劉俊雅 喻曉 吳超 孫向上 商海焦 廖文濤 嚴南 周云 蒲越虎

1（中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所 上海 201800）

2（中國科學(xué)院大學(xué) 北京 100049）

3（北京爍科中科信電子裝備有限公司 北京 101111）

4（四川大學(xué) 華西醫(yī)院醫(yī)學(xué)裝備創(chuàng)新研究中心 成都 610041）

5（湖南省腫瘤醫(yī)院放射物理技術(shù)部 長沙 410013）

6（RaySearch中國 上海 200120）

超高劑量率（Ultra-High Dose Rate，UHDR）電子線在殺傷小鼠肺部腫瘤的同時，對腫瘤周圍的正常組織具有保護效應(yīng)，這種現(xiàn)象被稱為FLASH效應(yīng)（FLASH Effect，F(xiàn)E）［1］。FLASH效應(yīng)擴大了放射治療窗口，這意味著FLASH放療可以在更少地傷害周圍健康組織的情況下，增加腫瘤的受照劑量。同時，由于FLASH放療極短的治療時間和較低的劑量分割次數(shù)，可以減輕放射治療中器官運動帶來的不確定性，并且降低患者往返醫(yī)院的次數(shù)。越來越多的學(xué)者正致力于揭示FLASH效應(yīng)的放射生物學(xué)機制而不斷奮斗［2-4］。

目前，已經(jīng)在使用UHDR電子線［1，5-10］、光子線［11-12］和質(zhì)子線［13-15］實施的體內(nèi)實驗中觀察到FE。此外，也使用UHDR電子線［16］、質(zhì)子線［17］開展了臨床治療和試驗，驗證了臨床FLASH放療的可行性與安全性。然而，由于FLASH效應(yīng)的內(nèi)部機理尚未被揭示，學(xué)者們只是根據(jù)目前的實驗數(shù)據(jù)總結(jié)出了束流參數(shù)的大致范圍［2］，最佳參數(shù)范圍仍然是未知的［18-19］。因此，需要進行更全面的體外細胞實驗，更加系統(tǒng)地研究FLASH效應(yīng)背后的放射生物學(xué)機制，為確定FLASH放療的最佳參數(shù)范圍提供實驗數(shù)據(jù)，進而更好地指導(dǎo)FLASH治療在臨床中的應(yīng)用。

目前，只有在少數(shù)使用UHDR電子線［20］、碳離子線［21］和質(zhì)子線［22-24］實施的體外實驗中觀察到FE，這些實驗的具體束流信息總結(jié)見表1。其中有一項研究發(fā)現(xiàn)，當總劑量等于10 Gy時，接受UHDR質(zhì)子線照射的細胞與接受常規(guī)劑量率照射的細胞無明顯DNA損傷的差別，只有在總劑量達到20 Gy時，UHDR質(zhì)子線才顯示出對正常細胞的保護作用［22］。國內(nèi)也順利開展了UHDR質(zhì)子體外細胞輻照實驗，并觀察到了FLASH效應(yīng)。其中一個實驗使用北京大學(xué)研制的緊湊型激光等離子加速器進行，由于該系統(tǒng)的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致每次照射的劑量在10~40 Gy范圍內(nèi)波動［23］。另一個實驗使用伯克利實驗室拍瓦激光加速器進行，由于該加速器的脈沖重復(fù)頻率只有1 Hz，導(dǎo)致其平均劑量率只有0.15~0.25 Gy·s-1。因此，有必要設(shè)計劑量更穩(wěn)定，平均劑量率更高的UHDR質(zhì)子實驗平臺，為更系統(tǒng)地探究細胞FLASH效應(yīng)的總劑量依賴關(guān)系提供新的可能性。在科技部“十三五”數(shù)字診療研發(fā)計劃資助下研制的國產(chǎn)7 MeV醫(yī)用質(zhì)子直線注入器［25-27］的束流參數(shù)設(shè)計值分別是：流強范圍為0.1~12 mA、束斑尺寸（σ）為2.5 mm，脈沖重復(fù)頻率為0.1~10 Hz，脈沖寬度為20~200 μs，如此高的流強在進行UHDR細胞輻照實驗方面具有巨大潛力。

