李敖龍，王鐵鋒，張琪

周口市中心醫(yī)院1兒科，2新生兒重癥監(jiān)護室，河南周口 466000

急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是一種由T 系或B 系淋巴祖細胞引起的異質性疾病，具體表現(xiàn)為器官組織浸潤、出血、感染、發(fā)熱、貧血、中性粒細胞減少、血小板減少等，病情嚴重者甚至會引起死亡[1-2]。調(diào)查研究顯示，ALL 在3～7 歲兒童中發(fā)病率較高，約占兒童急性白血病的80%[3]。既往臨床采用潑尼松+左旋門冬酰胺酶+長春新堿+柔紅霉素（ADLP）方案治療ALL，該方案以左旋門冬酰胺酶為主，雖然可控制疾病進展，但容易引發(fā)肝功能損傷、凝血功能異常、脂肪酶升高、淀粉酶升高、過敏反應等，安全性較差，且整體治療效果欠佳，不能滿足臨床需求[4]。培門冬酶是近年來臨床出現(xiàn)的一種新型門冬酰胺酶制劑，在化學偶聯(lián)修飾作用下，保持了原有門冬酰胺酶的活性，同時降低了免疫原性，患兒在潑尼松+培門冬酶+長春新堿+柔紅霉素（VDPAP）方案治療后一般不會出現(xiàn)過敏反應[5-6]?；诖?，本研究探討VDPAP 方案對ALL 患兒凝血功能及血常規(guī)指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月至2022 年5 月在周口市中心醫(yī)院住院的ALL 患兒。納入標準：①符合《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第四次修訂）》[7]中ALL 的診斷標準；②年齡3～10 歲；③初次接受化療；④聽說、閱讀能力正常；⑤臨床資料完整。排除標準：①治療前腎、肝功能異常；②合并膿毒癥等疾?。虎劢? 個月接受過化療等對癥治療；④合并其他惡性腫瘤；⑤過敏體質；⑥合并先天性、遺傳性疾?。虎吆喜乐卮x性疾病。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入98 例ALL 患兒，依據(jù)治療方法的不同分為對照組和觀察組，每組49 例，對照組患兒給予ADLP 方案化療，觀察組患兒給予VDPAP 方案化療。觀察組中，男26 例，女23 例；年齡3～10 歲，平均（6.52±1.34）歲；危險度分層：高危7例，中危23 例，低危19 例；病程3～8 周，平均（5.16±0.64）周；FAB 分型：L1 型24 例，L2 型25 例。對照組中，男28 例，女21 例；年齡4～9 歲，平均（6.54±1.28）歲；危險度分層：高危9 例，中危21 例，低危19例；病程4～8 周，平均（5.18±0.61）周；FAB 分型：L1型22 例，L2 型27 例。兩組患兒性別、年齡、危險度分層、病程、FAB 分型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患兒家屬均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患兒接受ADLP 方案化療：潑尼松片40 mg 口服，每天1 次，連續(xù)服藥7 天；柔紅霉素25 mg/m2靜脈滴注，每周1 次，共治療4 次；長春新堿1.5 mg/m2靜脈滴注，每周1 次，共治療4 次；左旋門冬酰胺酶5000 U/m2肌內(nèi)注射，隔日1 次，高危者注射8 次，低危者注射6 次。7 天為1 個療程，共治療8 個療程。

觀察組患兒接受VDPAP 方案化療：潑尼松、柔紅霉素、長春新堿用藥方案同對照組。對于體表面積＞0.6 m2的患兒，給予培門冬酶2500 U/m2肌內(nèi)注射，每隔2 周肌內(nèi)注射1 次；對于體表面積≤0.6 m2的患兒，給予培門冬酶82.50 U/kg，每隔2 周肌內(nèi)注射1 次。14 天為1 個療程，共治療4 個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

