王 諾綜述， 畢曉瑩審校

2017 年據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計［1］，全球約有3.22億人患有抑郁癥，占世界總?cè)丝诘?.4%。抑郁癥已經(jīng)成為全球首要致殘原因［2］，給國家和社會帶來巨大負擔(dān)。研究表明［3］，在社交性物種中，社交孤立狀態(tài)作為一種關(guān)鍵的應(yīng)激源，會升高體內(nèi)細胞因子水平、產(chǎn)生焦慮和抑郁樣行為。并且孤獨感不僅和抑郁癥發(fā)病相關(guān)，還和癡呆提前發(fā)病相關(guān)［4］。而免疫功能失調(diào)可能是抑郁和癡呆發(fā)病的共同基礎(chǔ)，至少在某些患者中，抑郁癥可能通過炎癥機制進一步導(dǎo)致癡呆［5］。因此本文介紹了免疫失調(diào)與抑郁、癡呆關(guān)系的研究進展，旨在為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供新的思路。

1 抑郁癥對健康認知的影響

1.1 抑郁和癡呆 目前人們已經(jīng)知道抑郁和癡呆是兩個可以被評估和量化的相互獨立的疾病。但是越來越多的研究發(fā)現(xiàn)兩者之間又有一定的相關(guān)性。一項研究發(fā)現(xiàn)，6個月病程的抑郁癥患者患癡呆的風(fēng)險就比一般人群增加了15 倍［6］。同樣地，患中重度抑郁癥的退伍老兵患癡呆的風(fēng)險是沒有抑郁癥老兵的兩倍［7］。另一項研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥老年女性出現(xiàn)輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的風(fēng)險比沒有抑郁病史老年女性增加2 倍［8］。這些研究表明，抑郁癥和認知癥狀在某種程度上是趨于一致的。抑郁進展到癡呆可能涉及數(shù)個中間環(huán)節(jié)，因為抑郁狀態(tài)會影響部分生理及神經(jīng)系統(tǒng)功能，并與軀體和神經(jīng)狀態(tài)相互影響［9］。首先，抑郁可能加速老化。荷蘭學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了其他危險因素后，抑郁癥患者端粒酶長度仍較對照人群短，提示抑郁癥患者機體衰老得更快［10］。其次，抑郁狀態(tài)的患者患糖尿病和肥胖的風(fēng)險升高。抑郁癥患者食欲調(diào)節(jié)能力受損、出現(xiàn)肥胖［11］。這會導(dǎo)致“惡性循環(huán)”：肥胖合并抑郁會加速血管網(wǎng)絡(luò)的硬化，導(dǎo)致腦供血不足、影響認知，最終導(dǎo)致血管性抑郁和癡呆。

1.2 抑郁和腦部結(jié)構(gòu) 研究表明重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）不僅會影響神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，還會影響大腦多個網(wǎng)絡(luò)的生理結(jié)構(gòu)［12］。有研究報道，MDD 患者的前扣帶回皮質(zhì)的體積和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的功能連接均減少［13］。另一項研究表明，抑郁癥與海馬體和前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)的灰質(zhì)體積減少有明顯的相關(guān)性［14］。而以上這些改變會影響大腦的功能連接。多項研究已經(jīng)證實MDD 患者的海馬體積會減少，有研究進一步發(fā)現(xiàn)，MDD 患者海馬體積減少程度和部位與抑郁癥未治療的時間及是否復(fù)發(fā)有關(guān)［15］?？上驳氖且延醒芯繄蟮揽挂钟糁委熆梢阅孓D(zhuǎn)海馬萎縮，使海馬的體積增加［16］。海馬和前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)灰質(zhì)等部位的灰質(zhì)減少可能涉及樹突狀分支或神經(jīng)發(fā)生的減少等結(jié)構(gòu)性病變，但是可以通過各種抗抑郁治療進行修復(fù)［17］。因此，抑郁癥本身可能不會直接導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，但可能會加重卒中等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的神經(jīng)退行性變或不良反應(yīng)［18］。