本文旨在基于該注入器，設(shè)計并優(yōu)化一個可以進行UHDR體外細胞照射的實驗平臺，該實驗平臺需要具有大范圍可調(diào)的穩(wěn)定的劑量和平均劑量率，以期為系統(tǒng)地探究總劑量對FLASH效應(yīng)的影響提供實驗數(shù)據(jù)。為了達到該研究目的，本文將對目前臨床常用的4種橫向展寬技術(shù)進行詳細分析，確定本實驗平臺的束流配送方式并進行優(yōu)化。隨后，基于該優(yōu)化結(jié)果，模擬使用本實驗平臺進行單脈沖UHDR細胞射穿輻照實驗的過程，設(shè)計可以探究總劑量對FLASH效應(yīng)影響的細胞實驗。

1 UHDR細胞輻照實驗方案的設(shè)計

1.1 設(shè)計目標

為了確定該實驗平臺的設(shè)計目標，首先使用蒙特卡羅程序FLUKA［28-31］模擬該質(zhì)子直線注入器引出的初始束流（7 MeV，6.5 mA，50 μs）在水模中的傳輸情況。模擬次數(shù)設(shè)置為2×107，輸入FLUKA的初始束流參數(shù)見表2。該質(zhì)子脈沖通過直徑為3 cm，厚度為10 μm的鈦真空窗引出到空氣中并入射直徑為2 cm，長度為700 μm的圓柱形水模體，模擬結(jié)果如圖1所示。值得注意的是，該鈦真空窗已進行了抽真空實驗，以驗證其可靠的機械強度。根據(jù)圖1所示，該質(zhì)子脈沖穿過厚度10 μm的鈦真空窗后在水模中的射程（R80）為612 μm，在水模中的最大吸收劑量（布拉格峰處）為2.8×105Gy，遠遠大于臨床中放射治療常用的治療劑量（~70 Gy）［32］。過高的劑量引起的電離與激發(fā)事件會將受照細胞全部殺死，不能滿足細胞輻照實驗的劑量要求。同時，該質(zhì)子脈沖入射到水模中的束斑尺寸只有2.5 mm，顯然不能滿足細胞輻照實驗對于照射野劑量分布足夠均勻的要求。但是該質(zhì)子脈沖在水模中的最大脈沖劑量率為5.6×109Gy·s-1，由于只有單個質(zhì)子脈沖入射水模，所以對于本實驗，水模中的脈沖劑量率即為平均劑量率，遠大于目前學(xué)界公認的可以觀察到FLASH效應(yīng)的劑量率（40 Gy·s-1），滿足進行超高劑量率細胞輻照實驗的劑量率條件。

圖1 單個質(zhì)子脈沖（7 MeV，6.5 mA，50 μs）穿過厚度10 μm的鈦真空窗，在直徑為2 cm，厚度為700 μm水模中的劑量分布Fig.1 Dose distribution in a 2-cm-diameter × 700-μm-long water phantom irradiated by a single proton beam pulse(7 MeV, 6.5 mA, 50 μs) passing through a 10-μm-thick titanium vacuum window

表2 FLUKA中設(shè)置的初始束流參數(shù)Table 2 Initial beam parameters set in FLUKA

根據(jù)以上對于仿真結(jié)果的分析，結(jié)合目前學(xué)者們總結(jié)出的可以在實驗中觀察到FLASH效應(yīng)的束流時間結(jié)構(gòu)［18］，確定了本實驗平臺的設(shè)計目標：為了達到細胞輻照實驗的要求，需要為該質(zhì)子注入器設(shè)計并優(yōu)化一個照射頭，將受照細胞的總劑量降低到70 Gy以下，并且使質(zhì)子束橫向展寬，從而在直徑2 cm照射野內(nèi)實現(xiàn)劑量均勻度優(yōu)于5%的照射。

