周建國

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（上海 201102）

超早產(chǎn)兒（extremely preterm infant，EPI）是指胎齡＜28周的早產(chǎn)兒[1]。出生胎齡小于24周的EPI因各系統(tǒng)發(fā)育不完全，存在高死亡風險和嚴重后遺癥風險，稱為生存極限超早產(chǎn)兒（periviable extremely preterm infant，PEPI）[2]。盡管新生兒和圍生醫(yī)學(xué)快速發(fā)展，救治率提高，但EPI仍是臨床救治的難點，死亡率高。支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒腦損傷如顱內(nèi)出血和腦室周圍軟化等早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生率高，導(dǎo)致神經(jīng)、呼吸等多系統(tǒng)并發(fā)癥[3-7]，嚴重影響遠期生存質(zhì)量。進一步了解EPI死亡原因，提升超早產(chǎn)兒救治水平，制定針對性方案，是降低EPI死亡率的關(guān)鍵。

1 EPI流行病學(xué)

全球范圍，EPI 占早產(chǎn)兒的4.1%左右，約占所有出生新生兒的0.39%[8]。美國EPI 約占早產(chǎn)兒人群的5%，占整體人群的0.7%[9]，英國EPI占整體人群0.55%左右[10]。我國EPI的占比約為出生人口的0.1%～0.2%，遠低于國際發(fā)達國家水平[11]。EPI產(chǎn)房放棄率高可能是主要原因，例如山東省一項隊列研究結(jié)果顯示，EPI 產(chǎn)房放棄率高達73%[12]。大量EPI未進入NICU接受救治。

盡管如此，EPI 在NICU 的死亡占比卻很高。據(jù)筆者針對39家國內(nèi)大型NICU的多中心調(diào)查研究顯示，2016—2019年我國NICU住院死亡病例，EPI和超低出生體重兒（extremely low birth weight infants，ELBW）占比高達21.5%。但該占比仍低于國際發(fā)達國家水平。美國一項多中心研究顯示[13]，2010—2012年，多中心NICU死亡病例中，胎齡＜25周EPI占比36%，25～28 周早產(chǎn)兒占比29%。隨著我國社會經(jīng)濟發(fā)展水平提高、EPI救治意愿提升，國內(nèi)新生兒死亡病例中EPI占比預(yù)期進一步提升。

EPI胎齡越小，病死率越高。我國兩項大樣本全國多中心研究顯示：2010—2019年，27、26、25、24周EPI整體病死率分別為30.9%、39.0%、51.4%和64.7%[14]；另一項來自中國新生兒協(xié)作網(wǎng)（CHNN）的研究顯示，2019年，27、26、25、24周EPI病死率分別為10.3%、12.3%、24.8%和44.2%[15]。由于研究僅限于住院病例，產(chǎn)房死亡病例未計入，因此病死率可能被低估。此外，隨著國內(nèi)EPI中胎齡22～23周PEPI的救治意愿提升，EPI整體病死率可能增加。

2 超早產(chǎn)兒死亡原因

我國多中心調(diào)查研究顯示[16]，2016—2019 年，NICU 中ELBW 死亡的主要原因包括新生兒呼吸窘迫綜合征（43.5%），重癥感染（19.1%），NEC（9.4%），重癥神經(jīng)系統(tǒng)損傷（主要為Ⅲ、Ⅳ級顱內(nèi)出血8.4%），BPD（7.7%）和窒息（6.9%）等。死亡日齡不同，主要死亡原因有差異。新生兒早期死亡（0～7天）的主要原因包括呼吸窘迫綜合征（62.7%），重度神經(jīng)系統(tǒng)損傷（10.2%），窒息（9.9%）；新生兒晚期（8～28天）的主要死亡原因包括：重癥感染（31.3%），呼吸窘迫綜合征（27.4%）和NEC（22.1%）；而新生兒期后（＞28天～出院前）NICU主要死亡原因包括：BPD（41.2%），重癥感染（37.7%）和NEC（14.9%）。上述數(shù)據(jù)相較于美國國家兒童健康與人類發(fā)育研究所（NICHD）研究[17]，國內(nèi)EPI神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生率更高，可能和國內(nèi)EPI 出生窒息率（29.5%）和Ⅲ、Ⅳ級顱內(nèi)出血發(fā)生率（10.9%）高有關(guān)。

