肖志輝,陳曦,吳剛,吳登龍

1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海 200331; 2. 上海市同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科,上海 200065

膿毒癥是一種由細(xì)菌、病毒、真菌感染所引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。它是重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit,ICU)中患者死亡的主要原因之一。感染性微生物能通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放來刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng),而炎癥反應(yīng)可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致全身多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)[1]。除此之外,膿毒癥患者并發(fā)的全身性低血壓和微循環(huán)系統(tǒng)的異常灌注也是導(dǎo)致其全身多器官系統(tǒng)衰竭的重要因素。目前尚無預(yù)防和治療膿毒癥患者多器官系統(tǒng)衰竭的有效方法。因此,在細(xì)胞和生化水平上識(shí)別與膿毒癥相關(guān)的變化,早診斷、早復(fù)蘇并且及時(shí)給予適當(dāng)?shù)目股刂委熓欠浅Ｖ匾腫2]。

最新的研究表明,發(fā)生膿毒癥時(shí)機(jī)體內(nèi)一些非編碼RNA,如長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNA,lncRNA)、微RNA(microRNA,miRNA)和環(huán)狀RNA(circular RNA, circRNA)的表達(dá)發(fā)生了變化;其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物也可通過各種不同的機(jī)制參與多器官系統(tǒng)衰竭的發(fā)病過程。本文闡述了這3類非編碼RNA在膿毒癥及其相關(guān)并發(fā)癥中起到的作用。

1 LncRNA與膿毒癥

LncRNA是一種大小超過200個(gè)核苷酸的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。它們可以通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)構(gòu)型、控制剪切相關(guān)事件、充當(dāng)其他轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的誘餌和構(gòu)建調(diào)控蛋白的募集結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[3]。此外,它們還參與了免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)和幾種免疫相關(guān)疾病的發(fā)病過程[4]。最經(jīng)典的例子為Carpenter等[5]的實(shí)驗(yàn):他們證明了lncRNA-Cox2通過與各種蛋白(如hnRNP A/B、hnRNP A2/B1、SWI/SNF等)相互作用調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑和晚期原發(fā)性炎癥反應(yīng)基因的反式活化。同時(shí),Mumbach等[6]證明了LincRNA-EPS可以抑制免疫相關(guān)基因,如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)6、IL1a和Ccl5的表達(dá)。此外,lncRNA在一些自身免疫性疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病的發(fā)病過程中也起到重要作用[7-8]。

Qiu等[9]所做的急性肺損傷(acute lung injury,ALI)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明,動(dòng)物模型中?；撬嵘险{(diào)基因1(taurine up-regulated gene 1,Tug1)表達(dá)下調(diào)可誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。此外,在這些動(dòng)物體中,上調(diào)Tug1可以改善與膿毒癥相關(guān)的肺損傷,減少細(xì)胞凋亡,減輕炎癥反應(yīng)。TUG1還能保護(hù)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞,使其免受內(nèi)毒素的損害。TUG1通過海綿化miR-34b-5p和解除對(duì)接頭蛋白GAB1的抑制作用來抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激的微血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和炎癥反應(yīng)?？傊?TUG1可通過miR-34b-5p/GAB1通路改善與膿毒癥相關(guān)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。Li等[10]研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥患者的血漿樣本中的Tug1基因下調(diào)、miR-223基因上調(diào),還證明了膿毒癥患者TUG1和miR-223的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。此外,TUG1的表達(dá)水平與呼吸道感染程度、血肌酐水平、白細(xì)胞水平、C反應(yīng)蛋白水平、APACHE II評(píng)分和SOFA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)?；谶@些結(jié)果,TUG1被認(rèn)為是一種預(yù)測(cè)膿毒癥病程和預(yù)后的生物標(biāo)志物。TUG1也被證明與miR27a存在相互作用[11]:在心肌細(xì)胞中,TUG1的過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)α下調(diào),而miR-27a的過表達(dá)則會(huì)增強(qiáng)TNF-α的表達(dá)。上調(diào)TNF-α和miR-27a可促進(jìn)LPS誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡,上調(diào)TUG1則起到相反的作用。

肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄物1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)也是一種lncRNA,其通過影響miR146a/NF-κBP65來調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠的免疫反應(yīng)[12]。此外,MALAT1可通過募集EZH2下調(diào)BRCA1的水平,從而增加骨骼肌細(xì)胞的凋亡,并增強(qiáng)與膿毒癥相關(guān)的機(jī)體免疫反應(yīng)[13]。在細(xì)胞水平,MALAT1可通過miR-150-5p/NF-κB這一通路來調(diào)節(jié)膿毒癥相關(guān)心臟炎癥反應(yīng)[14]。烏司他汀通過下調(diào)MALAT1對(duì)LPS相關(guān)的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙發(fā)揮保護(hù)作用[15]。Le和Shi[16]的研究證明,MALAT1可以通過miR-3b的靶向吸附,上調(diào)STAT125和降鈣素原(procalcitonin,PCT)的表達(dá)。最值得注意的是,MALAT1/miR-125a通路已被證明可以用來預(yù)測(cè)膿毒癥患者疾病的嚴(yán)重程度、器官的損害程度、炎癥反應(yīng)水平和死亡率。與健康對(duì)照組相比,膿毒癥患者的lnc-MALAT1/miR-125a通路表達(dá)增加(P<0.001),其在區(qū)分膿毒癥組和健康對(duì)照組方面具有極好的價(jià)值,曲線下面積(area under the cure,AUC)為0.931,95%置信區(qū)間為[0.908,0.954][17]。

NEAT1(nuclear paraspeckle assembly transcript 1)也是一種被廣泛研究的、參與膿毒癥病理生理過程的lncRNA。NEAT1可通過let-7a/TLR4通路促進(jìn)炎癥反應(yīng),加重膿毒癥相關(guān)的肝損傷[18]。此外,NEAT1可通過miR-370-3p/TSP-1通路促進(jìn)膿毒癥的進(jìn)展[19],還可通過調(diào)節(jié)miR-17-5p/TLR4通路促進(jìn)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)[20]。NEAT1下調(diào)后可通過miR-125/MCEMP1通路抑制膿毒癥小鼠的免疫反應(yīng)[21]。與健康對(duì)照組相比,燒傷導(dǎo)致的膿毒癥患者血清中的NEAT1表達(dá)量增加,miR-495-3p表達(dá)量下降,前者可調(diào)節(jié)血管生成并激活TGFβ1/SMAD信號(hào)通路[22]。最新的研究表明,NEAT1可通過調(diào)節(jié)miR-9-5p/TFRC和GOT1通路促進(jìn)鐵死亡,導(dǎo)致膿毒癥相關(guān)性腦病惡化[23]。表1總結(jié)了常見的lncRNA (如TUG1、MALAT1和NEAT1)在膿毒癥發(fā)病過程中所起的作用。

此外,其他幾種lncRNA也可通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來影響膿毒癥的進(jìn)程。Li等[43]研究發(fā)現(xiàn),MEG3-4可調(diào)控免疫應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄水平,從而動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)肺部炎癥反應(yīng):MEG3-4以競(jìng)爭(zhēng)的方式結(jié)合到miR-138上,與編碼致炎細(xì)胞因子IL-1β的mRNA競(jìng)爭(zhēng),從而增加IL-1β的豐度,并可加強(qiáng)體外培養(yǎng)的小鼠肺泡巨噬細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞以及肺組織對(duì)細(xì)菌感染的炎癥反應(yīng);MEG3-4介導(dǎo)的miR-138在細(xì)胞質(zhì)中的海綿作用增加了IL-1β的自分泌活性,從而誘導(dǎo)了由NF-κB介導(dǎo)的負(fù)反饋機(jī)制,從而降低MEG3-4的豐度,減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。及時(shí)降低MEG3-4豐度可緩和肺部感染細(xì)菌小鼠體內(nèi)的促炎反應(yīng),防止感染向膿毒癥進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)揭示了MEG3-4通過免疫反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)來動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)肺部炎癥反應(yīng),將與lncRNA相關(guān)的誘餌和海綿機(jī)制延伸到抗菌免疫,從而影響炎癥反應(yīng)和疾病進(jìn)展。Yang等[44]研究發(fā)現(xiàn),沉默HULC可抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。HULC負(fù)向調(diào)控miR-128-3p的表達(dá),敲低HULC后,miR-128-3p上調(diào),使HMEC-1細(xì)胞免受LPS誘導(dǎo)的損傷。RAC1是miR-128-3p的靶點(diǎn),在LPS刺激的HMEC-1細(xì)胞中,提高RAC1可削弱HULC介導(dǎo)的對(duì)凋亡和炎癥的抑制作用。通過調(diào)節(jié)miR-128-3p/RAC1軸,HULC敲低后可部分逆轉(zhuǎn)LPS誘導(dǎo)的膿毒癥。Wang等[45]研究發(fā)現(xiàn),lncRNA XIST與miR-150-5p通過TXNIP通路調(diào)節(jié)膿毒癥誘導(dǎo)的心肌損傷。XIST影響細(xì)胞焦亡,敲低XIST可減輕脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。Liu等[46]研究提示,ZFAS1通過靶向miR-590-3p/AMPK/mTOR信號(hào)介導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬和焦亡來加速膿毒癥所致心功能障礙的進(jìn)展。

