王金川 劉小貞 賴名殷 陳 捷

（1.陜西中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，陜西咸陽 712046；2.福建中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，福建福州 350122；3.海南醫(yī)學院中醫(yī)學院，海南?？?571199；4.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西西安 710003）

流行病學調查表明，2020年全球肺癌新發(fā)病例220.6萬人，死亡病例179.6萬人，居全球癌癥死亡原因第1位[1]，且發(fā)病人群呈現(xiàn)年輕化趨勢，其中非小細胞肺癌約占肺癌總數(shù)的85%[2]。目前治療非小細胞肺癌的方式主要有手術、放療、化療、免疫、靶向等，但這些療法常常伴隨著惡心嘔吐、營養(yǎng)不良、骨髓抑制等不良反應[3-5]，且不能避免腫瘤復發(fā)轉移、難以耐受放化療、免疫逃逸、靶向基因耐藥等風險。因此，尋求治療非小細胞肺癌的新手段具有重要意義。中醫(yī)藥在治療晚期非小細胞肺癌方面具有一定的優(yōu)勢，研究證實，在放化療基礎上結合中藥治療能有效緩解胃腸道反應、疲乏等放化療副作用，降低腫瘤復發(fā)和轉移風險，且能明顯改善患者生活質量并延長生存周期[6-8]。

紅景天是景天科的一種多年生草本或亞灌木植物，入藥部位為根及根莖，擁有“高原人參”“雪山仙草”等美稱，廣泛分布于嚴寒、干燥、缺氧、高海拔的地區(qū)，在我國主要分布于東北、華北、西北及西南等地[9]。紅景天首載于《四部醫(yī)典》[10]，其性平、味澀，善潤肺補腎、理氣養(yǎng)血，主治周身乏力、胸悶、惡心、體虛等，廣泛應用于心血管疾病、腎臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝纖維化、免疫系統(tǒng)等疾病的治療[11]?，F(xiàn)代藥理研究表明紅景天有效成分包括苷類、酮類、香豆酸類和酚類等[12]，其中紅景天苷是從紅景天根莖中提取得到的具有抗氧化應激、抗疲勞、抑制細胞凋亡、減少炎癥反應等藥理作用的主要有效成分之一。研究表明，紅景天苷在抑制惡性腫瘤發(fā)展方面具有顯著優(yōu)勢[11]。通過整理歸納近年來紅景天苷抗非小細胞肺癌的細胞、動物以及臨床研究報道，分析紅景天苷抗非小細胞肺癌的具體作用機制及靶點，以期為新藥研發(fā)和臨床應用提供思路和依據(jù)。

1 抑制腫瘤細胞增殖

腫瘤細胞增殖的快慢主要取決于細胞存在于G0/G1期的時間長短[13]，因此阻滯腫瘤細胞周期有助于修復細胞損傷，減少基因突變，進而阻止腫瘤的發(fā)展。何邵波等[14]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷通過控制非小細胞肺癌細胞處于G1阻滯期和抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信號通路，負向調節(jié)轉化酸性卷曲螺旋蛋白（transforming acidic coiled-coilproteins，TACC）2表達水平和阻滯上皮-間質轉化（epithelialmesenchymal Transition，EMT）過程，進而抑制非小細胞肺癌細胞系A549和H1299的增殖。HU X L等[15]研究亦證實，紅景天苷低劑量組中的肺腺癌細胞細胞周期停滯于G1期，而在高劑量組細胞周期停滯于G2期，且隨著紅景天苷濃度的增加，細胞存活率逐漸降低。WANG J等[16]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可抑制轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β誘導的腫瘤遷移和抑制癌細胞的發(fā)展使其停滯于G0/G1期，并通過降低p38的磷酸化水平和細胞中活性氧（reative oxygen species，ROS）含量，從而抑制A549肺癌細胞的生長。

明拂曉等[17]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可直接抑制絲裂原細胞外激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）的活性，下調MEK/細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號通路以抑制A549肺癌細胞增殖，其抑制作用與紅景天苷的濃度和作用時間呈正相關。楊琪等[18]研究結果表明，紅景天苷通過下調miR-210-3p/E2F3的表達，抑制非小細胞肺癌細胞的增殖和遷移。此外，紅景天苷還可通過干擾細胞代謝、改變細胞外衣的性質來抑制肺腺癌細胞系SPC-A-1細胞的增殖[19]。