研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者中引起白質(zhì)損傷的腦小血管病發(fā)病率相對較高［19］。Respino 等研究［20］發(fā)現(xiàn)，老年抑郁癥患者中頭部MRI明顯的白質(zhì)高信號與皮質(zhì)和皮質(zhì)下灰質(zhì)區(qū)域的區(qū)域特異性中斷有關(guān)，這些區(qū)域涉及控制認知的注意力以及感覺運動處理，而白質(zhì)病變導(dǎo)致處理信息的速度變慢，注意力轉(zhuǎn)移的能力下降。該研究表明腦小血管疾病及其引起的白質(zhì)高信號可能導(dǎo)致抑郁和認知障礙，但反過來的可能性較小。

2 免疫失調(diào)是抑郁癥和認知下降之間的紐帶

抑郁癥的免疫假說可以追溯到20 世紀(jì)90 年代初期［21］，最初出現(xiàn)的是“抑郁癥的巨噬細胞理論”，也被稱為“抑郁癥的細胞因子假說”。越來越多的研究表明，除了急性先天免疫機制外，抑郁癥與免疫調(diào)節(jié)（包括慢性適應(yīng)性免疫） 異常之間存在很強的相關(guān)性。并且這種免疫失調(diào)可能會同時引起卒中等其他疾病，從而增加癡呆的風(fēng)險［22］。

2.1 應(yīng)激、細胞因子和炎性抑郁 許多應(yīng)激源對大腦功能和生物行為的影響可能是由顱內(nèi)細胞因子介導(dǎo)的［5］。多項研究表明抑郁癥患者和應(yīng)激動物模型的促炎性細胞因子水平升高［23，24］。此外，多項嚙齒動物的研究結(jié)果表明，促炎性細胞因子IL-1β、TNF-α 和白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α, TNF-α)和干擾素(interferons, IFNs)會引發(fā)類似快感缺乏癥的表型。體內(nèi)應(yīng)激激素顯著升高、顱內(nèi)單胺類遞質(zhì)廣泛改變與疾病表型相對應(yīng)［24，25］。還會引起抑郁癥神經(jīng)植物癥狀。此外，促炎性細胞因子使得應(yīng)激反應(yīng)對神經(jīng)遞質(zhì)和應(yīng)激激素敏感，這導(dǎo)致機體后續(xù)暴露應(yīng)激源的長期反應(yīng)增加［26］。最終免疫和非免疫損傷的長期慢性損傷決定了抑郁癥的病理演變。

慢性反復(fù)免疫失調(diào)模擬了一生中暴露于各種免疫應(yīng)激的各個方面。當(dāng)合并社會心理或其他應(yīng)激源打擊時，免疫應(yīng)激可能會為抑郁癥奠定基礎(chǔ)。促炎細胞因子可以通過刺激吲哚胺-吡格2，3-雙加氧酶來降低顱內(nèi)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平，增加神經(jīng)毒性物質(zhì)積累［27］，這可能是抑郁癥和癡呆的共同致病因素。5-HT 自身可以激活免疫細胞，促進巨噬細胞和T 淋巴細胞釋放細胞因子，激活巨噬細胞吞噬作用，同時抑制自然殺傷細胞水平［28］。針對5-HT 的抗抑郁藥也會影響炎癥過程，減少焦慮和抑郁患者炎癥細胞因子水平［29］。上述各項研究強調(diào)了炎癥和抑郁相關(guān)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用。郁癥患者中存在小膠質(zhì)細胞活化、免疫細胞和細胞因子可能提示一種特定類型的“炎性抑郁”，而“炎性抑郁”可能會加速癡呆發(fā)病。

炎性損傷誘發(fā)一系列促炎性細胞因子變化，這些變化通常以額外或協(xié)同的方式加劇應(yīng)激損傷或疾病進展。慢性應(yīng)激聯(lián)合顱內(nèi)注射脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可以引起海馬神經(jīng)元數(shù)量明顯減少［30］。LPS 和其他免疫應(yīng)激加劇應(yīng)激對皮質(zhì)醇水平和疾病表型的影響，還可以增強前額葉皮質(zhì)和海馬中促炎性細胞因子IL-6、IL-10 和TNF-α 的mRNA 表達［31］。社會挫敗慢性壓力等也會促進大腦促炎性細胞因子表達并誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞活化，從而引發(fā)抑郁行為［32］。這些研究表明炎癥協(xié)同應(yīng)激系統(tǒng)可能會導(dǎo)致抑郁行為，進而影響認知功能。

