申曉燕，馬耀先，李偉，孫楨，方曉瑞，駱許靜

許昌市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 許昌 461000

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)發(fā)病在肺癌中占80%[1-2]。有研究顯示[3]，靶向藥物治療能極大程度改善并延長表皮生長因子受體等驅(qū)動(dòng)基因以提高NSCLC患者預(yù)后。卡瑞麗珠單抗是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，又稱程序性死亡受體1 (programmed death 1，PD-1)，為人源化免疫球蛋白G4 型單克隆抗體。該藥物為常見抗PD-1 的單抗，目前已有研究證實(shí)該藥在晚期膽道癌等腫瘤中取得良好效果[4]。研究表明，血管生成能提高癌細(xì)胞免疫逃逸[5]，抗血管生成藥物能通過靶向腫瘤血管使血管逐漸正?；?，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑聯(lián)合PD-1 可產(chǎn)生更持久作用[6-7]。為此，本研究將觀察卡瑞利珠單抗與VEGF 抑制劑抗血管生成雙靶治療晚期NSCLC 的療效，并探討其對(duì)患者堿性成纖維細(xì)胞生長因子(b-FGF)、腫瘤特異性生長因子(TSGF)和VEGF 水平的影響現(xiàn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2019 年8 月至2021 年3 月許昌市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的63例晚期NSCLC患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床診治指南》標(biāo)準(zhǔn)[8]且經(jīng)病理檢查確診為NSCLC；TNM分期為ⅢB～Ⅳ期；非鱗狀NSCLC患者；肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變陰性者；預(yù)生存期超過3 個(gè)月者；患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：鱗癌患者；嚴(yán)重出血或近期發(fā)生咯血者；血壓、血糖無法控制者；免疫系統(tǒng)障礙者；處于抗凝治療者；重要血管受到侵犯者；精神疾病及認(rèn)知異常者；合并其他惡性腫瘤者。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組31 例和研究組32 例，對(duì)照組中男性19 例，女性12 例；年齡32～78 歲，平均(65.01±10.38)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為23.1～28.7 kg/m2，平均(25.80±3.14)kg/m2；TNM 分期：ⅢB 期20 例、Ⅳ期11 例。研究組中男性21 例，女性11 例；年齡35～80 歲，平均(64.58±10.43)歲；BMI 為22.4～28.5 kg/m2，平均(25.41±3.26) kg/m2；TNM 分期：ⅢB期22例、Ⅳ期10例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予注射用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格200 mg)治療，每次200 mg，第1 天靜注1 h，1 次/3 周。同時(shí)給予化療方案：第1 天以500 mg/m2標(biāo)準(zhǔn)靜滴培美曲塞，第1～3天以75 mg/m2標(biāo)準(zhǔn)靜滴1 h 順鉑；或第1 天、第8 天以1 000 mg/m2標(biāo)準(zhǔn)靜滴1 h吉西他濱，第1～3 天靜滴順鉑。以3 周為一個(gè)化療周期，根據(jù)耐受情況進(jìn)行化療4～6 個(gè)周期；后每隔3 周靜注1 次卡瑞利珠單抗，直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不耐受毒性。研究組患者則在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格100 mg：4 mL)治療，第1 天，以7.5 mg/kg 標(biāo)準(zhǔn)靜滴1 h，1 次/3 周，治療4 個(gè)療程，或以患者發(fā)生無法耐受的毒副反應(yīng)時(shí)停止。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)療效：治療4個(gè)月后評(píng)估療效，療效評(píng)估參照文獻(xiàn)[9]標(biāo)準(zhǔn)：4周及以上兩個(gè)連續(xù)觀察點(diǎn)病變均完全消失為完全緩解(complete remission，CR)；觀察點(diǎn)和基線腫瘤符合下降超過30%為部分緩解(partial relief，PR)；基線腫瘤符合增加超過20%為疾病進(jìn)展(progression disease，PD)；與CR、PR 標(biāo)準(zhǔn)不符，且無PD 情況為疾病穩(wěn)定(Stability disease，SD)。(2)血清指標(biāo)檢測(cè)：治療前與治療4 個(gè)月后抽取患者靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，b-FGF)、腫瘤特異性生長因子(tumor specific growth factor，TSGF)、VEGF。(3)免疫指標(biāo)檢測(cè)：流式細(xì)胞儀(貝克曼，型號(hào)CytoFLEX)檢測(cè)治療前后兩組患者的T細(xì)胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+指標(biāo)，計(jì)算CD4+/CD8+比值。(4)不良反應(yīng)：參照抗腫瘤藥物不良反應(yīng)[10]，將患者發(fā)生的不良反應(yīng)分為0～Ⅳ級(jí)，記錄兩組患者的血液毒性、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝腎功能損傷、消化道反應(yīng)發(fā)生例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用Z檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 研究組患者的治療總有效率和疾病控制率分別為31.25%、81.25%，明顯高于對(duì)照組的9.68%、54.84%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患者治療前后的血清b-FGF、TSGF、VEGF水平比較 治療前，兩組患者的血清b-FGF、TSGF、VEGF水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血清b-FGF、TSGF水平下降，VEGF水平上升，且研究組患者的血清b-FGF、TSGF、VEGF 水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的血清b-FGF、TSGF、VEGF水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum b-FGF,TSGF,and VEGF levels between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表2 兩組患者治療前后的血清b-FGF、TSGF、VEGF水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum b-FGF,TSGF,and VEGF levels between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment,aP＜0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的免疫功能比較 治療前，兩組患者的免疫功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，研究組患者的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組患者的CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的免疫功能指標(biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of immune function indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的免疫功能指標(biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of immune function indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment,aP＜0.05.

