編譯 馮婷婷

英矽智能醫(yī)藥公司的科學(xué)家在機(jī)器人實(shí)驗(yàn)室，這里是尋找候選藥物的核心地帶

從其他疾病中吸取經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)對(duì)于癌癥研究來說是非常寶貴的?；趍RNA技術(shù)開發(fā)成功的COVID-19疫苗再次點(diǎn)燃了研究者對(duì)治療性癌癥疫苗的熱情，也從抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物中獲得聯(lián)合治療的靈感。其他如由人工智能（AI）驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)和針對(duì)致癌蛋白KRAS的治療也日趨成熟。請(qǐng)跟隨本文深入了解一些最有希望對(duì)抗癌癥的新技術(shù)。

多條腿走路

吉斯伯特 ? 施耐德（Gisbert Schneider）在計(jì)算化學(xué)領(lǐng)域有30年的從業(yè)經(jīng)驗(yàn)，他回憶起上一波圍繞人工智能在藥物發(fā)現(xiàn)方面的炒作，最終在20世紀(jì)90年代末達(dá)到頂峰并破滅。施耐德是瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人，他說：“作為一個(gè)領(lǐng)域，我們意識(shí)到當(dāng)時(shí)人工智能承諾得太多了?！?/p>

當(dāng)前人們的興奮情緒再次高漲，但世界也發(fā)生了翻天覆地的變化。施耐德說：“我認(rèn)為這次人工智能會(huì)繼續(xù)存在下去?！彼赋?，深度學(xué)習(xí)等領(lǐng)域飛速發(fā)展，科學(xué)家現(xiàn)在可以通過人工智能來使用大量的生物和化學(xué)數(shù)據(jù)。與第一次不同的是，人工智能正在推動(dòng)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。靈活度高且資金充足的生物技術(shù)公司在利用人工智能進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)方面走在了前列。總部位于英國(guó)牛津的Exscientia公司和位于美國(guó)馬薩諸塞州坎布里奇的Relay療法公司都在進(jìn)行兩項(xiàng)癌癥治療的臨床試驗(yàn)。2022年9月，猶他州鹽湖城的Recursion制藥公司啟動(dòng)了一種結(jié)直腸癌藥物的II期試驗(yàn)。大型制藥公司也在利用該資源。例如，法國(guó)賽諾菲醫(yī)療保健公司與總部位于香港的英矽智能醫(yī)藥公司在2022年11月簽署了一項(xiàng)價(jià)值高達(dá)12億美元的協(xié)議，利用英矽智能醫(yī)藥公司的專利PHARMA人工智能平臺(tái)開發(fā)多種疾病的候選藥物。Recursion于2021年與瑞士跨國(guó)醫(yī)療保健公司羅氏位于加州的子公司基因泰克達(dá)成關(guān)于多靶點(diǎn)藥物發(fā)現(xiàn)協(xié)議，為Recursion帶來高達(dá)120億美元的收入。英矽智能創(chuàng)始人兼聯(lián)合首席執(zhí)行官亞歷克斯 ? 扎沃龍科夫（Alex Zhavoronkov）表示，這些公司也在加強(qiáng)自身的人工智能建設(shè)，以加快研發(fā)速度。

施耐德將早期發(fā)現(xiàn)視為當(dāng)前的最佳時(shí)機(jī)。人工智能是一個(gè)強(qiáng)大的工具，可以處理大量數(shù)據(jù)，識(shí)別與特定疾病狀態(tài)相關(guān)的基因和蛋白質(zhì)，并找到可以有效調(diào)節(jié)這些靶點(diǎn)的化合物。借助ChatGPT或圖像生成軟件DALL-E等工具中的算法模型，可造出已有化合物庫之外的且能實(shí)際合成的創(chuàng)新化學(xué)結(jié)構(gòu)。這意味著多條腿走路，即使大多數(shù)仍然會(huì)失敗。施耐德說：“人工智能在藥物發(fā)現(xiàn)方面的偉大成就是及早發(fā)現(xiàn)不合適的分子，選擇正確的分子不論在當(dāng)下還是將來均是件棘手的事?！?/p>

雖然棘手但是并不意味著不可能。扎沃龍科夫在英矽智能公司的團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)人工智能驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)過程，比傳統(tǒng)方法更快。該公司正準(zhǔn)備申請(qǐng)其主要抗癌藥物的臨床試驗(yàn)，這是一種免疫治療藥物，在40天內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。英矽智能公司2023年1月報(bào)告稱，它在一個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種相當(dāng)有效的候選藥物，可以抑制一種可能與肝癌有關(guān)的蛋白質(zhì)。值得注意的是，該靶蛋白的結(jié)構(gòu)未經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證；相反，該公司將人工智能結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具AlphaFold作為起點(diǎn)。

