù)大于20次是同一住院期間重返ICU的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前有關(guān)肝移植術(shù)后ICU重返率及危險(xiǎn)因素的研究多聚焦于成人肝移植受者，而兒童肝移植受者術(shù)后重返ICU的危險(xiǎn)因素可能與成人存在差異。本研究通過回顧性分析肝移植術(shù)后重返ICU患兒的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查，探討導(dǎo)致重返ICU的危險(xiǎn)因素，以期為兒童肝移植術(shù)后的臨床決策提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

回顧性分析2019年1月1日至2021年12月31日上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院接受肝移植手術(shù)的1148例兒童受者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18歲；（2）因肝移植手術(shù)術(shù)后監(jiān)護(hù)需要首次入住ICU；（3）記錄首次轉(zhuǎn)出ICU時(shí)生存情況；（4）免疫抑制方案：他克莫司+甲潑尼龍，術(shù)后1 d甲潑尼龍4 mg/kg靜脈推注，后續(xù)每日遞減4 mg靜脈推注，根據(jù)受者他克莫司血藥濃度個(gè)體化調(diào)節(jié)其藥物劑量；（5）血管吻合方案：肝動(dòng)脈、膽道采用間斷縫合，門靜脈、肝靜脈采用連續(xù)縫合；（6）關(guān)腹前多普勒超聲檢查要求：肝動(dòng)脈最大流速＞30 cm/s，肝靜脈最大流速＞20 cm/s，肝動(dòng)脈阻力指數(shù)0.6～0.8；（7）供肝情況：活體供肝供者手術(shù)前影像學(xué)、心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查等均正常，包含肝功能、腎功能、血常規(guī)、凝血功能、乙肝五項(xiàng)、人類免疫缺陷病毒抗體、丙肝抗體及抗原、梅毒抗體、巨細(xì)胞病毒抗體及DNA、Epstein-Barr病毒及DNA、甲胎蛋白、癌胚抗原、CA199、CA125、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、促甲狀腺激素，女性供者加查人絨毛膜促性腺激素、腹部超聲、胸片、上腹部CT血管成像（測(cè)量肝左外側(cè)葉體積），供者無傳染病，血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等結(jié)果均為陰性，無脂肪肝，移植物與受者重量比2%～4%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝移植術(shù)后ICU住院期間死亡；（2）首次ICU住院期間放棄治療自動(dòng)出院；（3）非首次接受肝移植手術(shù)；（4）聯(lián)合其他臟器移植；（5）資料不全無法分析者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入重返ICU的兒童受者50例作為病例組，同時(shí)按1∶3比例匹配同期肝移植手術(shù)未發(fā)生重返ICU的兒童受者150例作為對(duì)照組。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審查編號(hào)：LY2022-054-B）。

1.2 資料收集

收集兒童受者的臨床資料，一般資料包括年齡、性別、身高、體重、原發(fā)病、重返ICU間隔時(shí)間、手術(shù)方式（活體肝移植/心臟死亡器官捐獻(xiàn)肝移植）、術(shù)中及術(shù)后輸注紅細(xì)胞（有/無）、首次ICU住院時(shí)間、首次ICU住院期間機(jī)械通氣時(shí)間、轉(zhuǎn)出日期（工作日/非工作日），轉(zhuǎn)出時(shí)間段（08：00～11：59、12：00～15：59、16：00～次日07：59）；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（均采集動(dòng)脈血標(biāo)本）包括距離轉(zhuǎn)出ICU時(shí)間最近的血液pH值、實(shí)際堿剩余（actual base excess，ABE）、HCO3-、氧分壓、二氧化碳分壓、Na+、K+、Cl-、乳酸、葡萄糖、氧合指數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血清總蛋白（total protein，TP）、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、總膽汁酸、肌酐、血尿酸（serum uric acid，SUA）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）和他克莫司濃度。比較兩組受者的臨床資料，分析兒童肝移植受者術(shù)后重返ICU的危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示。采用多因素Logistic回歸分析探討兒童肝移植受者重返ICU的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

50例患兒中，男23例，女27例，中位年齡12.0（5.0，36.8）個(gè)月。兒童肝移植術(shù)后ICU重返率為4.36%（50/1148），其中48 h內(nèi)重返率為16.00%（8/50）。根據(jù)年齡分組，＜1歲25例，1～2歲5例，3～7歲12例，8歲及以上8例。重返ICU中位間隔時(shí)間135.1（58.8，245.5）h，最短1.0 h，最長(zhǎng)1452.3 h。重返ICU患兒中，病情好轉(zhuǎn)41例（82%），死亡或自動(dòng)出院9例（18%）。重返ICU病因中，呼吸衰竭20例（40%），腹腔或肺部感染8例（16%），肝門靜脈或肝動(dòng)脈栓塞7例（14%），腹腔或顱內(nèi)出血4例（8%），膽漏3例（6%），腸梗阻2例（4%），癲癇發(fā)作2例（4%），急性腎衰竭、切口裂開、低血糖和誤吸各1例（2%）。與對(duì)照組比較，病例組患兒機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)（P=0.016），術(shù)后輸注紅細(xì)胞比例增高（P＜0.001）（表1）。

