陳瀟，龐林榮，徐彩虹，伍良沛，陳俊

2020 年，全球共診斷出1929 萬例新發(fā)腫瘤患者，其中我國約有456 萬例，占新發(fā)病例近23.7%[1]。同時(shí)，由癌癥導(dǎo)致的死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，是造成人類死亡的第二大殺手，給公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然現(xiàn)在抗腫瘤治療技術(shù)不斷革新，有放射治療、手術(shù)、免疫治療、內(nèi)分泌治療以及基因治療等多種療法可供選擇，但是化學(xué)藥物療法依然是目前最為普遍的腫瘤治療手段。烷化劑是一類常見的癌癥化療藥物，其親電子基團(tuán)與DNA 相互作用可引起雙鏈間或鏈內(nèi)反應(yīng)，造成細(xì)胞DNA 分子編碼能力改變，使得細(xì)胞突變甚至凋亡，從而發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)[2]。塞替哌（N，N’，N”-三乙烯硫代磷酰胺，thioTEPA）是20 世紀(jì)50 年代發(fā)現(xiàn)的一種具有廣泛抗腫瘤活性的乙烯亞胺類烷化劑，其適應(yīng)證包括卵巢癌、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤，同時(shí)也可用于治療膀胱癌、腫瘤積液和惡性腦膜腫瘤，其是目前最有效的大劑量化療（HDT）藥物之一[3]。本文對(duì)塞替哌在實(shí)體腫瘤治療中的作用機(jī)制、藥學(xué)特點(diǎn)、臨床療效及安全性等方面進(jìn)行綜述，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 塞替哌的藥物作用機(jī)制

塞替哌是一種乙烯亞胺類烷化劑，其細(xì)胞毒作用主要源于與DNA 的相互作用。目前研究顯示塞替哌與DNA 的相互作用有至少兩種不同的途徑[4]。在第一種途徑中，塞替哌作為雙功能基烷化劑，可以在DNA 螺旋的兩股之間、單鏈DNA 內(nèi)或DNA 與蛋白質(zhì)之間發(fā)生交聯(lián)[5-6]。在另一種途徑中，塞替哌及其在人體中的主要代謝產(chǎn)物N，N’，N”-三乙烯磷酰胺（TEPA）最終會(huì)水解成乙烯亞胺，從而與DNA產(chǎn)生反應(yīng)[4]。此外，研究顯示塞替哌還有其他具有烷基化活性的代謝產(chǎn)物，但這些代謝產(chǎn)物與DNA 的作用機(jī)制尚不清楚。

2 塞替哌的藥動(dòng)學(xué)特性

盡管在全球范圍內(nèi)塞替哌已有60 余年的臨床應(yīng)用歷史，但其在藥代動(dòng)力學(xué)方面開展的研究仍具有一定局限性。這可能與塞替哌代謝途徑不明確以及相關(guān)代謝產(chǎn)物測(cè)量困難有關(guān)。目前塞替哌已在常規(guī)方案和HDT 方案上進(jìn)行了藥動(dòng)學(xué)研究。有研究顯示，常規(guī)靜脈注射塞替哌5 min 內(nèi)達(dá)到峰值，并以雙指數(shù)方式迅速下降[7]。若在腹腔內(nèi)或膀胱內(nèi)給藥，則25 min 內(nèi)可在血漿中檢測(cè)到[8-10]。在HDT 和常規(guī)劑量方案中，靜脈注射塞替哌后血漿消除符合二室模型，其分布半衰期（T1/2 ）為1.7 ～22 min；隨后從血漿室快速消除，消除半衰期（T1/2 ）為43 ～174 min[11-12]，穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）范圍為0.3 ～1.6 L/kg，且與劑量無關(guān)[13]。在一項(xiàng)晚期惡性腫瘤患者腹腔注射塞替哌的I 期臨床試驗(yàn)中，觀察到腹腔注射塞替哌同樣以雙指數(shù)方式從腹膜腔迅速下降，同時(shí)血漿中的藥物水平迅速上升，峰值血漿值接近與靜脈內(nèi)給藥相關(guān)的峰值。這表明腹膜內(nèi)給藥后噻替哌的藥代動(dòng)力學(xué)行為可根據(jù)靜脈給藥后的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)[14]。TEPA 作為塞替哌的主要代謝產(chǎn)物，可以在塞替哌輸注后5 ～10 min 于血漿中檢測(cè)到，其在血漿中的清除半衰期（T1/2）為3 ～21 h[12]。塞替哌和TEPA均可以滲透到腦脊液（CSF）中，且最終兩者在血漿和CSF 中的濃度基本相同[11]。以上表明塞替哌在體內(nèi)有著廣泛的分布與代謝。