2.2 細胞因子和血腦屏障 大腦和免疫系統(tǒng)存在明顯的動態(tài)交流：炎癥性免疫變化影響神經(jīng)傳遞，而抑郁誘導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)變化同樣也會調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。這種動態(tài)交流的結(jié)果是抑郁相關(guān)的心理壓力也會影響免疫系統(tǒng)。當(dāng)這種心理壓力嚴重或長期得不到緩解時，可能會出現(xiàn)繼發(fā)性損害，導(dǎo)致認知功能障礙［5］。

心理、免疫和化學(xué)應(yīng)激源都能引起血腦屏障通透性增加、促進細胞因子進入大腦導(dǎo)致抑郁［33］。促炎性細胞因子可以直接增加血腦屏障的通透性，部分是通過上調(diào)內(nèi)皮細胞黏附分子表達來促進淋巴細胞的浸潤［34］。不同隨腦區(qū)功能血腦屏障的易損性不同。一項研究發(fā)現(xiàn)，與下丘腦相比，LPS 增加了額葉皮質(zhì)和腦干血腦屏障的滲透性［35］。因此，應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞因子選擇性破壞血腦屏障，從而增加抑郁的風(fēng)險。此外最近一項研究表明，MCI 患者的血腦屏障也被破壞，特別是在海馬和內(nèi)側(cè)顳葉［36］。因此，區(qū)域特異性的血腦屏障破壞可能是抑郁癥和癡呆的先兆。

2.3 細胞因子、抑郁和認知功能 慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞因子升高可以重塑或損傷血管，引起管壁粥樣硬化、管腔狹窄。抑郁可能也會引起血管的炎癥損傷，機制可能為炎癥細胞因子的長期低水平升高［37］。部分研究甚至認為抑郁癥是阿爾茨海默病等癡呆癥的前兆，細胞因子對認知功能也有直接影響［38］。一些研究發(fā)現(xiàn)，升高的促炎性細胞因子IL-1β和TNF-α 會損害神經(jīng)脈沖的長期增強作用、空間學(xué)習(xí)能力和記憶力［39］。而損害可以被抗炎性細胞因子IL-10 和轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF-α）逆轉(zhuǎn)。細胞因子也可能通過改變色氨酸代謝途徑導(dǎo)致抑郁和癡呆。內(nèi)源性促炎性細胞因子產(chǎn)生神經(jīng)毒性副產(chǎn)物誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致神經(jīng)和神經(jīng)膠質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致癡呆或其他疾?。?0］。

3 抗炎和抗抑郁藥，治療抑郁和癡呆

3.1 以細胞因子為靶點治療炎性抑郁癥 促炎細胞因子可以誘導(dǎo)人類產(chǎn)生抑郁樣行為，而標(biāo)準(zhǔn)的抗抑郁治療僅對50%～66%患者有效，原因可能是此類治療沒有直接阻止導(dǎo)致抑郁的炎癥過程。已有研究表明，接受干擾素治療的自身免疫患者進行TNF-α 抑制劑治療后抑郁癥狀有所減輕［41］。薈萃分析發(fā)現(xiàn)各種抗抑郁藥物可以降低IL-4、IL-6 和IL-10的水平，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）選擇性降低IL-1β的水平［42］。一項納入36個隨機臨床研究的薈萃分析表明，非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、他汀類藥物和糖皮質(zhì)激素等抗炎藥可以增加經(jīng)典抗抑郁藥的治療效果，甚至單一藥物在輕型抑郁癥患者中也是有效的［43］。但是另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥在抑郁癥治療的作用微不足道［44］。兩項研究結(jié)果相矛盾的原因很可能是非甾體抗炎藥缺乏特異性，因此并不適合作為治療抑郁癥的輔助用藥，而以細胞因子為靶點的治療可能更合適。