2.2 首次轉(zhuǎn)出ICU時(shí)的生命體征及實(shí)驗(yàn)室檢查

與對(duì)照組比較，病例組患兒收縮壓（Z=-2.99 P=0.003）和舒張壓（t=-4.20 Plt;0.001）明顯降低，而體溫（Z=-0.27 P=0.786）、心率（t=1.207，P=0.229）、呼吸頻率（Z=-1.275，P=0.202）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組比較，病例組患兒Hb（P=0.010）、TP（P=0.008）、DBIL（P=0.046）、SUA（P=0.001）、PT（P=0.040）、INR（P=0.011）明顯升高，其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均gt;0.05）（表2）。

2.3 他克莫司濃度及腹腔引流量

病例組和對(duì)照組首次轉(zhuǎn)出ICU時(shí)的他克莫司血藥濃度分別為8.6（6. 11.2）、7.8（6. 10.4）ng/mL，轉(zhuǎn)出前一天腹腔引流量分別為262.5（110.0，507.5）、225.0（140.0，380.0）mL，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.397，P=0.750）。

2.4 多因素回歸分析結(jié)果

以是否重返ICU為因變量（否=0，是=1），將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量以及臨床有意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示術(shù)后輸注紅細(xì)胞（OR=4.554，95%CI=1.743～11.90 P=0.002）、高SUA（OR=1.005，95%CI=1.001～1.009，P=0.014）是重返ICU的危險(xiǎn)因素；高舒張壓（OR=0.92 95%CI=0.885～0.960，P＜0.001）和高TP水平（OR=0.937，95%CI=0.891～0.986，P=0.012）是重返ICU的保護(hù)因素（表3）。

3 討論

肝移植手術(shù)是先天性膽道閉鎖、肝臟代謝性疾病、肝腫瘤、爆發(fā)性肝衰竭及肝硬化等疾病治療的一種有效手段，能夠顯著提升終末期肝病患者的生存率。然而肝移植術(shù)后從ICU轉(zhuǎn)至普通病房持續(xù)治療期間病情進(jìn)展或反復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)仍較高。研究顯示重返ICU的患者預(yù)后更差［2］。篩查并避免各種危險(xiǎn)因素的發(fā)生是減少或阻斷重返ICU的主要手段［10］。

本研究結(jié)果顯示兒童肝移植術(shù)后ICU重返率為4.36%，低于成人肝移植的ICU重返率（5.8%～34.0%）［11-12］。這可能與本中心是近幾年全世界單中心實(shí)施兒童肝移植例數(shù)最多的醫(yī)院、肝移植手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期救治護(hù)理水平較高有關(guān)。但本中心缺乏足夠數(shù)量的兒科醫(yī)師，尤其是收治ICU轉(zhuǎn)出患兒的專業(yè)醫(yī)師，導(dǎo)致重返ICU的發(fā)生率高于Angela等［13］及Kotsakis等［10］的研究報(bào)道。未來應(yīng)加強(qiáng)兒科?？漆t(yī)師培訓(xùn)，建立完善的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)，以增強(qiáng)其臨床診治水平。

本研究發(fā)現(xiàn)兒童肝移植術(shù)后重返ICU的最常見原因?yàn)楹粑ソ?，其次為感染（腹腔、肺臟）、肝血管栓塞（肝門靜脈、肝動(dòng)脈）和出血（腹腔、顱內(nèi)）等。Son等［11］研究顯示術(shù)后出血是成人肝移植術(shù)后重返ICU的最常見原因，其次為肺部并發(fā)癥和敗血癥。Russo等［12］研究報(bào)道肝移植術(shù)后重返ICU的常見原因包括膽道并發(fā)癥、感染/發(fā)熱、排斥反應(yīng)等。這表明由于受者年齡不同，導(dǎo)致肝移植術(shù)后重返ICU原因的差別較大。兒童肝移植術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率較高，其原因可能是術(shù)中剝離與膈肌相鄰的受體肝臟時(shí)導(dǎo)致膈神經(jīng)損傷，從而引起膈肌功能障礙［14］，或與兒童器官儲(chǔ)備能力相對(duì)有限相關(guān)［15］。建議對(duì)肝移植術(shù)后轉(zhuǎn)出ICU的患兒進(jìn)行呼吸系統(tǒng)監(jiān)測(cè)，包括定期脈搏血氧飽和度測(cè)量和血?dú)夥治龅?，以了解患兒機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化。此外，本研究?jī)和我浦残g(shù)后感染多見于肺臟、腹腔等部位，與既往研究報(bào)道一致［16］。本研究病例組患兒術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間較對(duì)照組延長(zhǎng)。較長(zhǎng)的機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間是患者肝移植術(shù)后發(fā)生肺部感染的危險(xiǎn)因素［17-18］。兒童肝移植手術(shù)過程中由于膽腸吻合難度較大，腸道損傷風(fēng)險(xiǎn)高，患兒易發(fā)生真菌感染［19］。魏潔等［20］報(bào)道引流管置管時(shí)間≥48 h是肝移植術(shù)后腹腔感染的危險(xiǎn)因素。本研究?jī)和我浦残g(shù)后腹腔引流管通常在術(shù)后7～10 d拔除，提示在病情允許情況下應(yīng)考慮盡早拔除腹腔引流管。