3 超早產(chǎn)兒死亡的防治策略

早在2012 年，WHO 即發(fā)布了“全球早產(chǎn)兒行動計劃（Born too soon: The global action report on preterm birth）”，致力于降低早產(chǎn)兒死亡率。早產(chǎn)兒救治提倡多系統(tǒng)、多維度綜合管理，包括產(chǎn)前、產(chǎn)時、產(chǎn)后，甚至孕前管理等，建立和諧、高效的產(chǎn)科和新生兒科協(xié)作關(guān)系是關(guān)鍵。

3.1 預(yù)防早產(chǎn)

EPI發(fā)生的高危因素包括習(xí)慣性流產(chǎn)，妊娠期并發(fā)癥如高血壓、糖尿病等。規(guī)律產(chǎn)檢，管理妊娠期并發(fā)癥，宮頸環(huán)扎，使用保胎藥物延長孕期等，是預(yù)防早產(chǎn)的有效策略[18]。除上述策略以外，全國新生兒死亡原因多中心調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，我國NICU中ELBW死亡病例中22.9%為試管嬰兒（in vitro fertilization，IVF）。其中24～25周的死亡病例中32.3%為試管嬰兒[16]。IVF早產(chǎn)率高，而多胎是導(dǎo)致IVF早產(chǎn)的重要原因，雙胎IVF早產(chǎn)率，可高達55%～70%[19]。而單胎IVF早產(chǎn)率僅為6.2%～7.7%[20]。國內(nèi)為保證IVF成功率，降低IVF失敗所致的醫(yī)療支出，患者和醫(yī)師一般選擇植入2～3個胚胎[21]，顯著增加IVF多胎、早產(chǎn)、死亡風險。美國部分地方州強制實施為IVF保險支付的政策，實施單胚胎植入，有效降低了IVF多胎發(fā)生率[22]。促進商業(yè)和基本醫(yī)療保險支付，可能是促進單胚胎植入IVF，降低IVF多胎、早產(chǎn)發(fā)生率的重要解決方案。

3.2 提升產(chǎn)前產(chǎn)時最佳臨床實踐

權(quán)威指南或共識所推薦[23-24]，能夠顯著改善EPI預(yù)后，有效降低EPI 死亡風險的最佳臨床實踐，包括產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素（antenatal corticosteroid，ACS）、硫酸鎂使用，預(yù)期超早產(chǎn)兒宮內(nèi)轉(zhuǎn)運至圍生醫(yī)學(xué)中心，產(chǎn)時預(yù)防窒息，早期無創(chuàng)呼吸支持，預(yù)防產(chǎn)房插管，采取臍帶延遲結(jié)扎策略等。但國內(nèi)相應(yīng)的臨床實踐使用率仍有較大改進空間。以ACS 為例，2019年CHNN 的數(shù)據(jù)顯示，23～27 周EPI 的ACS 使用率分別為37%、62.8%、70.3%、69.7%和74.3%，足療程使用率更低[15]。國外發(fā)達國家，適宜人群ACS使用率多在85%以上。值得注意的是，國外ACS以倍他米松為主，國內(nèi)以地塞米松為主，按照國際上主要指南推薦[23]，地塞米松足療程使用（q 12 h，4 劑，且和出生間隔24 h以上最優(yōu)），至少需要60小時；而倍他米松（q24h，2劑），僅需要48小時，顯然在特定情況下，如急產(chǎn)、限期分娩的早產(chǎn)兒產(chǎn)前使用倍他米松更容易完成足療程使用目標。除ACS，其他最佳臨床實踐使用率也有進一步提升空間。如2019年CHNN 的數(shù)據(jù)顯示[15]，23～27 周EPI 的產(chǎn)房持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）使用率僅為6.7%～17.1%，產(chǎn)房插管率則高達44%～90%，產(chǎn)房臍帶延遲結(jié)扎的使用率僅為4.2%～21.2%。針對上述現(xiàn)狀，需要進一步改善醫(yī)療機構(gòu)資源配置、加強培訓(xùn)、更新救治理念，并采用科學(xué)的質(zhì)量改進方案不斷提升最佳臨床實踐的使用率。