如果這些藥物在試驗(yàn)中獲勝，這種人工智能輔助的早期發(fā)現(xiàn)方法可以節(jié)省大量的時(shí)間和金錢。但是藥物的開發(fā)仍然具有挑戰(zhàn)性。施耐德說：“在預(yù)測(cè)臨床結(jié)果方面，我們正在努力應(yīng)對(duì)缺乏數(shù)據(jù)的情況。”他指出，人類生物學(xué)在群體和個(gè)人層面上都很復(fù)雜，“如果沒有足夠詳細(xì)的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，算法將很難學(xué)會(huì)識(shí)別與藥物最終成功相關(guān)的模式”。他說：“考慮到有多少藥物開發(fā)項(xiàng)目在功效測(cè)試中失敗，開發(fā)一種能夠嗅出哪些化合物對(duì)患者最安全有效的算法可能會(huì)改變游戲規(guī)則?！?/p>

人多力量大

對(duì)于少數(shù)癌癥患者，免疫療法如免疫檢查點(diǎn)抑制劑的極好療效，使晚期癌癥消退甚至完全治愈。但在更多情況下，證明單獨(dú)使用這些藥物——靶向逆轉(zhuǎn)抗腫瘤免疫系統(tǒng)被抑制的狀態(tài)——是不夠的。因此，在美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的34種檢查點(diǎn)抑制劑療法中，有28種是與常規(guī)化療藥物或與之有協(xié)同作用的免疫療法相結(jié)合。英國(guó)欣克斯頓惠康-桑格研究所的癌癥生物學(xué)家馬修 ? 加內(nèi)特（Mathew Garnett）說，這是常規(guī)策略，而不是例外。聯(lián)合治療是腫瘤學(xué)的未來，他指出，癌癥治療正在遵循包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法在內(nèi)的一些領(lǐng)域已經(jīng)走過的道路，在這些領(lǐng)域，需要多種藥物聯(lián)合來遏制不斷變異的病毒，如艾滋病毒。

抗癌藥物的治療隨著時(shí)間推移其效果會(huì)變差，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生耐藥性，會(huì)不受阻礙地生長(zhǎng)。具有BRAF蛋白突變的結(jié)直腸腫瘤通常對(duì)針對(duì)該蛋白的藥物反應(yīng)不佳，但與針對(duì)癌癥相關(guān)蛋白EGFR的藥物聯(lián)合使用后，可將患者的中位生存期延長(zhǎng)50%以上。找到正確的組合很難。腫瘤可以進(jìn)化出多種方式來逃避某一藥物，而最佳的配伍組合不可能立刻顯現(xiàn)。評(píng)估大量組合功效的篩選實(shí)驗(yàn)可以加快這一過程。加內(nèi)特和同事在2022年的一項(xiàng)研究中展示了這種方法，他們?cè)?25種不同的乳腺、結(jié)腸或胰腺腫瘤細(xì)胞系上測(cè)試了2 025對(duì)藥物。有協(xié)同作用的組合很少，他說，有5.2%的配對(duì)比單一藥物更有效。然而，僅有一對(duì)藥物在小鼠模型中顯示出了有希望的結(jié)果。這項(xiàng)研究為將來的研究提供了寶貴的指導(dǎo)?！翱刂萍?xì)胞死亡機(jī)制的藥物往往與其他藥物配合得很好?！奔觾?nèi)特說。他指的是被稱為細(xì)胞凋亡的“自毀”機(jī)制，用于清除受損或不需要的細(xì)胞。不同類型的腫瘤，最佳的配對(duì)往往差異很大。

除了在給定細(xì)胞內(nèi)的藥物機(jī)制之間積極協(xié)同外，還有其他途徑可以實(shí)現(xiàn)組合協(xié)同。加內(nèi)特引用的研究表明，成對(duì)的藥物可能有效地針對(duì)腫瘤內(nèi)完全不同的惡性細(xì)胞集，或者一種藥物改變周圍的腫瘤微環(huán)境，使第二種藥物更有效。這些效果中的許多只有在真正的腫瘤上測(cè)試時(shí)才會(huì)變得明顯，由馬薩諸塞州波士頓布萊根婦女醫(yī)院的奧利弗 ? 喬納斯（Oliver Jonas）和波特蘭俄勒岡衛(wèi)生科學(xué)大學(xué)的喬 ? 格雷（Joe Gray）領(lǐng)導(dǎo)的研究人員在2022年的一份出版物中展示了一個(gè)可能有用的系統(tǒng)。他們開發(fā)了一種可植入的設(shè)備，可以在活體小鼠模型中同時(shí)測(cè)試多達(dá)18種藥物組合，在這些療法的療效和作用機(jī)制方面捕捉到更詳細(xì)和客觀的觀點(diǎn)。這可以簡(jiǎn)化審查過程，最大限度地減少測(cè)試無效對(duì)的風(fēng)險(xiǎn)。