1.2 基于該細胞輻照實驗平臺的束流配送技術(shù)分析

基于本實驗平臺的設(shè)計目標，通過分析質(zhì)子束橫向展寬的不同技術(shù)的特點，確定最適合作為本實驗平臺的束流配送技術(shù)。目前，質(zhì)子束橫向展寬技術(shù)主要可以分為兩類：主動式束流配送技術(shù)和被動散射束流配送技術(shù)。

主動式束流配送技術(shù)主要包括點掃描/光柵掃描和磁鐵擺動法。如果使用光柵掃描技術(shù)，由于該注入器引出的質(zhì)子脈沖的束斑尺寸為2.5 mm，在一個脈沖寬度（20~200 μs）時間內(nèi)獲得一個2 cm×2 cm的均勻照射野，需要的掃描速度約為79~788 cm·ms-1。該掃描速度約是粒子治療在快掃描模式下可以實現(xiàn)的掃描速度［33］的8~79倍，巨大的磁場變化帶來的渦流效應(yīng)不可忽略，限制了光柵掃描作為該實驗平臺的束流配送技術(shù)的應(yīng)用。同樣，如果使用搖擺磁鐵法，在單個質(zhì)子脈沖寬度（20~200 μs）時間內(nèi)獲得一個半徑1 cm的圓形照射野，需要二極磁鐵的電源頻率為5~50 kHz，是目前粒子治療在磁鐵擺動束流配送模式下可實現(xiàn)的電源頻率［34］的80~800倍，限制了磁鐵擺動技術(shù)作為該實驗平臺的束流配送技術(shù)的應(yīng)用。同時，主動式束配技術(shù)粒子利用率高的特點無法降低照射野內(nèi)過高的絕對劑量。綜上所述，主動式束流配送技術(shù)不適合作為本實驗平臺的束流配送技術(shù)。

被動束流配送技術(shù)主要包括單散射法和雙散射法。目前，雙散射是廣泛用于質(zhì)子治療的被動散射技術(shù)［35］，但是該技術(shù)較復(fù)雜，對第二散射體的放置位置非常敏感，對于實驗精度要求很高。單散射技術(shù)簡單、穩(wěn)定性高，具有尖銳的橫向半影，其質(zhì)子利用率只有5%，只適合進行小照射野的治療。由于本細胞輻照實驗對于照射野大小的要求不高，同時質(zhì)子利用率較低的特點可以在橫向展寬質(zhì)子束的同時，降低照射野的絕對劑量。因此，單散射技術(shù)是該實驗平臺的理想選擇。

1.3 細胞輻照實驗平臺的結(jié)構(gòu)

UHDR細胞輻照實驗的初步實驗構(gòu)想如圖2所示，單個質(zhì)子脈沖經(jīng)RFQ-DTL加速段加速到7 MeV后經(jīng)真空窗引出到空氣中，然后通過單散射照射頭將該脈沖擴散到合適的束流尺寸后照射單層細胞。單層細胞培養(yǎng)在細胞培養(yǎng)瓶的后壁上并保持在低氧濃度。本實驗采用射穿模式，即將單層細胞放置在質(zhì)子深度劑量曲線的平臺區(qū)。為了減少質(zhì)子的能量損失，細胞培養(yǎng)瓶的入射窗口采用Kapton膜。使用改進型馬庫斯電離室（PTW-34045）測量質(zhì)子通量，雖然超高劑量率的質(zhì)子束流在該電離室的空氣中發(fā)生一般復(fù)合的概率顯著增加，但是仍然可以通過改進型馬庫斯電離室的測量值反映出細胞受照劑量的變化趨勢。將輻射膠片（Gafchromic EBT-XD）放置在單層細胞所在處，通過交變電流變壓器測量質(zhì)子脈沖的流強，保證兩次照射的束流參數(shù)一樣，即可通過測得膠片的平均劑量推測單層細胞受到的平均劑量。由于質(zhì)子能量在入射膠片時很低，本研究將輻射膠片面對注入器側(cè)的非敏感層去掉，使敏感層直接暴露于空氣接受質(zhì)子束流的照射［36］。交變電流變壓器使用法拉第筒校準以保證測量精度。圖2所示為傳統(tǒng)的采用鈦真空窗搭配單散射體的束流配送模式。同時，本實驗也考慮了選用原子序數(shù)高且耐壓、耐熱性能良好的金屬材料既充當真空窗又充當散射體的束流配送模式，在將質(zhì)子脈沖從真空引出到大氣的同時將束流尺寸擴大。