?

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間兩組患者均未發(fā)生Ⅳ級(jí)以上不良反應(yīng)，血液毒性、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝腎損害、消化道反應(yīng)的不良反應(yīng)等級(jí)分布比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，且各反應(yīng)發(fā)生率比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients(n)

3 討論

NSCLC早期隱匿性較強(qiáng)，患者確診時(shí)大多處于晚期，治療難度大且預(yù)后差[11-12]。故針對(duì)晚期NSCLC的治療主要以延長患者生存時(shí)間并改善其生存質(zhì)量為原則。PD-1 為腫瘤免疫治療的代表性藥物，極大程度改變了NSCLC 患者的治療前景，為一線治療方案[13-14]。本研究使用卡瑞麗珠單抗與VEGF抑制劑聯(lián)合治療晚期NSCLC，研究組有效率、疾病控制率高于對(duì)照組，提示卡瑞麗珠單抗聯(lián)合VEGF 抑制劑行抗血管生成雙靶治療相對(duì)于單一使用卡瑞麗珠單抗能顯著提高近期療效。原因?yàn)榭ㄈ鹄閱慰篂槿祟惷庖咔虻鞍譍4單克隆抗體，結(jié)合PD-1受體能阻斷PD-1信號(hào)通路而抑制免疫細(xì)胞，提高對(duì)癌細(xì)胞免疫能力，導(dǎo)致腫瘤壞死、單核細(xì)胞浸潤在腫瘤內(nèi)部。貝伐珠單抗能結(jié)合血管生長因子能抑制腫瘤血管形成，使異常新生血管逐漸正常化，提高卡瑞麗珠單抗療效，與其聯(lián)合能發(fā)揮協(xié)同作用[15]。邱水晶[16]研究指出，阿特珠單抗和貝伐單抗聯(lián)合化療治療NSCLC 患者，其中位生存時(shí)間和無進(jìn)展生存期明顯長于貝伐單抗單獨(dú)治療者，與本研究結(jié)果一致。

b-FGF為一種多肽，可促進(jìn)血管生成；研究表明該物質(zhì)能刺激細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移，對(duì)腫瘤血管生成有促進(jìn)作用以參與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[17]。TSGF 為一種非血細(xì)胞生長因子，是新型腫瘤標(biāo)志物，能促進(jìn)細(xì)胞生長、侵襲與轉(zhuǎn)移。正常狀態(tài)下TSGF產(chǎn)生于T細(xì)胞或單核細(xì)胞，機(jī)體內(nèi)含量較低；當(dāng)組織癌變后，TSGF 分泌于癌細(xì)胞并入血，使其血清中水平上升，與組織癌變發(fā)生惡性循環(huán)[18]。VEGF 參與腫瘤血管生成，能誘導(dǎo)腫瘤血管生成，還能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖分化等使腫瘤微環(huán)境出現(xiàn)免疫抑制[19]?？寡苌伤幠苁鼓[瘤血管趨于正常，還能逆轉(zhuǎn)免疫抑制，對(duì)淋巴細(xì)胞與效應(yīng)因子運(yùn)輸至腫瘤病灶有促進(jìn)作用[20]。研究組治療后血清b-FGF、TSGF、VEGF 水平均低于對(duì)照組，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合VEGF抑制劑能減緩或抑制患者新生血管形成，減慢腫瘤發(fā)展速度。

T 細(xì)胞亞群水平為機(jī)體細(xì)胞免疫功能的主要體現(xiàn)，是臨床重要的指標(biāo)[21]。CD3+參與T細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，CD4+能識(shí)別抗原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，CD8+是抑制性T細(xì)胞，能殺滅細(xì)胞，本研究治療后研究組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值高于對(duì)照組，說明卡瑞麗珠單抗聯(lián)合VEGF抑制劑進(jìn)行抗血管生成雙靶治療能有效改善機(jī)體免疫功能[22]。該結(jié)果原因?yàn)檠苌L因子上調(diào)后可降低腫瘤微環(huán)境中T 細(xì)胞功能，進(jìn)而抑制腫瘤免疫反應(yīng)，給予貝伐單抗對(duì)T 細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)、浸潤具有促進(jìn)作用，聯(lián)合卡瑞利珠單抗顯著改善患者免疫功能，使NSCLC 患者獲得最大收益[23]。兩組不良反應(yīng)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明卡瑞利珠單抗聯(lián)合VEGF 抑制劑不會(huì)增加患者不良反應(yīng)事件，還能有效提高患者生存質(zhì)量。韓寶惠等[24]研究報(bào)道，免疫治療與抗血管生成雙靶治療對(duì)晚期NSCLC 有良好療效，且安全性較高，為本研究治療研究提供了更充分的數(shù)據(jù)支持。腫瘤微環(huán)境與免疫反應(yīng)和血管生成關(guān)系較為復(fù)雜，如何合理使用免疫治療、抗血管生成藥并確定使用劑量、時(shí)長及聯(lián)合治療的安全性等，為NSCLC 患者治療確定最佳用藥方案為臨床仍需探索解決的難題[25-26]。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合VEGF 抑制劑行抗血管生成雙靶治療能有效改善晚期NSCLC 患者癥狀，提高療效，改善免疫功能，且無明顯不良反應(yīng)，該治療方案可供臨床治療參考。