3 塞替哌抗腫瘤臨床應(yīng)用

3.1 乳腺癌 一項(xiàng)前瞻性Ⅰ期臨床試驗(yàn)納入23 例年輕女性（平均年齡41.5 歲），通過環(huán)磷酰胺、塞替哌、卡鉑和過繼免疫療法（DC/CIKs）治療既往蒽環(huán)類或者紫杉類耐藥的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌[15]。首先對(duì)于入組患者使用環(huán)磷酰胺處理動(dòng)員用于制備DC/CIKs，隨后接受2 個(gè)周期化療（環(huán)磷酰胺3000mg/m2，塞替哌150 mg/m2，卡鉑AUC=6，每4 周為一個(gè)周期）。患者在化療間隔接受3 次DC/CIKs 輸注，然后口服環(huán)磷酰胺50 mg/d 維持治療。結(jié)果顯示中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為13.5 個(gè)月（95%CI 為10.1～16.9），總生存期（OS）為15.2 個(gè)月（95%CI為12.5～18.1）。這項(xiàng)研究表明在年輕的轉(zhuǎn)移性TNBC 挽救治療中，這種聯(lián)合塞替哌的治療模式是安全有效的。另一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)入組28 例晚期激素難治性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，給予環(huán)磷酰胺和噻替哌進(jìn)行一線治療，通過劑量爬坡試驗(yàn)確定藥物的最大耐受劑量[16]。環(huán)磷酰胺和噻替哌分別從1 500 和200 mg/m2開始使用，共給予4 個(gè)周期的治療，每個(gè)周期后給予外周血祖細(xì)胞（PBPC）和粒細(xì)胞集落刺激因子支持，每個(gè)劑量水平至少招募3 例患者，共18 例患者完成研究。結(jié)果顯示每個(gè)療程環(huán)磷酰胺和噻替哌的最大耐受劑量分別為3 000 和400 mg/m2。該藥物組合血液學(xué)毒性相對(duì)可控，并且不會(huì)隨著劑量的增加而顯著增加。療效性方面，該研究無進(jìn)展生存期（PFS）和OS 的中位時(shí)間分別為11 和26 個(gè)月。這項(xiàng)研究表明在激素難治性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，使用含塞替哌的高劑量強(qiáng)度和高累積劑量方案效果明確。Schrama等[17]開展了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，入組41 例晚期激素難治性乳腺癌患者，給予高劑量環(huán)磷酰胺、卡鉑和塞替哌聯(lián)合PBPC 移植治療。在化療前先收集患者PBPC，隨后給予3 個(gè)周期化療（環(huán)磷酰胺4000mg/m2、塞替哌320 mg/m2和卡鉑1060mg/m2，每4 周為1 周期）?；熀蠼o予PBPC 移植，共33 例患者完成試驗(yàn)。結(jié)果顯示6例患者有3 年以上的完全緩解狀態(tài)，PFS 和OS 的中位持續(xù)時(shí)間分別為12 和27 個(gè)月，且初始轉(zhuǎn)移部位少的患者能獲得更長的PFS。該研究結(jié)果證明3 周期含塞替哌的HDT 方案治療晚期激素難治性乳腺癌是可行的。以上研究均表明晚期乳腺癌患者可以從含有塞替哌的全身化療方案中獲益。

同時(shí)，部分研究也提示塞替哌鞘內(nèi)注射化療對(duì)于乳腺顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者有一定療效。Comte 等[18]發(fā)表的一項(xiàng)大型回顧性研究入組了66 例乳腺癌腦膜轉(zhuǎn)移的患者，接受鞘內(nèi)注射塞替哌作為一線或二線治療。按標(biāo)準(zhǔn)劑量鞘內(nèi)注射塞替哌（10mg）和甲基強(qiáng)的松龍（40 mg），每隔1 周重復(fù)。該研究中位OS 為4.5個(gè)月，且未在一線或二線治療的患者間發(fā)現(xiàn)顯著的生存差異。雖然中位總生存期很短，但部分二線患者仍能受益于該種療法。除此之外，基礎(chǔ)研究顯示，抗Her-2 靶向聯(lián)合化療在治療Her-2 陽性乳腺癌患者中具有一定協(xié)同作用。而Ferrario 等[19]研究證實(shí)50 mg曲妥珠單抗聯(lián)合12 mg 噻替哌每3 周一次鞘內(nèi)注射可以安全并有效的控制乳腺癌腦膜轉(zhuǎn)移的進(jìn)展[20]。