①治療后參考《小兒急性淋巴細胞白血病診療建議（第二次修改草案）》[8]評估兩組患兒的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），巨核細胞系、紅細胞系正常，中性粒細胞、血小板等指標恢復正常，骨髓象原始粒細胞Ⅰ+Ⅱ型≤5%，感染、發(fā)熱等癥狀消失；部分緩解（partial response，PR），巨核細胞系、紅細胞系、中性粒細胞、血小板比治療前好轉，但未恢復正常，感染、發(fā)熱等癥狀減輕，骨髓象原始粒細胞Ⅰ+Ⅱ型＞5%但≤20%；未緩解（no response，NR），巨核細胞系、紅細胞系、中性粒細胞、血小板無變化，感染、發(fā)熱等癥狀無改善；總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，比較兩組患兒的凝血功能指標，包括活化部分凝血活酶時間（activited partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）。③治療前后，比較兩組患兒的血常規(guī)指標，包括血小板計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）。④治療前后，比較兩組患兒的血清炎癥因子指標，包括超敏C 反應蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）。⑤比較兩組患兒的不良反應發(fā)生情況，包括末梢神經(jīng)炎、腎臟損傷、肝臟損傷、過敏反應、骨髓抑制。⑥采用電話訪視、上門訪視的方式對兩組患兒進行為期6 個月的隨訪，記錄兩組患兒的復發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患兒的治療總有效率為93.88%（46/49），與對照組患兒的89.80%（44/49）比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.544，P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患兒的臨床療效[n（%）]*

2.2 凝血功能指標的比較

治療前，兩組患兒血清FIB、APTT、PT 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒APTT、PT 均長于本組治療前，F(xiàn)IB 水平均低于本組治療前，觀察組患兒APTT、PT 均長于對照組，F(xiàn)IB水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患兒凝血功能指標的比較

2.3 血常規(guī)指標的比較

治療前，兩組患兒血小板計數(shù)、紅細胞計數(shù)、Hb 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒血小板計數(shù)、紅細胞計數(shù)、Hb 水平均高于本組治療前，觀察組患兒血小板計數(shù)、紅細胞計數(shù)、Hb 水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患兒血常規(guī)指標的比較

2.4 血清炎癥因子指標的比較

治療前，兩組患兒血清hs-CRP、IL-6 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒血清hs-CRP、IL-6 水平均低于本組治療前，觀察組患兒血清hs-CRP、IL-6 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患兒血清炎癥因子指標的比較

2.5 不良反應及復發(fā)情況的比較

兩組患兒腎臟損傷、肝臟損傷、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患兒的末梢神經(jīng)炎、過敏反應發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表5）。觀察組患兒6 個月內(nèi)復發(fā)率為2.04%（1/49），低于對照組患兒的20.41%（10/49），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.554，P=0.010）。

表5 兩組患兒的不良反應發(fā)生情況的比較

3 討論

ALL 是兒童常見的惡性腫瘤，是原始細胞異常增殖及聚集的結果，目前，臨床普遍認為該病的發(fā)生與家族遺傳、生物因素、環(huán)境污染、藥物濫用、病毒感染等有關[9-10]。ALL 表現(xiàn)為免疫功能減退、感染、出血、貧血、全身骨痛等，具有治愈難度大、惡性程度高、易復發(fā)、病死率高等特點[11-12]。ALL的治療難度較大，若不給予及時、有效的治療，隨著腫瘤細胞的快速增殖，機體正常造血功能會受到抑制，侵犯淋巴結、脾、肝等多種臟器，破壞神經(jīng)系統(tǒng)，嚴重影響患兒的生活質量，威脅患兒的生命健康，給社會及家庭均帶來了沉重負擔[13-14]。

本研究結果顯示，觀察組患兒的治療總有效率為93.88%，與對照組患兒的89.80%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明VDPAP 方案與ADLP 方案均可提高ALL 的臨床療效。這可能是因為左旋門冬酰胺酶的免疫原性較高，肌內(nèi)注射后可對體內(nèi)L-天冬酰胺產(chǎn)生刺激，將外源L-天冬酰胺供給的蛋白質阻斷，從而殺滅并清除體內(nèi)的白血病細胞，促進骨髓造血功能恢復，發(fā)揮治療ALL 的目的[15-16]。1994 年美國食品藥品管理局（FDA）批準培門冬酶用于治療ALL，其在保持左旋門冬酰胺酶性能的同時，通過化學修飾及物理包埋，獲得了更多的優(yōu)勢性能，如延長半衰期、降低腎臟清除率、提高生物利用度、降低免疫原性及提高水溶性等[17-18]。培門冬酶的注射次數(shù)較少，一定程度上減輕了患兒治療期間所承受的痛苦，縮短了治療療程，具有一定優(yōu)勢。