靶向蛋白

KRAS不曾被認(rèn)為是藥物靶標(biāo)，該致癌蛋白幾十年來一直困擾著科學(xué)家們開發(fā)一種強(qiáng)效、選擇性蛋白抑制劑的努力。但現(xiàn)在它的盔甲上已經(jīng)露出了缺口。兩種中等效力的抗KRAS藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床，越來越多有前途的候選藥物緊隨其后。最近的估計(jì)表明，大約17%的實(shí)體瘤攜帶KRAS基因突變，KRAS基因編碼細(xì)胞增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，包括大多數(shù)胰腺腫瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病例。自20世紀(jì)80年代KRAS首次被鑒定為致癌基因（一種可能致癌的突變基因）以來，研究人員一直對(duì)開發(fā)其“抑制劑”藥物的潛力充滿熱情，這些藥物可以選擇性地與其突變形式結(jié)合并使之失效，加州杜阿爾特市希望之城醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任拉維 ? 薩爾吉亞（Ravi Salgia）說：“這沒有成功?！敝饕奶魬?zhàn)是KRAS蛋白質(zhì)的表面非常光滑，為抑制劑提供有限的結(jié)合空間。

由KRAS癌基因引起的肺癌細(xì)胞的光顯微照片

2013年出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)，加州大學(xué)舊金山分校的凱文 ? 肖凱特（Kevan Shokat）團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究表明，可以制造出一種化合物，不可逆地與含有G12C氨基酸變異的KRAS蛋白質(zhì)結(jié)合，從而使之失活。G12C恰好是NSCLC中最常見的KRAS變異。在過去兩年中，基于肖凱特方法的兩種藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床，用于治療NSCLC患者：即美國(guó)制藥巨頭安進(jìn)公司開發(fā)的sotorasib和加州Mirati療法公司的產(chǎn)品adagrasib。薩爾吉亞認(rèn)為該批準(zhǔn)是重要的一步，他說：“我們可以利用有一些有前途的藥物?！钡簿娴?，單獨(dú)使用這些藥物“還不夠好”。這些藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，將有30%～50%的NSCLC患者對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)，出現(xiàn)耐藥和癌癥復(fù)發(fā)的中位時(shí)間約為6個(gè)月，這比標(biāo)準(zhǔn)治療略有改善。G12C也只是KRAS幾個(gè)顯著變異體之一，還需繼續(xù)努力，以擴(kuò)大可靶向變異體的范圍。Mirati開發(fā)了一種名為MRTX1133的候選藥物，針對(duì)胰腺癌中最常見的KRAS變異體G12D，賓夕法尼亞大學(xué)免疫學(xué)家羅伯特 ? 范登海德（Robert Vonderheide）和本 ? 斯坦杰（Ben Stanger）等在胰腺癌小鼠模型中展現(xiàn)了顯著的效果，臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。目前正在探索的其他方法包括選擇性地標(biāo)記突變KRAS的分子，通過降解負(fù)責(zé)細(xì)胞“管家”的酶來快速破壞癌細(xì)胞，以及可能作用于任何形式的這種蛋白質(zhì)的“泛KRAS”藥物，加州Revolution醫(yī)藥公司開發(fā)的RMC-6236就是其中代表之一，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。薩爾吉亞對(duì)抑制KRAS的整體進(jìn)展和機(jī)會(huì)充滿熱情，但也認(rèn)為，要取得決定性勝利，必須采取數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的多管齊下的方法。他說：“我們還有很長(zhǎng)的路要走，但至少這些發(fā)現(xiàn)給我們一些需要做的事情的提示。”