圖2 UHDR細胞輻照實驗的初步實驗構(gòu)想Fig.2 Structural schematic of the UHDR cell irradiation experiment

2 基于蒙特卡羅的單散射照射頭優(yōu)化

2.1 散射材料的初步選擇

為了初步選擇單散射照射頭的材料，使用FLUKA程序模擬7 MeV質(zhì)子束流穿過不同材料后的多重庫侖散射角隨能量損失的變化，模擬結(jié)果如圖3所示。根據(jù)圖3可知，隨著質(zhì)子在金屬介質(zhì)中損失能量的增加，多重庫侖散射角也增加；同時，當質(zhì)子在金屬介質(zhì)中損失相同能量時，金屬材料的原子序數(shù)越大，散射角越大，這與Highland公式的理論分析結(jié)果一致［37］。考慮到本實驗采用的質(zhì)子束能量較低，為了使質(zhì)子在損失相同能量時將束斑擴散得更大，需要使用原子序數(shù)高的材料作為散射體。鉛和鎢的散射效果很好，但是鉛箔的耐熱性較差、強度較低并且有毒；鎢箔的加工難度較大，將其厚度加工到小于50 μm較難，7 MeV質(zhì)子脈沖在其中會損失很多能量。因此，鉛和鎢均不適合作為本實驗平臺的散射體。所以，本研究考慮鉭、銅以及鈦作為該單散射照射頭的備選材料。

2.2 照射頭參數(shù)的優(yōu)化研究

由于使用蒙特卡羅算法計算的標準差與模擬次數(shù)的算數(shù)平方根成反比，為了平衡模擬次數(shù)與計算精度，使用蒙特卡羅程序FLUKA按照圖4所示的流程圖對單散射照射頭的三個參數(shù)（散射箔的材料、散射箔的厚度、源皮距）進行優(yōu)化。1）構(gòu)建幾何模型并輸入注入器的初始束流參數(shù)；2）改變單散射照射頭的三個參數(shù)，設(shè)置模擬次數(shù)為1×108進行蒙特卡羅模擬；3）計算代表水模劑量均勻度的兩個指標（擬合束斑尺寸、水中剩余射程）篩選出一部分符合細胞輻照實驗照射野要求的單散射照射頭參數(shù)，確定散射體的材料、厚度；4）將模擬次數(shù)提高至1.6×109進行模擬，定義三維劑量均勻度，并據(jù)此最終確定單散射照射頭的源皮距（Source-to-Surface Distance，SSD）。

圖4 基于FLUKA進行照射頭參數(shù)優(yōu)化的流程圖Fig.4 Flowchart for determining the optimal set of nozzle parameters based on FLUKA

