張鵬 韓從輝 劉大闖

前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)的常見腫瘤，數(shù)據(jù)顯示前列腺癌占全球男性惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的第2 位與第5 位［1-2］。目前臨床上主要以前列腺特異性抗原（PSA）作為前列腺癌的標(biāo)志物，但其準(zhǔn)確度及靈敏度尚不夠。惡性腫瘤患者大多處于高凝狀態(tài)，血漿FIB 是由肝臟細(xì)胞合成并分泌的糖蛋白，作為血漿中主要的蛋白凝血因子，對于人體的止血以及血栓形成起著關(guān)鍵作用。FIB 除了能反映人體凝血功能外，近年來臨床研究顯示其與腫瘤的進(jìn)展和侵襲有關(guān)，探究血漿FIB 水平與腫瘤臨床特征的關(guān)系是目前的研究熱點(diǎn)。本文對血漿FIB 與前列腺癌關(guān)系的研究做一綜述，以期為臨床相關(guān)研究提供參考。

一、血漿FIB 的分子結(jié)構(gòu)與功能

1.血漿FIB 的分子結(jié)構(gòu)

血漿FIB 為共價(jià)二聚體，由兩個(gè)相同且對稱的亞基構(gòu)成。FIB 兩末端膨大為對稱的D 結(jié)構(gòu)域，中間為E 結(jié)構(gòu)域，組成三聯(lián)球形的蛋白質(zhì)。D 區(qū)與E 區(qū)之間通過3 條呈α 螺旋的肽鏈相連，分別為Aα、Bβ 和γ 鏈，每條多肽鏈各自成對，不同多肽鏈之間通過二硫鍵相互連接。Aα 和Bβ 鏈N端分別形成纖維蛋白肽A 和B （FpA 和FpB）。每個(gè)Aα 鏈的羧基端部分與末端D 結(jié)構(gòu)域分離，在中間E 結(jié)構(gòu)域附近高速移動(dòng)形成αc 區(qū)域，兩個(gè)αc 區(qū)域在分子間相互作用，形成αc 聚合物，其參與合成纖維蛋白，進(jìn)而進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞黏附與遷移過程［3］。

2.血漿FIB 的功能

2.1 生理功能

血漿FIB 是重要的凝血系統(tǒng)因子和全身炎癥標(biāo)志物之一，在人體中的含量約為1.5～4.0 g/L，是纖維蛋白形成的前體，在凝血酶的作用下，F(xiàn)pA 在AαArg16-Gly17 肽鍵處裂解，而FpB 在BβArg14-Gly15 鍵處以稍慢速度裂解，從而促進(jìn)αc 區(qū)域活化，促使纖維聚合和纖維直徑增長［4］。形成的纖維蛋白單體在血纖維穩(wěn)定因子（FX Ⅲa）、Ca2+等凝血因子的作用下形成纖維蛋白單體，并相互共價(jià)結(jié)合形成纖維蛋白多聚體參與凝血和生理止血功能，促進(jìn)組織損傷、組織修復(fù)。

2.2 參與炎癥反應(yīng)

血漿FIB 還參與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。1964 年Hurley 等的研究就表明FIB 在體內(nèi)具有潛在的炎癥作用，F(xiàn)IB 可以通過誘導(dǎo)白細(xì)胞遷移促進(jìn)炎癥反應(yīng)。除此之外，Jennewein 等（2011 年）所進(jìn)行的體外和體內(nèi)研究表明，纖維蛋白（原）還可以通過增加細(xì)胞因子和（或）趨化因子直接調(diào)節(jié)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。Campello 等（2015 年）的研究表明，肥胖患者體內(nèi)的高凝狀態(tài)在一定程度上與肥胖患者的促炎狀態(tài)密切相關(guān)：當(dāng)脂肪含量增加時(shí)，促炎脂肪因子釋放增多導(dǎo)致患者產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，體內(nèi)FIB 含量增加促進(jìn)了凝血甚至血栓形成，因此肥胖患者發(fā)生血栓類疾病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。新型冠狀病毒病（COVID-19）患者體內(nèi)存在強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，Sui 等［5］研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者FIB 水平越高，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值越高。除此之外，多種急性炎癥標(biāo)志物，包括CRP、鐵蛋白、ESR 和降鈣素原均與FIB 升高有關(guān)。IL-6是一種強(qiáng)大的促炎細(xì)胞因子，Ranucci 等［6］表明，F(xiàn)IB 水平與IL-6 之間存在明確關(guān)聯(lián)。這些均提示FIB 具有促炎功能。