本研究肝移植術(shù)后重返ICU的患兒死亡率為18%，而對(duì)照組病情均好轉(zhuǎn)出院。Kotsakis等［10］報(bào)道重返兒童ICU的患兒死亡率為7.2%，是未發(fā)生兒童ICU重返的1.8倍。盡管不同研究的入組病例病種、手術(shù)方式等存在差異，但既往研究均表明重返ICU預(yù)示著患者不良預(yù)后［21］。國(guó)際上也將轉(zhuǎn)出ICU后重返ICU比率作為ICU醫(yī)療質(zhì)量的一項(xiàng)重要評(píng)價(jià)指標(biāo)［22-23］。因此，兒童肝移植術(shù)后轉(zhuǎn)出ICU時(shí)，應(yīng)對(duì)患兒進(jìn)行詳細(xì)、充分及全面的評(píng)估。

本研究以是否重返ICU為因變量，以機(jī)械通氣時(shí)間、收縮壓、舒張壓、血鉀、Hb、TP、DBIL、SUA、PT、INR為自變量，采用逐步向前Logistics回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示術(shù)后輸注RBC、高SUA是重返ICU的危險(xiǎn)因素。而Kotsakis等［10］研究顯示較長(zhǎng)的首次ICU住院時(shí)間、非目標(biāo)時(shí)間段（06：00～11：59）轉(zhuǎn)出是兒童ICU重返率的影響因素。Son等［11］研究顯示年齡較大、術(shù)中輸注紅細(xì)胞是成人肝移植術(shù)后重返ICU的危險(xiǎn)因素。由于不同研究納入的人群不同，其危險(xiǎn)因素也有所不同，本研究在預(yù)防兒童肝移植術(shù)后重返ICU方面具有重要意義。

本研究病例組血管并發(fā)癥發(fā)生率為14.0%，對(duì)照組為0。兒童肝動(dòng)脈吻合口直徑較成人更小，術(shù)后肝動(dòng)脈血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高［24］。既往研究報(bào)道肝凝血功能不全及肝功能不全是導(dǎo)致肝移植手術(shù)失血過多、循環(huán)狀態(tài)不穩(wěn)、大量輸血的危險(xiǎn)因素［25-26］。輸血后紅細(xì)胞增多引起剪切力增加有利于動(dòng)脈血栓的形成［27］，本研究病例組術(shù)后輸注紅細(xì)胞的比率明顯高于對(duì)照組。處在生長(zhǎng)發(fā)育不同階段的患兒，其造血系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)等均存在顯著差異［28］。因此，兒童的輸血策略不能遵循成人原則，然而目前尚未公布關(guān)于兒童肝移植術(shù)后輸注紅細(xì)胞的指南或標(biāo)準(zhǔn)。本中心采用每輸注紅細(xì)胞50 mL后0.5 h根據(jù)床旁血?dú)夥治鲋蠬b數(shù)值決定是否繼續(xù)輸注。SUA水平升高也與靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)性［29］。研究表明SUA每增加1 mg/dL，靜脈血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加30%［30］。本研究結(jié)果顯示，病例組患兒SUA水平明顯高于對(duì)照組，且高SUA是兒童肝移植術(shù)后重返ICU的危險(xiǎn)因素。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心、回顧性研究，未來可開展多中心研究，以驗(yàn)證結(jié)論的可靠性；其次，患兒家庭生活水平、地區(qū)醫(yī)療保健條件、照顧者能力等未納入分析，需要后續(xù)完善相關(guān)研究進(jìn)一步探討。

綜上，本研究結(jié)果表明，術(shù)后輸注紅細(xì)胞、高SUA是兒童肝移植受者重返ICU的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。呼吸衰竭、感染、肝血管栓塞和出血是導(dǎo)致肝移植術(shù)后兒童重返ICU的主要原因。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 高磊青：設(shè)計(jì)方案、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、撰寫論文；戚麗婷、金晶、顧燕芬：數(shù)據(jù)收集、整理；陸曄峰：指導(dǎo)研究、修改論文

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2024-01-12）