3.2 卵巢癌 塞替哌最先是以腹腔內(nèi)給藥的方式治療卵巢癌。Kirmani 等[21]報(bào)道的Ⅰ期臨床試驗(yàn)入組了10 例既往以順鉑為基礎(chǔ)的全身或腹腔內(nèi)化療的晚期卵巢癌患者，給予塞替哌腹腔內(nèi)給藥治療以確定最大耐受劑量（MTD）。試驗(yàn)中每4 周給予塞替哌30 ～80 mg/m2，結(jié)果顯示在9 例可評(píng)估患者中有6例出現(xiàn)疾病穩(wěn)定，提示塞替哌單藥在難治性卵巢癌患者中具有抗癌活性。在隨后的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，入組了65 例治療靜脈化療失敗的晚期卵巢癌患者，給予腹腔內(nèi)順鉑聯(lián)合塞替哌化療（順鉑100 mg/m2和噻替哌30mg/m2，每4 周為1 周期），所有患者最多給予6 個(gè)周期治療。由于嚴(yán)重的骨髓抑制，噻替哌的劑量減至12 mg/m2。在52 例完成試驗(yàn)的可評(píng)估患者中，總緩解率（ORR）為21%，有4 例在腹腔化療后再次行減瘤術(shù)的患者，緩解期長達(dá)67、70、70和73個(gè)月。這項(xiàng)試驗(yàn)提示對(duì)于靜脈化療后耐藥的卵巢癌患者使用塞替哌聯(lián)合順鉑腹腔內(nèi)化療是潛在的治療方案，但嚴(yán)重的骨髓抑制限制了塞替哌的使用劑量[22]。

此外，塞替哌也可以通過全身靜脈化療方案治療卵巢癌患者。Gordinier 等[23]報(bào)道的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)入組了34 例一線化療方案減瘤效果不佳的ⅢC或Ⅳ期卵巢癌患者，評(píng)估順鉑聯(lián)合塞替哌的治療效果。共給予6 個(gè)周期的化療（順鉑50 mg/m2和塞替哌40 mg/m2，每4 周為1 周期），并通過手術(shù)及病理評(píng)價(jià)化療反應(yīng)，在本研究中沒有使用粒細(xì)胞刺激因子支持治療。最終有31 例患者完成試驗(yàn)，ORR 為55%，5例患者為完全病理緩解，中位OS為16.8 個(gè)月，完全緩解患者的中位OS為60.8 個(gè)月，93%的患者CA125水平恢復(fù)正?；蛳陆担?0%。這項(xiàng)研究表明，當(dāng)腫瘤敏感時(shí)，塞替哌聯(lián)合順鉑的一線化療能夠產(chǎn)生顯著的長期抗腫瘤反應(yīng)，特別是患者紫杉醇類藥物不可用時(shí)，這種治療方案是理想的選擇。

3.3 膀胱癌 國內(nèi)的一項(xiàng)回顧性研究收集了78 例常規(guī)于術(shù)中及術(shù)后行膀胱黏膜下注射噻替哌治療的膀胱癌患者。在該研究中，研究者將噻替哌40 mg 溶于40ml0.9%氯化鈉注射液中，分多處注射膀胱切緣周圍及其它膀胱壁黏膜下層，每處注射量不超過2ml。隨訪時(shí)間為3 個(gè)月至10 年，僅1 例患者于術(shù)后1 年復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為1.28%。研究結(jié)果提示對(duì)于膀胱腫瘤，膀胱黏膜下注射噻替哌輔助治療是一種有效的治療方法[24]。

Lu 等[25]對(duì)包括12 462 例患者的57 項(xiàng)研究進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，比較膀胱內(nèi)灌注不同化療藥物預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展的療效。結(jié)果提示塞替哌在減少腫瘤復(fù)發(fā)方面療效弱于吉西他濱、卡介苗和干擾素，但在控制腫瘤進(jìn)展方面效果與卡介苗、絲裂霉素C 以及干擾素的療效相似。由于大多數(shù)納入的研究都存在中度至高度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，因此需謹(jǐn)慎對(duì)待這項(xiàng)Meta 分析的研究結(jié)果。