2.3 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

研究表明，血漿FIB 還能促進(jìn)腫瘤生長，增強(qiáng)腫瘤侵襲能力。當(dāng)腫瘤形成時(shí)，血漿FIB 可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與血小板之間的相互作用，腫瘤細(xì)胞可以誘導(dǎo)血小板形成凝血酶，在凝血酶存在下，F(xiàn)IB沉積在腫瘤細(xì)胞周圍形成致密的纖維蛋白（原）層，為腫瘤的細(xì)胞外基質(zhì)提供框架形成防御屏障，幫助腫瘤細(xì)胞抵御自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）毒性。腫瘤細(xì)胞與血小板結(jié)合力增強(qiáng)可以逃避CD8+T 淋巴細(xì)胞和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞的殺傷作用，從而介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸［7］。細(xì)胞間黏附分子-1、α5β1 整合素等FIB 受體在FIB 和腫瘤細(xì)胞之間起橋梁作用，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的遷移，從而增加腫瘤局部侵襲與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。FIB 還充當(dāng)媒介，通過支持血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子等生長因子對腫瘤細(xì)胞的刺激，促進(jìn)腫瘤的增殖和血管生成。此外，因?yàn)閻盒阅[瘤患者體內(nèi)腫瘤相關(guān)的細(xì)胞因子或腫瘤細(xì)胞本身內(nèi)源性合成的FIB 濃度增加，導(dǎo)致腫瘤侵襲能力與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加。

Lin 等［8］對FIB 在消化道腫瘤評估預(yù)后中的價(jià)值采用薈萃分析，發(fā)現(xiàn)FIB 預(yù)測結(jié)直腸癌患者預(yù)后方面效果最好（HR=2.20，95%CI 1.24～3.90，P =0.007），這可能因?yàn)榻Y(jié)直腸癌具有的錯(cuò)配修復(fù)突變和APC 基因突變特性比其他致癌突變更容易誘發(fā)高凝血，且FIB 與局部消化道腫瘤預(yù)后的相關(guān)性更強(qiáng)。Zhao 等［9］的隊(duì)列研究表明，F(xiàn)IB 高的胃癌患者，其腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲性和更差的生物學(xué)行為，表現(xiàn)在腫瘤浸潤更深、肉眼分型更晚、反應(yīng)淋巴結(jié)更大等。Zhang 等［10］研究表明，治療前FIB水平可能是肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，且較高的FIB 水平與較晚的TNM 分期和較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頻率相關(guān)。Palumbo 等（2000 年）在FIB 缺乏的小鼠體內(nèi)靜脈注射腫瘤細(xì)胞后肺轉(zhuǎn)移減少，表明FIB在腫瘤的轉(zhuǎn)移中可能發(fā)揮著重要作用。Li 等［11］發(fā)現(xiàn)高水平的FIB 與非肌層侵襲性膀胱癌（NMIBC）患者的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和無進(jìn)展生存期（PFS）相關(guān)，且該類患者往往具有較高的腫瘤分級、較晚的病理T 分期和較多的腫瘤病灶，這提示FIB 可作為預(yù)測NMIBC 患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。Izuegbuna 等［12］在多因素分析中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB 與乳腺癌的淋巴結(jié)受累獨(dú)立相關(guān)，是疾病進(jìn)展的標(biāo)志物。