2 miRNA與膿毒癥

miRNA的大小約為22個(gè)核苷酸,它們通過與靶mRNA的不同區(qū)域尤其是與其3′端非編碼區(qū)結(jié)合來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。它們既可以降解靶基因,也可以抑制其翻譯?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幾種miRNA可以影響膿毒癥的進(jìn)程。許多研究已經(jīng)報(bào)道了這些轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在膿毒癥中的表達(dá)改變。例如,與健康對(duì)照組相比,膿毒癥患者血漿miR-494-3p水平降低,與TLR6上調(diào)相關(guān)。在脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中,miR-494-3p的表達(dá)水平降低,同時(shí)TLR6和TNF-a的表達(dá)上調(diào)。在RAW264.7細(xì)胞中強(qiáng)制過表達(dá)miR-494-3p可降低TNF-α水平,抑制NF-κB p65的核轉(zhuǎn)位。TLR6已被證明是miR-494-3P的靶點(diǎn)?？傊?miR-494-3p可以通過影響TLR6的表達(dá)來減輕膿毒癥相關(guān)的炎癥反應(yīng)[47]。miR-218是另一種參與膿毒癥發(fā)病過程的miRNA。這種miRNA可以通過JAK/STAT通路降低VOPP1的表達(dá),從而減輕膿毒癥的炎癥反應(yīng)[48]。

miR-122是膿毒癥中的另一種重要的miRNA,與C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)相比,miR-122對(duì)膿毒癥和傷口感染具有更高的診斷價(jià)值。雖然其特異性和準(zhǔn)確性較低,但miR-122也被認(rèn)為是膿毒癥的預(yù)后標(biāo)志物[49]。

在膿毒癥小鼠模型中,miR-208A-5p水平降低和SOCS2水平升高與超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性增強(qiáng)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)活性降低相關(guān)。此外,在該動(dòng)物模型中,miR-208A-5p的下調(diào)與低水平的TNF-α、IL-6、NF-kB p65和HIF-1α有關(guān)。miR-208A-5p的沉默可減輕膿毒癥動(dòng)物模型的心肌細(xì)胞線粒體腫脹程度,抑制心肌細(xì)胞凋亡。綜上所述,抑制miR-208A-5p的表達(dá)被認(rèn)為是減輕膿毒癥相關(guān)心肌損傷的一種方式。這一功能是通過NF-κB/HIF-1α通路介導(dǎo)的[50]。

miR-21是另一種miRNA,其在膿毒癥中的作用已被廣泛證實(shí)。Xue等[51]的一項(xiàng)研究表明,miR-21的下調(diào)可以抑制炎性小體激活、ASC嗜熱體、抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡和感染性休克。另一項(xiàng)在膿毒癥動(dòng)物模型中的研究表明,miR-21的上調(diào)抑制了炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[52]。同樣,骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外切體復(fù)合物已被證明可以通過上調(diào)miR-21來減輕膿毒癥小鼠的癥狀并提高其存活率[53]。