3.4 惡性心包積液 目前在臨床上塞替哌心包腔內(nèi)化療治療惡性心包積液的方案已被廣泛應(yīng)用。Colleoni 等[26]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性臨床研究納入了23 例惡性心包積液患者，使用塞替哌治療，其中9 例乳腺癌，11 例肺癌，2 例原發(fā)腫瘤不明，1 例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。在第0 天對(duì)入組患者抽取盡可能多的心包液后，通過留置的心包導(dǎo)管用腔內(nèi)塞替哌（第1、3、5 天各15 mg）灌注治療。除3 例患者外，其余所有患者均在腔內(nèi)治療完成后開始全身治療。結(jié)果顯示19 例患者對(duì)治療有反應(yīng)，ORR 為83%，且患者癥狀迅速改善。所有患者的中位OS 為4.5 個(gè)月，mPFS 為2.3個(gè)月。心包積液進(jìn)展的mPFS 為8.9 個(gè)月，顯著長于全身性疾病進(jìn)展，這表明心包腔內(nèi)噻替派局部治療效果可以被接受。Martinoni 等[27]設(shè)計(jì)的另外一項(xiàng)前瞻性研究納入了33 例惡性心包積液患者，包括11 例乳腺癌，16 例肺癌，4 例小細(xì)胞癌，子宮內(nèi)膜癌和黑色素瘤各1 例，使用塞替哌及硬化劑進(jìn)行心包腔內(nèi)灌注治療，評(píng)價(jià)患者的總生存時(shí)間。所有患者行B 超引導(dǎo)下行經(jīng)皮心包穿刺引流術(shù)并基本排盡心包積液，再通過留置的心包導(dǎo)管用腔內(nèi)塞替哌（第1、3、5 天各15 mg）灌注治療。術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)除了2 例因疾病進(jìn)展死亡外，其余患者未見再次心包積液進(jìn)展，只有3 例患者因心包積液進(jìn)展進(jìn)行了3 次心包積液穿刺術(shù)，所有患者中位OS為115d，其中乳腺癌患者的OS達(dá)272d。

4 塞替哌不良反應(yīng)及安全性

塞替哌的常見不良反應(yīng)包括：（1）骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少；（2）消化道反應(yīng)：食欲減退、惡心及嘔吐；（3）肝臟不良反應(yīng)：肝功能損害、肝靜脈栓塞；（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：頭痛、頭暈；（5）皮膚不良反應(yīng)：皮疹、蕁麻疹、皮炎、脫皮膚脫色、接觸性皮炎；（6）感染等。在一項(xiàng)納入52 例晚期卵巢癌腹腔內(nèi)給藥塞替哌的研究中，分別有31%、19%、13%和6%的患者出現(xiàn)4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、神經(jīng)毒性和腎毒性[22]。Maritaz 等[28]開展的大劑量噻替哌治療實(shí)體瘤患兒的研究表明神經(jīng)毒性的不良反應(yīng)發(fā)生率為18.3%，在停藥處理后所有患者均沒有后遺癥，并且可以再次使用噻替哌。另一項(xiàng)小兒實(shí)體瘤研究發(fā)現(xiàn)塞替哌的非血液學(xué)毒性主要為3 級(jí)胃腸道黏膜炎和3～4 級(jí)的腹瀉。其他少見的不良反應(yīng)包括藥物超敏反應(yīng)、發(fā)熱、閉經(jīng)及影響精子形成[29]。肝腎功能不全的患者應(yīng)從較低劑量開始使用塞替哌。如用藥期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，后續(xù)的治療應(yīng)注意減量使用塞替哌。臨床上主要使用人粒細(xì)胞刺激因子或血小板生成素等預(yù)防及治療骨髓抑制。對(duì)于消化道反應(yīng)大的患者可以使用止吐藥物對(duì)癥處理。與其他類型的烷化劑類似，塞替哌應(yīng)盡量減少與其他烷化劑聯(lián)合使用。

5 小結(jié)與展望

塞替哌作為一種烷化劑類抗腫瘤藥物在全球范圍內(nèi)已有數(shù)十年的使用歷史，但由于國內(nèi)藥物不可及，因此長期未得到廣泛應(yīng)用。目前的研究已表明塞替哌對(duì)乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌及惡性心包積液等有一定療效，其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制。根據(jù)藥學(xué)特點(diǎn)，塞替哌在體內(nèi)有著廣泛的分布與代謝，與其代謝產(chǎn)物TEPA 均可以滲透到CSF 中，且兩者在血漿和CSF 中的濃度基本相同[13]。由于血腦屏障，臨床上目前可用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤的化療藥物匱乏，因此塞替哌根據(jù)其抗腫瘤及藥學(xué)原理是否對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤有一定療效值得進(jìn)一步探索。

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