按照圖2構(gòu)造的UHDR細胞輻照實驗平臺的幾何模型如圖5所示。最左側(cè)是直徑3 cm、長度5 cm的真空管，用來模擬質(zhì)子注入器，單個質(zhì)子脈沖從真空管向右射出；真空管右端是尺寸dμm×10 cm×10 cm的金屬箔既充當真空窗又充當散射體；距離金屬箔（SSD-5 cm）處為尺寸2 cm×20 cm×20 cm的準直器，中心挖掉直徑4 cm、長度2 cm的區(qū)域為空氣，該準直器由聚甲基丙烯酸甲酯材料（PMMA）制成；距離準直器2.46 cm處為直徑2 cm、長度12.5 μm的聚酰亞胺（Kapton）薄膜作為入射窗口；距離Kapton薄膜2.54 cm處為直徑2 cm、厚度10 μm的水模代替單層細胞進行模擬。其中：d為金屬箔的厚度；SSD為真空窗到入射水模表面的距離。

圖5 UHDR細胞輻照實驗平臺的蒙特卡羅模型Fig.5 Monte Carlo model of the UHDR cell irradiation experimental platform

通過在輸入文件中對單散射照射頭的三個參數(shù)進行修改，模擬該注入器配置不同參數(shù)的照射頭入射水模的過程，并使用柱坐標探測器計算質(zhì)子在水模中的劑量分布。其中，金屬箔材料在鉭、銅、鈦中遍歷；金屬箔厚度（d）在30~80 μm范圍中遍歷；源皮距（SSD）在17~50 cm范圍中遍歷。本研究不僅考慮了厚度10 μm、厚度20 μm鈦真空窗搭配鉭散射體的照射頭結(jié)構(gòu)，也考慮了使用鉭箔、銅箔、鈦箔既充當真空窗又充當散射體的照射頭結(jié)構(gòu)。模擬次數(shù)設(shè)置為1×108。

使用擬合束斑尺寸表示質(zhì)子在水模中沿半徑方向的劑量分布均勻性。擬合束斑尺寸越大，橫向劑量分布越均勻。擬合束斑尺寸是利用Origin 2022將FLUKA模擬得到的質(zhì)子在直徑2 cm、厚度10 μm水模中沿半徑方向的劑量分布進行擬合得到的高斯曲線的標準差（σ）。劑量均勻度（Homogeneity，H）是放射治療中表示劑量分布均勻性的物理量，通常表示為：

式中：Dmax、Dmin分別為照射野內(nèi)劑量的最大值和最小值。當束斑尺寸為2.24 cm時，橫向劑量分布的高斯曲線在±1 cm范圍內(nèi)的均勻度HR為5.0%。因此，若要使單層細胞滿足受照橫向劑量均勻度小于5%的要求，需要使用擬合束斑尺寸大于2.24 cm的照射頭。

使用水中剩余射程（Residual Range in water，RRwater）表示質(zhì)子在水模中沿深度方向的劑量分布均勻性。為了確定合適的RRwater，將配置不同照射頭模擬得到的水模縱向劑量均勻度（HZ）與RRwater總結(jié)成圖6。RRwater為質(zhì)子通過不同參數(shù)的單散射照射頭后在直徑2 cm、厚度200 μm的水模中的射程（R80）；水?？v向劑量均勻度（HZ）為質(zhì)子在直徑2 cm、厚度10 μm水模中沿深度方向的劑量均勻度。根據(jù)圖6所示，隨著RRwater的增加，HZ先減小后增大再減小。這可能是由于厚度10 μm的水模逐漸從質(zhì)子深度劑量分布的布拉格峰下降沿經(jīng)過布拉格峰前移到平臺區(qū)，當厚度10 μm的水模處于布拉格峰處時，水?？v向劑量均勻度最小。但是，由于質(zhì)子射程的不確定性，布拉格峰及其下降沿的劑量誤差較大，因此不適合作為本細胞輻照實驗平臺的照射野。當RRwater為51 μm時，HZ是5.0%。因此，為了達到水?？v向劑量均勻度小于5%的目標，需要選取質(zhì)子束在水中的剩余射程大于51 μm對應(yīng)的照射頭參數(shù)。

