李素彩，史中州，余花艷

平頂山市第二人民醫(yī)院腫瘤科，河南平頂山 467000

惡性腫瘤可嚴(yán)重影響人類生命健康，肺癌是中國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2020年，中國(guó)新發(fā)肺癌78.7 萬(wàn)例，病死63.1 萬(wàn)例[1]。非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌類型的80%[2]。非小細(xì)胞肺癌早期發(fā)病隱匿，出現(xiàn)明顯臨床癥狀時(shí)，通常已經(jīng)進(jìn)展至晚期階段，晚期肺癌患者的手術(shù)可行性較差，多采用放化療來(lái)控制疾病進(jìn)展從而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[3]。但放化療患者的5 年生存率并不理想，且不良反應(yīng)較為明顯，影響了患者的接受程度，需積極對(duì)治療方案進(jìn)行優(yōu)化[4]。目前，靶向治療和免疫治療藥物為肺癌的治療提供了新方向。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)放化療相比，化療后合理給予程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑，可明顯提高患者的無(wú)進(jìn)展生存率和3 年生存率[5]。帕博利珠單抗屬于選擇性人源化程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抗體，能夠激活T細(xì)胞，并通過(guò)強(qiáng)化人體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別及清除能力，進(jìn)而發(fā)揮協(xié)同作用，保證治療效果。雖然臨床中有較多證據(jù)證實(shí)了化療與免疫治療間的協(xié)同作用較為理想，但在臨床治療效果上并無(wú)確切證據(jù)。鑒于此，本研究探討帕博利珠單抗聯(lián)合放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2021 年12 月平頂山市第二人民醫(yī)院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次接受治療，年齡50～73 歲；②經(jīng)病理檢查證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌，TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期[6-7]；③至少具有一個(gè)可測(cè)量的病灶；④既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療，且無(wú)器官功能障礙；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①身體狀態(tài)無(wú)法耐受放化療及免疫治療；②合并其他惡性腫瘤；③生存期＜3 個(gè)月；④合并精神狀態(tài)異常或意識(shí)障礙。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入92 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，依據(jù)治療方案的不同分為對(duì)照組（n=45）和觀察組（n=47），對(duì)照組患者給予放化療治療，觀察組患者給予帕博利珠單抗聯(lián)合放化療治療。兩組患者性別、年齡、TNM 分期、病理類型、分化程度、卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予同步放化療：放療采用三維適形放療，治療中心定位于腫瘤靶區(qū)幾何中心，實(shí)施中心照射，治療過(guò)程中對(duì)照射權(quán)重、楔形板高度及入射角度進(jìn)行合理調(diào)整，每周放療5 次，單次劑量1.8～2.0 Gy。同時(shí)采用順鉑+紫杉醇化療：第1～3 天，順鉑80 mg/m2靜脈滴注；第1 天，紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注；21 天為1 個(gè)治療周期，根據(jù)情況安排治療周期（最多治療4 個(gè)周期）。

觀察組患者給予帕博利珠單抗聯(lián)合放化療治療，放化療方案同對(duì)照組，每間隔3 周給予1 次帕博利珠單抗治療，劑量200 mg，靜脈滴注，最多治療4 個(gè)周期，具體療程由醫(yī)師根據(jù)治療效果決定。

兩組患者化療的同時(shí)，需給予預(yù)防性支持治療，選擇止吐、護(hù)胃和保肝類藥物，密切觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況并予以針對(duì)性處理，以提高治療安全性。輔以心理干預(yù)和健康宣教，提高患者對(duì)疾病的認(rèn)知程度及治療依從性。兩組均治療4 個(gè)周期后，評(píng)價(jià)治療效果。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患者的臨床療效：完全緩解，目標(biāo)病灶全部消失，淋巴結(jié)直徑減小至≤10 mm；部分緩解，腫瘤病灶直徑總和與基線相比減少≥30%；疾病穩(wěn)定，腫瘤病灶直徑總和與基線相比減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展，腫瘤病灶直徑總和與基線相比增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，比較兩組患者的免疫功能指標(biāo)，包括CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+。③治療前后，采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測(cè)定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）[8]評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量，包括30 個(gè)條目，總分0～100 分，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越好。④比較兩組患者的治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括消化系統(tǒng)毒性、血液系統(tǒng)毒性、肝功能異常、甲狀腺功能異常、放射性肺炎/食管炎。⑤采用電話、門診隨訪、住院復(fù)查等方法對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間截至2022 年10 月，記錄兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期，即首次放化療或帕博利珠單抗治療直至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為78.72%（37/47），高于對(duì)照組患者的57.78%（26/45），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.673，P=0.031）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前和對(duì)照組，CD8+水平均低于本組治療前和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者EORTC QLQ-C30 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者EORTC QLQ-C30 評(píng)分均高于本組治療前，觀察組患者EORTC QLQ-C30 評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30評(píng)分的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30評(píng)分的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別對(duì)照組（n=45）觀察組（n=47）t值P值治療前46.63±4.76 46.42±4.54 0.217 0.829治療后57.35±3.20*59.81±3.41*3.575 0.001