疫苗樂觀主義

20年前，麗莎 ? 巴特菲爾德（Lisa Butterfield）注意到腫瘤治療疫苗可以成功。與預(yù)防疾病的傳統(tǒng)疫苗不同，“治療性”疫苗是在癌癥確診后接種的。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所腫瘤免疫學(xué)家詹姆斯 ? 伊科諾莫（James Economou）領(lǐng)導(dǎo)的一團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)試驗(yàn)，18名黑色素瘤患者接受了一種旨在引發(fā)對(duì)腫瘤相關(guān)蛋白MART-1的免疫反應(yīng)的治療。大多數(shù)人收益甚微，但一名受試者的轉(zhuǎn)移癌癥完全消失，且?guī)啄甓紱]復(fù)發(fā)。但該項(xiàng)目沒有產(chǎn)生一種批準(zhǔn)認(rèn)可的治療方法，隨后幾年里的結(jié)果大多令人失望。迄今為止，只有一種名為sipuleucel-T的前列腺癌治療性癌癥疫苗進(jìn)入了市場(chǎng)。然而，在加州大學(xué)舊金山分校和美國(guó)默克制藥公司擔(dān)任職務(wù)的巴特菲爾德仍然致力于這種方法，她說：“你一旦看到了希望，就不斷為之奮斗?！庇欣碛蓪?duì)該領(lǐng)域感到樂觀，未發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，它可能實(shí)現(xiàn)對(duì)晚期患者長(zhǎng)期緩解，默克和莫德納公司開發(fā)的一種疫苗，在157名晚期黑色素瘤患者中該疫苗能將死亡或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低44%。與預(yù)防性疫苗相比，治療性疫苗方法面臨諸多新挑戰(zhàn)，因?yàn)槟[瘤患者的免疫系統(tǒng)被抑制，腫瘤會(huì)使用各種策略來對(duì)抗有效的抗腫瘤反應(yīng)。

巴特菲爾德指出，主要障礙是不能在廣大患者中持續(xù)誘發(fā)強(qiáng)的抗腫瘤反應(yīng)，但癌癥免疫治療在其他領(lǐng)域的不斷進(jìn)展，已經(jīng)對(duì)如何解除腫瘤周圍的免疫抑制有了更好的理解。研究人員也在癌細(xì)胞上選擇最佳分子靶點(diǎn)或抗原，以產(chǎn)生只針對(duì)病變細(xì)胞的免疫反應(yīng)。一些團(tuán)隊(duì)正在尋找“通用”抗原，即在某些癌癥中通常突變的分子位點(diǎn)，以開發(fā)能應(yīng)用于更廣患者群體的疫苗。然而，這些疫苗需要能夠產(chǎn)生免疫反應(yīng)，并具有腫瘤特異性，以確保疫苗安全有效。丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)院免疫學(xué)家英奇 ? 斯瓦內(nèi)（Inge Svane）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)對(duì)該方法進(jìn)行了巧妙的改進(jìn)，他們使用了一種基于癌細(xì)胞經(jīng)常表達(dá)的蛋白的疫苗，以關(guān)閉宿主T細(xì)胞，在患者體內(nèi)調(diào)動(dòng)了一種攻擊腫瘤的反應(yīng)，同時(shí)也緩解了免疫抑制。在2021年對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤進(jìn)行的臨床I/II期試驗(yàn)中，將這種方法與另一種免疫治療藥物相結(jié)合，接受治療的30名患者中，有13人完全緩解，可以說得到了根治。斯瓦內(nèi)說：“這個(gè)數(shù)字太漂亮了，讓人心潮澎湃。”該疫苗計(jì)劃得到了斯瓦內(nèi)共同創(chuàng)辦的丹麥初創(chuàng)企業(yè)IO生物技術(shù)的許可，目前正在進(jìn)行III期試驗(yàn)。通過追蹤“新抗原”——某一患者特有的突變蛋白組合——也取得了很大進(jìn)展。實(shí)現(xiàn)這種程度的個(gè)性化治療可能需要大量工作，但利用深入的活檢分析和復(fù)雜的算法工具可以加快這一進(jìn)程。默克-莫德納疫苗就是基于這種方法，為每個(gè)患者的疫苗納入了數(shù)十種抗原。這種方法也得益于莫德納的mRNA疫苗技術(shù)。

與其他免疫療法一樣，還有待發(fā)現(xiàn)某些腫瘤是否會(huì)因免疫反應(yīng)過于“鈍”而無法通過激活被抑制和沉睡的免疫細(xì)胞來產(chǎn)生有意義的效果，但希望還是有的。2023年5月，紐約市紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心由維諾德 ? 巴拉錢德朗（Vinod Balachandran）領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)表明，德國(guó)生物技術(shù)公司BioNTech開發(fā)的一個(gè)mRNA疫苗，16名胰腺癌患者中的8名腫瘤進(jìn)展得到顯著延緩，胰腺癌是一種免疫反應(yīng)“鈍”且極其致命的腫瘤類型。巴特菲爾德仍然保持樂觀，“我沒有理由認(rèn)為會(huì)某類型腫瘤不會(huì)受到影響，”她說，“只是難度不同而已。”

資料來源Nature