圖6 使用不同參數(shù)的照射頭模擬得到的水模縱向劑量均勻度與水中剩余射程的關(guān)系Fig.6 Homogeneity of longitudinal dose in water versus residual range in water with different nozzles

為了達到水模中橫向劑量和縱向劑量均勻度均滿足5%的要求，需要選取擬合束斑尺寸大于2.24 cm、水中剩余射程大于51 μm對應(yīng)的照射頭參數(shù)。為此，將使用不同參數(shù)照射頭模擬得到的束斑尺寸與水中剩余射程總結(jié)成圖7。根據(jù)圖7（a）所示，鈦箔和銅箔作為散射箔不能滿足該實驗的照射野要求。這是因為質(zhì)子在低原子序數(shù)材料中的多重庫侖散射角較小，因此，需要更大的源皮距（SSD）才能將束斑擴大到與高原子序數(shù)材料相同的束斑大小。更大的SSD會使質(zhì)子損失更多能量，導(dǎo)致質(zhì)子脈沖在水中的剩余射程減少。圖7（a）的右上區(qū)域是符合UHDR細胞輻照實驗照射野要求的照射頭參數(shù)。當質(zhì)子束在水模中具有相同的水中剩余射程時，相比使用鈦真空窗加金屬箔做散射體的傳統(tǒng)照射頭結(jié)構(gòu)，使用鉭箔既充當真空窗又充當散射體的設(shè)計具有更大的束斑尺寸，意味著質(zhì)子束在水模中的橫向劑量分布更均勻。因此，使用鉭箔既充當真空窗又充當散射體的設(shè)計更加滿足本實驗的要求。

圖7 使用不同參數(shù)照射頭模擬得到的質(zhì)子束斑尺寸與水中剩余射程(a) 使用不同材料、厚度、源皮距的照射頭，(b) 使用不同厚度鉭箔、源皮距的照射頭Fig.7 Beam spot sizes and residual ranges in water corresponding to different nozzles(a) Nozzles with varying materials and thicknesses of metal foils and SSDs, (b) Nozzles with different thicknesses of tantalum foil and SSDs

為了選擇出更加合適的鉭箔厚度，將使用不同厚度鉭箔既充當真空窗又充當散射體的照射頭對應(yīng)的束斑大小和水中剩余射程總結(jié)成圖7（b）。根據(jù)圖7（b）所示，當質(zhì)子束在水模中擁有相同的剩余射程時，相比50 μm厚度的鉭箔，30 μm和40 μm厚度的鉭箔作為散射體可以將質(zhì)子束擴散到更大的束斑尺寸。當水中剩余射程大于86 μm時，30 μm厚度的鉭箔具有更好的散射效果。然而，考慮到40 μm厚度的鉭箔更厚，具有更好的機械性能，因此采用厚度40 μm的鉭箔既充當真空窗又充當散射體更加安全。

上文使用兩個指標（束斑尺寸、水中剩余射程）評估水模中橫向、縱向劑量的均勻性，確定了單散射照射頭的材料和厚度，但是難以確定照射頭的第三個參數(shù)。因此，本研究將模擬次數(shù)提高至1.6×109進行模擬并定義模擬三維劑量均勻度（H3D）用來評估水模中的全局劑量分布均勻性，以對照射頭參數(shù)進行進一步優(yōu)化。使用注入器引出一個脈沖（7 MeV，0.1 mA，50 μs）穿過40 μm厚度鉭箔后在空氣中飄移不同距離（SSD）所得模擬結(jié)果如表3所示。平均劑量是通過將水模中每個位置的劑量相加并取平均值獲得的。模擬三維劑量均勻度H3D表示為：

表3 當模擬次數(shù)為1.6×109時，單個質(zhì)子脈沖（7 MeV，0.1 mA，50 μs）穿過40 μm厚度的鉭箔后在空氣中飄移不同距離所得的模擬結(jié)果Table 3 Simulation results for a single proton beam pulse (7 MeV, 0.1 mA, 50 μs) passing through a 40-μm-thick tantalum vacuum window and drifting different distances in air (SSD), with a simulation number of 1.6×109