本研究結果顯示，治療后，兩組患兒APTT、PT均長于本組治療前，F(xiàn)IB 水平均低于本組治療前，觀察組患兒APTT、PT 均長于對照組，F(xiàn)IB 水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明VDPAP、ADLP 方案均有引起凝血功能異常的風險。這可能是因為左旋門冬酰胺酶會降低肝細胞合成蛋白質的能力，導致蛋白質合成原料缺乏，降低多種凝血因子濃度，延長APTT、PT，最終出現(xiàn)凝血功能障礙。培門冬酶在抗腫瘤的同時會抑制肝臟細胞合成蛋白，也會引起原料缺乏，減少纖維蛋白溶酶、纖維蛋白原合成，出現(xiàn)凝血功能障礙。因此，左旋門冬酰胺酶與培門冬酶治療期間，應加強凝血功能監(jiān)測，從而及早發(fā)現(xiàn)異常，及早給予針對性血液制品輸注，抵抗藥物不良反應。本研究結果顯示，治療后，兩組患兒血小板計數(shù)、紅細胞計數(shù)、Hb 水平均高于本組治療前，觀察組患兒血小板計數(shù)、紅細胞計數(shù)、Hb 水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明培門冬酶可有效提高血小板計數(shù)，改善血常規(guī)指標。這可能是因為以培門冬酶為主的化療方案可在徹底清除白血病細胞的同時，產(chǎn)生免疫抑制、抗過敏、抗炎作用，抑制細胞增殖以及感染細胞RNA、DNA 合成，避免由于免疫過度引發(fā)過敏反應，對機體具有一定的保護作用，可促進患兒受損的骨髓細胞功能恢復，從而改善血常規(guī)指標。培門冬酶在抑制ALL 細胞增殖的同時，不會損傷、影響正常免疫細胞的轉導通路，是該藥物改善血常規(guī)指標的原因之一。

ALL 患兒化療期間，由于化療藥物損傷消化道上皮細胞，體內(nèi)會產(chǎn)生不同程度炎癥反應，導致水電解質紊亂、腸道菌群失衡、免疫功能減退，刺激機體釋放大量的促炎因子，形成惡性循環(huán)[19-20]。因此，在ALL 治療中及時調(diào)控、減輕炎癥反應對改善患兒的預后有重要意義。本研究結果顯示，治療后，兩組患兒血清hs-CRP、IL-6 水平均低于本組治療前，觀察組患兒血清hs-CRP、IL-6 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明培門冬酶可有效抑制炎癥因子釋放。這可能是因為培門冬酶具有雙向免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗腫瘤作用，可有效抑制細胞增殖，增強患兒機體免疫力，抵抗化療引起的炎癥因子水平升高。本研究結果顯示，觀察組患兒的末梢神經(jīng)炎、過敏反應發(fā)生率均低于對照組，6 個月復發(fā)率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明培門冬酶致敏反應較輕，且不易復發(fā)。這可能是因為左旋門冬酰胺酶由于具有外源性細菌蛋白質的性質，患兒在肌內(nèi)注射后會迅速產(chǎn)生抗體，這也是引起過敏反應的原因之一。培門冬酶的不良反應主要是過敏反應、轉氨酶升高、高膽紅素血癥，本研究觀察組患兒出現(xiàn)1 例肝臟損傷、1 例過敏反應，其余不良反應的發(fā)生率較低，整體來講，培門冬酶的安全性較高。培門冬酶不良反應較少的原因是經(jīng)過化學修飾，降低了過敏反應及免疫原性的發(fā)生風險。培門冬酶可增強患兒機體免疫功能，提高患兒對疾病的抵抗力，促使腫瘤細胞凋亡，與左旋門冬酰胺酶相比，可有效降低ALL患兒復發(fā)率，提高遠期生存率。

綜上所述，VDPAP 方案與ADLP 方案均可提高ALL 患兒的總有效率，其中VDPAP 方案可有效降低ALL 患兒血清IL-6 等炎癥因子水平，提高血小板計數(shù)，降低末梢神經(jīng)炎等不良反應發(fā)生率及復發(fā)率，但可能會引起凝血功能異常，臨床需重點關注。