二、血漿FIB 在前列腺癌中的作用

1.血漿FIB 與前列腺癌PSA 水平的關(guān)系

PSA 作為公認(rèn)的預(yù)測前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物在臨床廣泛應(yīng)用，冷區(qū)等［13］采用Spearman 秩相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者的PSA 與FIB 水平呈正相關(guān)（rs= 0.343，P ＜ 0.001）。Wang 等［14］將病理確診為前列腺癌的患者按照血漿FIB 水平不同分為低危組、中危組和高危組，發(fā)現(xiàn)PSA 水平與血漿FIB水平呈正相關(guān)，組間比較前列腺癌危險(xiǎn)分層越高者的PSA 水平也越高。Xie 等［15］將前列腺癌患者依據(jù)是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移分為非轉(zhuǎn)移組（轉(zhuǎn)移性病變=0）、高容量疾病（HVD）組（骨轉(zhuǎn)移3 次以上且脊柱外至少有1 個(gè)病變者）和低容量疾?。↙VD）組（不包括HVD 的轉(zhuǎn)移患者），HVD 和LVD 的概念來自前列腺癌廣泛性疾病的化學(xué)激素治療與雄激素消融隨機(jī)試驗(yàn)（CHAARTED 試驗(yàn)），同樣表明血漿FIB 水平與前列腺癌患者PSA 水平呈正相關(guān)（r = 0.216，P ＜ 0.001），且HVD 患者的PSA 與血漿FIB 水平較非轉(zhuǎn)移組和LVD 組更高。彭璇等（2015 年）測定了高級別前列腺上皮內(nèi)瘤（HGPIN）患者的FIB 水平，HGPIN 組FIB 水平較BPH 組患者升高，但低于前列腺癌組患者，而且無論在組內(nèi)還是組間，前列腺癌患者的血漿FIB 水平與PSA水平均呈正相關(guān)。因此，臨床醫(yī)師除關(guān)注前列腺癌患者的PSA 水平外，還可檢測其FIB 水平輔助診斷。

2.血漿FIB 與前列腺癌T 分期的關(guān)系

腫瘤的T 分期代表著原發(fā)病灶的大小，臨床上通過影像學(xué)檢查病變侵犯程度作為分期依據(jù)。冷區(qū)等［13］發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者的T 分期與血漿FIB水平同樣呈正相關(guān)（r = 0.161，P ＜ 0.001），這提示前列腺癌越到晚期，F(xiàn)IB 水平越高。Wang等［14］發(fā)現(xiàn)患者血漿FIB 水平越高，前列腺癌T 分期尤其T3 期及以上所占比例越高（P ＜ 0.001）。Alevizopoulos 等［16］的研究排除了接受抗凝治療或有嚴(yán)重基礎(chǔ)病的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿FIB 水平與前列腺癌分期尤其是較高的腫瘤分期（Ⅱ～Ⅳ）呈正相關(guān)。由此可見，在前列腺癌的進(jìn)展過程中，凝血系統(tǒng)往往被激活，F(xiàn)IB 水平越高往往提示前列腺癌患者的臨床分期越晚，且越晚期這種關(guān)系越明顯。

3.血漿FIB 與前列腺癌Gleason 評分的關(guān)系

Gleason 評分（1～10 分）是用來評價(jià)前列腺癌變程度的等級標(biāo)準(zhǔn)，評分越高，前列腺癌的惡性程度越高。冷區(qū)等［13］研究顯示，前列腺癌患者Gleason 評分與血漿FIB 水平呈正相關(guān)（r = 0.197，P ＜ 0.001）。Alevizopoulos 等［16］研究顯示，凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物與Gleason 評分相關(guān)，這提示凝血通路中被激活的FIB 在前列腺癌的早期篩查和預(yù)后評估中可能發(fā)揮作用。因此，F(xiàn)IB 與評價(jià)前列腺癌惡性程度的指標(biāo)密切相關(guān)，進(jìn)一步表明高水平FIB 的前列腺癌患者，其腫瘤惡性程度較高。