3.3 促進NICU規(guī)范化診療

EPI各個系統(tǒng)和器官均不成熟，NICU的成功救治有賴于綜合管理方案。不同日齡EPI 的死亡原因差異顯著[16]。針對EPI新生兒早期死亡原因以呼吸窘迫綜合征、重度神經(jīng)系統(tǒng)損傷為主的問題，NICU可采用肺保護性通氣策略，包括采用小潮氣量通氣，允許性高碳酸血癥（permissive hypercapnia），選擇適宜的呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）等，合理應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)、咖啡因等藥物預(yù)防呼吸窘迫綜合征導(dǎo)致的死亡；通過技術(shù)培訓(xùn)、團隊組建、設(shè)備設(shè)施配備等提升EPI窒息復(fù)蘇水平，預(yù)防產(chǎn)時窒息，加強保暖，減少低體溫，采用床旁超聲心動圖檢查指導(dǎo)動脈導(dǎo)管未閉合理化診療，維持循環(huán)穩(wěn)定，減少血流動力學(xué)波動，以預(yù)防顱內(nèi)出血等。而新生兒晚期死亡以重癥感染、呼吸窘迫綜合征和NEC為主，NICU仍需進一步采用合理化的呼吸管理策略，提倡母乳喂養(yǎng)，縮短中心靜脈使用時間，合理化使用抗生素，預(yù)防感染和NEC 發(fā)生。針對新生兒期后（＞28天～出院前）NICU主要死亡原因為BPD、重癥感染和NEC等問題，預(yù)防和有效救治上述疾病患兒，則需建立多學(xué)科協(xié)作體系。如重癥BPD案例，要進行重要疾病表型評估，如肺實質(zhì)病變、肺動脈高壓和氣道軟化等。NEC容易合并短腸綜合征、長期靜脈營養(yǎng)容易導(dǎo)致膽汁淤積等，同樣也需要新生兒外科、新生兒科、營養(yǎng)科等多學(xué)科協(xié)作診療。

3.4 提高EPI救治率

國內(nèi)EPI 治療率偏低。我國各地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展不平衡，經(jīng)濟水平越低，治療率越低。EPI 不僅在產(chǎn)房放棄率高[12]，在NICU 放棄率也比較高。2019年CHNN 的數(shù)據(jù)顯示，23～27 周EPI 的非醫(yī)囑出院比例分別為28.1%、43.5%、29.7%、27.9%和21.3%[15]。診療費用高、擔憂并發(fā)癥是導(dǎo)致國內(nèi)EPI放棄治療的主要原因。此外，國內(nèi)尚未明確必須救治的胎齡范圍。目前諸多發(fā)達國家規(guī)定對達到一定胎齡的早產(chǎn)兒需要提供常規(guī)診療，如日本、法國常規(guī)救治22周以上的早產(chǎn)兒，瑞士和澳大利亞則為胎齡超過24周的早產(chǎn)兒提供常規(guī)診療[25-28]。然而，國內(nèi)EPI救治與否主要取決于家屬意愿。

4 結(jié)語

近年來，隨著國內(nèi)圍生和新生兒救治體系建設(shè)，國內(nèi)EPI救治水平提高，但降低EPI死亡率仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)。因地制宜地制訂救治最低胎齡標準，加強危重圍生醫(yī)學(xué)中心、新生兒救治中心和專業(yè)轉(zhuǎn)運體系建設(shè)，提升資源配置，加強專業(yè)人員培訓(xùn)，提高最佳臨床實踐使用率等是提高EPI 生存率、降低并發(fā)癥的重要策略。