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者消化系統(tǒng)毒性、血液系統(tǒng)毒性、肝功能異常、甲狀腺功能異常、放射性肺炎、放射性食管炎發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.5 預(yù)后的比較

觀察組患者的平均無(wú)進(jìn)展生存期為（9.05±1.12）個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的（5.56±0.87）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=16.641，P＜0.01）。

3 討論

目前，肺癌的發(fā)生率和病死率均有所降低，但由于肺癌篩查的普及率不高，因此，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展至晚期，預(yù)后較差，超過(guò)50%的患者確診后生存期不足1 年[9-10]。隨著對(duì)疾病的深入研究、新型治療方案的積極引入、分子靶向治療及免疫治療的發(fā)展以及肺癌生物學(xué)研究、預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的廣泛應(yīng)用，肺癌特別是晚期非小細(xì)胞肺癌的診療方式發(fā)生了明顯變化[11]。目前，臨床將延長(zhǎng)生存期、減少疾病相關(guān)不良反應(yīng)作為治療的主要目的。

對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌，化療及放療是有效的治療手段，鉑類+紫杉醇化療方案的總體治療效果及安全性均較為理想[12]。放療會(huì)引發(fā)多種不良反應(yīng)，降低患者的治療依從性，三維適形放療是一種高效的放療手段，抗腫瘤效果顯著，但會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞減少、放射性食管炎或放射性肺炎等不良反應(yīng)，需要給予及時(shí)有效的處理，以提高治療安全性[13]。但在實(shí)際治療中，放化療的局部控制率并不理想。有研究發(fā)現(xiàn)，放療后，腫瘤細(xì)胞能夠釋放特異性抗原，從而抑制細(xì)胞免疫，輔以免疫治療能夠增強(qiáng)放療免疫誘導(dǎo)效應(yīng)，優(yōu)化治療效果[14]。帕博利珠單抗是目前臨床用于治療肺癌及直腸癌效果較好的血管靶向藥物，藥物不針對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，而是將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作為靶點(diǎn)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞活性，控制新生血管生成，強(qiáng)化治療效果。

本研究觀察組晚期非小細(xì)胞肺癌患者在同步放化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合帕博利珠單抗治療，結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前和對(duì)照組，CD8+水平均低于本組治療前和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CD8+T 細(xì)胞水平升高會(huì)抑制機(jī)體免疫功能，CD4+/CD8+升高可強(qiáng)化免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞的能力，表明聯(lián)合應(yīng)用帕博利珠單抗可促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)的激活，強(qiáng)化抗腫瘤能力。本研究結(jié)果顯示，接受放化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療的觀察組患者的總有效率高于對(duì)照組，無(wú)進(jìn)展生存期相對(duì)較長(zhǎng)。許德穎[15]的研究結(jié)果證實(shí)，帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的總有效率高于單獨(dú)放化療治療的對(duì)照組患者，1 年無(wú)進(jìn)展生存率高于對(duì)照組，與本研究結(jié)果相符。提示帕博利珠單抗可提高疾病控制率，改善無(wú)進(jìn)展生存期，有利于患者的預(yù)后。不良反應(yīng)方面，雖然聯(lián)合應(yīng)用帕博利珠單抗的不良反應(yīng)有輕微提高，但與放化療引起的不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，證實(shí)了聯(lián)合方案的安全性。表明聯(lián)合應(yīng)用帕博利珠單抗可有效控制腫瘤進(jìn)展，有助于緩解患者的負(fù)擔(dān)，安全性良好。

綜上所述，帕博利珠單抗聯(lián)合放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效顯著，可改善患者的免疫功能，提高生活質(zhì)量，且不增加不良反應(yīng)。