miR-328是另一種在膿毒癥患者和膿毒癥動(dòng)物模型中表達(dá)失調(diào)的miRNA。miR-328的表達(dá)與血肌酐、白細(xì)胞、CRP、降鈣素原水平和APACHE II評(píng)分、SOFA評(píng)分呈正相關(guān)。同時(shí),Sun等[54]通過接受者操作特征 (receiver operating characteristic,ROC)曲線評(píng)價(jià)了miR-328在膿毒癥中的診斷價(jià)值,結(jié)果顯示AUC為0.926,敏感性為87.60%,特異性為86.36%。這一結(jié)果提示該miRNA的血清水平可以正確地鑒別膿毒癥。因此,miR-328被認(rèn)為是膿毒癥的診斷生物標(biāo)志物。此外,miR-328的下調(diào)可以改善膿毒癥相關(guān)的心功能障礙和組織炎癥反應(yīng)。miR-452是另一種應(yīng)用于膿毒癥診斷的miRNA。值得注意的是,因?yàn)檫@種miRNA在膿毒癥并發(fā)急性腎損傷的患者中的表達(dá)比其他膿毒癥患者更高,所以該miRNA的血清和尿液水平可能是膿毒癥并發(fā)急性腎損傷的早期診斷的標(biāo)記物[55]。表2中總結(jié)了幾種常見的miRNA在膿毒癥診斷中的作用。

3 circRNA與膿毒癥

circRNA是最近發(fā)現(xiàn)的一組具有封閉環(huán)狀構(gòu)型的非編碼RNA,由共價(jià)鍵將線性轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的兩端連接形成,其在多種疾病的病理過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。大量證據(jù)表明,一些轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物如mRNA可以作為蛋白質(zhì)生物合成的直接模板在核糖體中翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì),而circRNA主要在轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮調(diào)節(jié)功能。許多研究評(píng)估了circRNA在膿毒癥中的作用[63]。在膿毒癥刺激的肺損傷的發(fā)展過程中,circRNA可調(diào)控基因表達(dá),如circC3P1通過影響miR-21的表達(dá)來減少膿毒癥相關(guān)性急性肺損傷中炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡[64]。

膿毒癥患者與健康個(gè)體血清外泌體中circRNA的表達(dá)存在差異,這可能與疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。Tian等[65]的研究表明,膿毒癥患者和健康對(duì)照組之間有132個(gè)circRNA的表達(dá)存在差異: RT-PCR法提示circRNA_104484和circRNA_104670 在膿毒癥患者血清中表達(dá)上調(diào);ROC分析表明,這2種circRNA具有作為膿毒癥診斷新型生物標(biāo)志物和分子治療靶點(diǎn)的潛力。

circSTRN3也是一種被認(rèn)為可以作為未來治療膿毒癥相關(guān)急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)靶點(diǎn)的circRNA。RT-PCR法已證實(shí)circSTRN3在膿毒癥患者的血清中表達(dá)上調(diào)。在膿毒癥誘導(dǎo)的AKI中, STRN3上調(diào),進(jìn)而通過miR-578/TLR4軸,促進(jìn)AKI的發(fā)病,因此circSTRN3可能成為AKI治療的未來靶點(diǎn)[66]。

circVMA21能夠通過miR-9-3p/SMG1通路調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng),來改善膿毒癥相關(guān)性AKI[67]。circ_0114428/miR-495-3p/CRBN通路是參與膿毒癥相關(guān)性AKI發(fā)病機(jī)制的另一個(gè)分子通路[68]。此外,circPRKCI的表達(dá)水平與膿毒癥的嚴(yán)重程度和28天內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[69]。

circHIPK3可通過miR-124-3p/KLF6通路加重膿毒癥性急性腎損傷(sepsis-induced acute kidney injury,SAKI)的炎癥反應(yīng),也可通過miR-148b-3p/DNMT1/3a加速SAKI細(xì)胞衰老[70]。circHIPK3在SAKI中高表達(dá),circHIPK3沉默可減輕SAKI小鼠的腎臟損傷,并通過減輕炎癥反應(yīng)和抑制細(xì)胞衰老來提高SAKI細(xì)胞的活力。在機(jī)制上,circHIPK3通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-124-3p上調(diào)KLF6的表達(dá),從而促進(jìn)KLF6與NLRP3的結(jié)合,激活NLRP3/caspase-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡,最終加重SAKI炎癥反應(yīng)。circHIPK3通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-148b-3p上調(diào)DNMT1/3a的表達(dá),從而提高Klotho啟動(dòng)子的甲基化水平,加速SAKI細(xì)胞的衰老。下調(diào)miR-124-3p或miR-148B-3p可減弱HIPK3沉默對(duì)SAKI的保護(hù)作用。

circ_RASGEF1B是環(huán)狀RNA RasGEF結(jié)構(gòu)域成員。有研究證明, circ_RASGEF1B通過與miR-146a-5p結(jié)合,上調(diào)miR-146a-5p靶點(diǎn)PDK1的表達(dá),從而促進(jìn)LPS誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)[71]。Hong等[72]的研究結(jié)果提示,circFADS2在膿毒癥患者血清中表達(dá)上調(diào);其對(duì)LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)具有保護(hù)作用,可抑制后者誘導(dǎo)的肺細(xì)胞凋亡。表3總結(jié)了幾種常見的circRNA在膿毒癥中的作用。