式中：D3D，max、D3D，min分別為FLUKA模擬出的質(zhì)子在直徑2 cm、厚度10 μm水模中沉積的劑量在RZ平面的最大值和最小值。由于質(zhì)子在水中的劑量分布在徑向可以認為是各向同性的，因此，F(xiàn)LUKA模擬出的RZ平面的二維劑量均勻性可以代表質(zhì)子在水模中的三維劑量均勻性。水模中三維劑量均勻度最小時對應(yīng)的照射頭參數(shù)即為經(jīng)過優(yōu)化后的最優(yōu)選擇。根據(jù)表3所示，使用40 μm厚度的鉭箔，SSD為26 cm或27 cm的照射頭均為適配該質(zhì)子直線注入器進行UHDR細胞輻照實驗的最優(yōu)設(shè)置。本文采用源皮距為26 cm的照射頭進行后續(xù)模擬。

3 UHDR細胞輻照實驗的仿真與設(shè)計

3.1 基于該實驗平臺的蒙特卡羅模擬

本實驗平臺使用單個質(zhì)子脈沖（7 MeV，0.1 mA，50 μs）進行UHDR細胞輻照實驗的模擬結(jié)果如圖8所示，模擬次數(shù)設(shè)置為4×109。平臺整體的質(zhì)子通量分布如圖8（a）所示；該質(zhì)子脈沖入射水模時的能量為（2.57±0.07） MeV，在水模中的水中剩余射程為112 μm，如圖8（b、c）所示；根據(jù)圖8（d），該實驗平臺可以提供直徑為2 cm的照射野，該照射野內(nèi)的三維劑量均勻度H3D為4.9%，平均劑量為16.7 Gy。該照射野位于圖8（c）所示深度劑量分布曲線的前10 μm的平臺區(qū)。由于該實驗平臺采用單脈沖照射，因此，該照射野內(nèi)的脈沖劑量率和平均劑量率均為3.1×105Gy·s-1。

圖8 實驗平臺使用單個質(zhì)子脈沖(7 MeV, 0.1 mA, 50 μs)進行UHDR細胞輻照實驗的模擬結(jié)果(a) 該實驗平臺整體的質(zhì)子通量分布，(b) 質(zhì)子脈沖入射水模表面時的能譜，(c) 質(zhì)子脈沖在直徑2 cm，厚度150 μm水模中的深度劑量分布曲線，(d) 該實驗平臺照射野中的劑量分布Fig.8 Simulation results for UHDR cell irradiation experiments using a single proton beam pulse (7 MeV, 0.1 mA, 50 μs) on this experimental platform(a) Overall distribution of proton fluence in the experimental platform, (b) Energy spectrum distribution of the proton pulse directed into the water surface, (c) Depth-dose curve in the 150-μm-long × 2-cm-diameter water phantom of the proton pulse, (d) Dose distribution in the irradiation field of the experimental platform

3.2 UHDR細胞輻照實驗的設(shè)計

在保持束斑尺寸不變的前提下，通過調(diào)節(jié)質(zhì)子脈沖的流強（0.1~1 mA），該實驗平臺的脈沖劑量率可以在3.3×105~3.3×106Gy·s-1范圍內(nèi)變化，具體對應(yīng)關(guān)系如圖9（a）所示。此外，通過調(diào)整束流強度（0.1~1 mA）和脈沖寬度（20~200 μs），照射野內(nèi)的平均劑量可以在6~667 Gy范圍內(nèi)變化。當流強相同時，通過改變脈沖寬度的方法實現(xiàn)照射野中平均劑量的變化，如圖9（b）所示。根據(jù)圖9（b），當劑量率為3.3×105Gy·s-1時，可以對直徑為2 cm的單層細胞進行總劑量在7~40 Gy范圍內(nèi)的輻照實驗。該實驗平臺可以在不同的脈沖劑量率下進行，以系統(tǒng)地探究當細胞受到UHDR質(zhì)子脈沖照射時，總劑量對照射細胞的生存率或者DNA損傷的影響。常規(guī)劑量率的對照輻照實驗可以使用60Co產(chǎn)生的γ射線進行。