4.血漿FIB 與前列腺癌生存期的關(guān)系

Thurner 等（2015 年）分析了268 例接受3D 放射治療的前列腺癌患者,一方面其單變量（HR=3.638，95%CI 1.15～11.47，P = 0.027）和多變量（HR=3.964，95%CI 1.06～14.87，P = 0.041）分析顯示，F(xiàn)IB水平升高與前列腺癌患者特異性生存期（CSS）降低存在相關(guān)性；另一方面其單變量（HR=3.242，95%CI 1.53～6.89，P = 0.002）和多變量（HR=3.215，95 % CI 1.44～7.19，P = 0.004）分析顯示，F(xiàn)IB 水平升高與前列腺癌患者總生存期（OS）降低也存在關(guān)聯(lián)。Song 等［17］對血漿FIB 水平在泌尿系腫瘤的預(yù)后價(jià)值進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析，在前列腺癌的研究中，發(fā)現(xiàn)血漿FIB 水平升高與前列腺癌患者的低生存率密切相關(guān)（OS HR=2.26，95%CI 1.47～3.48，P = 0.001；CSS HR=2.42，95%CI 1.44～4.07，P =0.001）。Wang 等［18］對290 例接受雄激素剝奪療法的前列腺癌患者進(jìn)行了單變量和多變量Cox 回歸分析，表明血漿FIB 與前列腺癌生存期密切相關(guān)（PFS HR=2.000，P ＜ 0.001；CSS HR=2.209，P = 0.006；總生存期HR=1.965，P = 0.009），血漿FIB 水平是前列腺癌患者生存期的獨(dú)立影響因素。因此， 前列腺癌患者FIB 水平較高可能提示其預(yù)后較差，但仍需要更系統(tǒng)地加強(qiáng)對患者的隨訪，排除患者其他并發(fā)癥對預(yù)后的干擾。

5.血漿FIB 在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的作用

Hiraga［19］的研究表明，約有70%的晚期前列腺癌患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移是成骨的，主要轉(zhuǎn)移的部位是椎骨等中軸骨。盧啟海等［20］研究顯示，血漿FIB、Ⅰ型膠原氨基端肽（NTx）、PSA 水平升高與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移有關(guān)，三者聯(lián)合檢測對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移有較高的診斷價(jià)值，證實(shí)了血漿FIB 水平是影響前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的因素。這提示血漿FIB 水平升高可能參與促進(jìn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能與之前描述的FIB 促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移類似。朱惠等［21］研究表示相對于非骨轉(zhuǎn)移組，骨轉(zhuǎn)移組的FIB 水平更高，且多發(fā)骨轉(zhuǎn)移組［（3.92±0.56） g/L］的FIB 水平高于單發(fā)骨轉(zhuǎn)移組［（3.67±0.61） g/L］，進(jìn)一步說明FIB 水平與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移程度呈正相關(guān)。因此，F(xiàn)IB 水平增高時(shí)要警惕前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的可能性，避免病情惡化難以控制。

三、總結(jié)與展望

綜上所述，F(xiàn)IB 與前列腺癌之間存在相互作用。一方面，上皮腫瘤細(xì)胞可內(nèi)源性合成FIB，腫瘤來源的體液因子可能促進(jìn)FIB 的水平，使得FIB在臨床診斷前列腺癌上具有一定價(jià)值?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果而言，F(xiàn)IB 有望成為預(yù)測前列腺癌部分臨床特征的新指標(biāo)。另一方面，F(xiàn)IB 又通過多種可能的機(jī)制增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展與侵襲能力，F(xiàn)IB 水平升高與前列腺癌的不良進(jìn)展之間可能存在一種“惡性循環(huán)”，其具體機(jī)制需要進(jìn)一步探究。