基于此，許多研究的重心轉(zhuǎn)向了特定的細胞因子配體或其他免疫調(diào)節(jié)因子。特別是，通過基因敲除或藥物抑制促炎性細胞因子生成可以減輕LPS 和各種應(yīng)激刺激引起的嚙齒動物的抑郁樣行為［45］。免疫調(diào)節(jié)作用機制可能增強抗抑郁藥物的治療效果。事實上，一些常用的抗抑郁藥物，包括SSRIs，可以降低促炎細胞因子和（或）升高抗炎細胞因子水平［46］。新出現(xiàn)的抗抑郁藥物，也具有快速和有效的免疫調(diào)節(jié)特性［47］。預(yù)篩血液中炎癥標(biāo)志物或吲哚胺-2，3-雙加氧酶可能明確哪些患者對抗炎治療最敏感。盡管研究結(jié)果有待更多臨床研究來驗證，但如果得到證實，那么炎癥篩選可以提供一種定量的方法來識別炎癥相關(guān)的精神疾病。這可能推進針對抑郁癥特定炎癥過程的個性化醫(yī)療方法的變革性發(fā)展。

3.2 抗抑郁藥物是否可以緩解癡呆 上文已經(jīng)探討過抑郁癥患者發(fā)生認知障礙、甚至癡呆的風(fēng)險增加，一些學(xué)者開始關(guān)注抗抑郁治療是否可以降低癡呆發(fā)病率或延遲癡呆的發(fā)病，或至少減少認知障礙的發(fā)病率。一項對慢性應(yīng)激或卒中的嚙齒類動物模型研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長期用氟西汀等抗抑郁藥物治療不僅能逆轉(zhuǎn)焦慮和抑郁癥狀，還能改善認知障礙［48］。最近的證據(jù)表明，SSRIs也可能逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病動物模型中的抑郁樣行為和認知障礙［49］?？挂钟羲幬锔纳普J知的機制可能減少神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活或增強神經(jīng)營養(yǎng)因子活性。一些研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥會加重癡呆癥［50］。然而，最近的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)［51］，雖然短期氟西汀治療（＜4 周）可能對認知功能有害，但長期治療（8～12 周）可減緩阿爾茨海默病和血管性癡呆的認知障礙。同樣有研究發(fā)現(xiàn)氟西汀通過增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平改善血管性癡呆患者的認知功能［52］。就像抗抑郁藥對一些患者產(chǎn)生的短期焦慮效應(yīng)一樣，抗抑郁藥對癡呆癥的有害影響可能是相對短暫的。因此像治療抑郁癥的病程一樣，在認知功能改善以前，長期抗抑郁治療可能是有必要的。綜上所述，這些研究支持早期持續(xù)使用單胺類抗抑郁藥來治療抑郁癥，以降低進行性認知障礙和癡呆的風(fēng)險。

4 總 結(jié)

臨床研究和流行病學(xué)資料表明，抑郁癥常伴發(fā)癡呆。事實上，孤獨和其他抑郁因素等可能先于癡呆，并加重癡呆的發(fā)生、發(fā)展。慢性應(yīng)激和炎性反應(yīng)聯(lián)合作用導(dǎo)致炎癥性抑郁可能是抑郁癥和癡呆伴發(fā)的部分原因。慢性炎癥會加速并加劇應(yīng)激、血管損傷或頭部損傷等危險因素對抑郁癥和（或）癡呆的作用，多種機制可以引起應(yīng)激和炎癥相關(guān)的易損性，包括血腦屏障通透性的增加，小膠質(zhì)細胞的激活，以及大腦易損區(qū)域促炎性細胞因子水平的增加。這些變化會增加自由基活性、降低神經(jīng)營養(yǎng)因子的功能，最終導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的死亡、缺失。隨著時間的推移，這些機制造成的大腦損傷可能會導(dǎo)致認知功能下降和癡呆。這提示治療炎癥性抑郁癥的炎性反應(yīng)可能會預(yù)防癡呆。細胞因子生物標(biāo)志物可能有助于識別炎性抑郁癥患者，可用臨床批準(zhǔn)的抗炎藥物或細胞因子抑制劑治療這類患者。標(biāo)準(zhǔn)的單胺類抗抑郁藥治療也可以保護大腦免受慢性炎癥的損傷?？偠灾?，有抗炎和抗抑郁作用的抗抑郁藥可能會延緩或預(yù)防某種特定患者的癡呆。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王諾負責(zé)設(shè)計論文框架、文獻收集；畢曉瑩負責(zé)擬定修訂論文并最后定稿。