圖9 超高劑量率細胞輻照實驗平臺的脈沖劑量率與脈沖流強的關(guān)系(a)以及當脈沖劑量率相同時以不同劑量輻照細胞的實驗計劃(b)Fig.9 The pulse dose rate as a function of beam intensity for this experimental platform (a), and the experimental plan for irradiating monolayer cells at various average doses with constant dose rates (b)

4 結(jié)語與展望

本文提出了一種使用國產(chǎn)醫(yī)用質(zhì)子直線注入器進行UHDR細胞輻照實驗的設(shè)想，以期系統(tǒng)地探究FLASH效應(yīng)的放射生物學(xué)機制，進而為確定FLASH放療的最佳參數(shù)范圍提供支持。基于該注入器和蒙特卡羅軟件FLUKA，本文設(shè)計并優(yōu)化了一個可以進行UHDR細胞輻照實驗的實驗平臺。該實驗平臺可以提供直徑為2 cm的照射野，劑量均勻度為4.9%。通過調(diào)整質(zhì)子束脈沖的束流強度（0.1~1 mA）和脈沖寬度（20~200 μs），該照射野的平均劑量和相應(yīng)的平均劑量率可以在6~667 Gy和3.3×105~3.3×106Gy·s-1之間調(diào)節(jié)。該實驗平臺具有穩(wěn)定性高、劑量分布均勻、可調(diào)范圍大的特點，實現(xiàn)了預(yù)期的目標。在此基礎(chǔ)上，本文設(shè)計了一個可以探究細胞FLASH效應(yīng)的總劑量依賴關(guān)系的實驗，即以脈沖劑量率為3.3×105Gy·s-1的單個質(zhì)子脈沖輻照直徑為2 cm的單層細胞，總劑量（7~40 Gy）對細胞生存率或DNA損傷的影響。

研究基于蒙特卡羅模擬，未來計劃通過調(diào)節(jié)螺線管透鏡保持不同流強下束斑尺寸不變，并使用EBT-XD薄膜和PTW-34045電離室對照射野中的劑量和相應(yīng)劑量率進行實驗測量，進一步的UHDR細胞輻照實驗將與生物領(lǐng)域的研究人員合作設(shè)計和實施。另一方面，本研究設(shè)計的細胞輻照實驗采用60Co作為常規(guī)劑量率的對照放射源。我們未來也考慮使用氦氣代替空氣或者降低質(zhì)子源流強的方法，將本實驗平臺的超高劑量率進一步降低到常規(guī)劑量率，在本實驗平臺內(nèi)進行UHDR與常規(guī)劑量率細胞輻照實驗的對比。需要注意的是，由于使用常規(guī)劑量率照射相同劑量需要較長時間，單層細胞的狀態(tài)在沒有培養(yǎng)基的情況下會發(fā)生一定變化。此外，本研究只考慮了單脈沖照射，鑒于國產(chǎn)醫(yī)用質(zhì)子直線注入器的脈沖重復(fù)頻率在0.1~10 Hz范圍內(nèi)變化，本實驗平臺也可以進行雙脈沖照射，通過調(diào)整脈沖重復(fù)頻率，探究UHDR束流時間結(jié)構(gòu)對受照細胞生存率或DNA損傷的影響。

作者貢獻說明劉俊雅完成主要研究工作及論文撰寫；喻曉提供技術(shù)支持與指導(dǎo)以及模型的協(xié)助；吳超、孫向上、商海焦、廖文濤、嚴南、周云參與研究工作；蒲越虎提出研究思路，統(tǒng)籌論文總體規(guī)劃及修改。