2 促進腫瘤細胞凋亡

紅景天苷可通過調控多條信號通路轉導，促進肺癌細胞凋亡。李倩等[20]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可抑制人肺癌A549細胞裸鼠移植瘤的生長，通過破壞腫瘤細胞結構，促進腫瘤細胞凋亡，其機制與其通過調控MAPK/ERK信號通路，上調B細胞淋巴瘤-2相關蛋白X（Bax）mRNA和蛋白表達水平，下調細胞周期蛋白D1（cyclinD1）、c-核蛋白類基因（c-myc）、Bcl-2 mRNA和蛋白表達水平，降低磷酸化（p-）ERK1/2水平有關。此外，紅景天苷處理后的H1975肺腺癌細胞中的促凋亡蛋白Bax的表達明顯增加，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表達水平顯著下降，表明紅景天苷在體外可誘導H1975細胞凋亡；此外紅景天苷可通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路中AKT、血管生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、內皮型一氧化氮合酶（eNOS）以及Bcl-2的表達，誘導非小細胞肺癌細胞凋亡[21]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷對肺癌人類肺泡基底上皮細胞A549細胞具有放射增敏作用，其機制可能是在聯(lián)合放療后，增強了肺癌細胞在與放療相對敏感的G2/M期的阻滯，進而提高肺癌細胞的凋亡率，發(fā)揮抗腫瘤作用[22]。

3 抑制腫瘤細胞轉移

轉移是腫瘤從初始部位擴散到身體附近或遠端的復雜過程。新血管生成在腫瘤轉移的中起著至關重要的作用，而eNOS負責產(chǎn)生血管內NO和促進血管生成的重要因素[23]。ZHANG X等[24]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可以顯著降低H1975肺癌細胞VEGF、eNOS、促炎細胞因子環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、誘導型NOS（iNOS）以及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α的表達，降低Bcl-2的合成，升高Bax的水平，從而減少H1975肺癌細胞的遷移。REN M等[25]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷通過上調A549肺癌細胞miR-195的表達以阻斷AKT和MEK/ERK信號通路，從而降低活性基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、Ras同源蛋白家族成員（Ras homolog gene family member，Rho）A、Rho相關卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rhoassociated kinase，ROCK）1、波形蛋白（vimentin）的表達，進而抑制肺癌細胞的遷移、增殖和侵襲。張鵬等[26]研究表明，紅景天苷可通過上調β-catenin的表達抑制PC9肺癌細胞EMT的發(fā)生，減少間質細胞的數(shù)量，抑制vimentin和α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的高表達，進而減弱肺癌細胞侵襲遷移能力。

4 改善免疫功能

調節(jié)性T細胞（regulatory cells，Treg）在腫瘤微環(huán)境中主要起抑制抗腫瘤免疫的作用[27]，促進腫瘤生長。其在肺癌患者外周血、腫瘤局部微環(huán)境和引流淋巴結中比例顯著升高，且Treg比例越高，預后越差，這是導致腫瘤免疫逃逸及免疫治療難以達到預期效果的主要原因[28]。動物研究表明，紅景天乙醇提取物（主要成分為紅景天苷）可以明顯改善免疫細胞功能，可延長Lewis肺癌荷瘤小鼠生存期，抑制移植瘤的生長，其機制為下調腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL） 中Foxp3 Treg在CD4+CD25+Treg中的比例以及TGF-β mRNA的表達，增強腫瘤局部特異性細胞免疫功能，顯著提高血清中干擾素（interferon，IFN）-γ和白細胞介素（interleukin，IL）-2的含量，還可間接增強細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）的殺傷活性，調節(jié)免疫細胞數(shù)量和增強機體免疫細胞功能來發(fā)揮抗腫瘤作用[29-30]。李鵬飛等[31]研究亦證實，紅景天苷通過降低Foxp3 Treg的表達，提高CD4+CD25-T效應細胞的增殖功能和活性，使機體抗腫瘤免疫應答能力獲得增強。

樹突狀細胞（dendritic cell，DC）在免疫系統(tǒng)中起著至關重要的作用，可以靶向清除腫瘤細胞。因此通過促進DC的成熟、提高機體免疫功能對腫瘤細胞有一定的抑制作用。張雪偉等[32]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可以通過正向調控Toll-樣受體（Tolllike receptors，TLR）4的表達以誘導DC的成熟，提高DC抗原提呈能力，增強T淋巴細胞對腫瘤細胞的殺傷力，發(fā)揮抗腫瘤的作用。

5 結語

綜上所述，紅景天苷能通過多靶點、多通路調控非小細胞肺癌細胞增殖、凋亡、轉移，改善免疫功能，在抗非小細胞肺癌方面有巨大潛力，推測其治療非小細胞肺癌具有良好的前景，或許能成為抗非小細胞肺癌的潛在藥物。下一步應在進一步明確紅景天苷治療非小細胞肺癌作用機制的同時深入探索其藥理毒理性質、安全用量、毒副反應等，為紅景天苷的進一步開發(fā)利用提供參考。