4 討論

盡早診斷膿毒癥對(duì)于提高患者生存率極為重要。特征性的診斷標(biāo)準(zhǔn)物有助于對(duì)患者進(jìn)行早期診斷并提供適當(dāng)?shù)闹委?。然?目前臨床常用的生物標(biāo)志物缺乏特異性。

大量文獻(xiàn)指出,lncRNA、miRNA和circRNA與膿毒癥的并發(fā)癥有關(guān)。一些lncRNA如NEAT1、XIST、MALAT1、MEG3、ZFAS1、HULC、MIAT和TUG1在膿毒癥發(fā)生發(fā)展和診斷中已經(jīng)顯示出較大的潛力[16,43-46,93-95]。作為這一方向被研究最多的lncRNA,NEAT1已被證明是let-7a、let-7b-5p、miR-330-5p、miR-370-3p、miR-124、miR-125、miR-17-5p、miR-165p、miR-93-5p、miR-370-3p、miR-144-3p、miR-944、miR495-3p、miR-22-3p、miR-31-5p和miR-590-3p的分子海綿[22,96-97]。通過阻斷這些miRNA, NEAT1可以影響膿毒癥發(fā)病過程中的幾個(gè)分子通路。它可通過增強(qiáng)免疫反應(yīng)和靶器官的相關(guān)損傷參與膿毒癥相關(guān)的多器官損傷過程。lncRNA 和miRNA可以改善膿毒癥時(shí)靶器官的不良病理事件,特別是心臟和腎臟[45,98-101]。它們似乎有潛力成為膿毒癥早期診斷和治療的靶點(diǎn)。然而,這一領(lǐng)域尚未成熟,需要在更多的動(dòng)物模型和細(xì)胞系中進(jìn)行驗(yàn)證。

膿毒癥具有早期表現(xiàn)出免疫過度激活、晚期表現(xiàn)出免疫抑制的特點(diǎn)。因此,本文認(rèn)為,具有抗炎活性的miRNA在膿毒癥早期可能對(duì)機(jī)體是有益的,但在膿毒癥晚期時(shí)其可能是有害的。然而,具有促炎活性的miRNA在早期膿毒癥中可能是有害的,但在晚期膿毒癥中可能是有益的[102]。

circRNA作為新發(fā)現(xiàn)的非編碼RNA,與炎癥、免疫抑制和內(nèi)皮功能等各種分子反應(yīng)有關(guān),并且在膿毒癥的進(jìn)展過程中發(fā)生顯著的改變。circRNA對(duì)核酸外切酶具有很強(qiáng)的抵抗力并且在血液中有較高的穩(wěn)定性,故其顯示出作為生物標(biāo)志物的優(yōu)秀潛力。circRNA的血清水平升高后,其平均半衰期為 48 h,而血清中其他線性非編碼RNA的半衰期約為10 h。此外,circRNA還具有組織特異性和發(fā)育階段特異性。circRNA/miRNA/mRNA軸在多種疾病中的調(diào)控功能已經(jīng)得到證實(shí),其中包括膿毒癥。circRNA已被證實(shí)可通過海綿化miRNA來調(diào)節(jié)膿毒癥的進(jìn)展。然而,對(duì)circRNA參與調(diào)節(jié)的膿毒癥誘導(dǎo)的器官衰竭的理解仍處于較早期的階段,尚未在臨床中廣泛應(yīng)用。因此,迫切需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)circRNA在不同疾病進(jìn)展中的調(diào)節(jié)作用,并確定某種疾病存在的特定circRNA[103]。

膿毒癥是一種危急重癥,任何一種治療方案都應(yīng)兼顧有效性和及時(shí)性,盡可能地減少膿毒癥所帶來的嚴(yán)重并發(fā)癥。由于膿毒癥相關(guān)并發(fā)癥的病因還不完全清楚,因此須對(duì)不同類別的非編碼RNA進(jìn)行高通量測(cè)序來發(fā)現(xiàn)膿毒癥背景下這些轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物之間的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。