孫為生

宿遷市鐘吾醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇宿遷 223800

急性缺血性腦血管疾病是由于腦血管血流供應(yīng)不足所致，常見(jiàn)于中老年人，動(dòng)脈粥樣硬化、血流動(dòng)力學(xué)改變等因素與該病具有密切關(guān)系。該病起病急且具有高致殘率與病死率，若不及時(shí)進(jìn)行治療，腦部持續(xù)處于缺血狀態(tài)，可能發(fā)生腦組織壞死，不僅可對(duì)患者神經(jīng)功能造成嚴(yán)重影響，還可能危及患者生命[1]。臨床治療方式較多，如改善動(dòng)脈粥樣硬化、促進(jìn)腦部血液循環(huán)、控制血糖等，其中改善腦部血液循環(huán)是治療急性缺血性腦血管疾病的關(guān)鍵，臨床常使用抗血小板、抗凝藥物進(jìn)行治療，如阿司匹林。另外氯吡格雷通過(guò)作用于二磷酸腺苷，也可發(fā)揮抑制血小板活化作用。但單一用藥效果常不理想，且復(fù)發(fā)率難以降低，而研究表明使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療具有較好療效，但兩者聯(lián)合對(duì)患者神經(jīng)功能及炎癥因子影響仍未有定論。因此，本研究選取2018年6月—2021年9月宿遷市鐘吾醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的90例急性缺血性腦血管病患者，觀察氯吡格雷輔助阿司匹林對(duì)神經(jīng)功能及人腦髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein, MBP）、超敏C反應(yīng)蛋白血清（hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP）表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取本院神經(jīng)內(nèi)科收治的90例急性缺血性腦血管病患者，隨機(jī)將90例患者分為對(duì)照組與觀察組，每組45例，其中觀察組男25例，女20例；年齡51～76歲，平均（63.23±6.31）歲；發(fā)病至入院時(shí)間：2～13 h，平均（6.21±0.87）h；合并疾?。汗谛牟?1例，高血壓15例，糖尿病12例；文化程度：小學(xué)及以下15例，初中13例，中專(zhuān)或高中10例，大專(zhuān)及以上7例；缺血部位：基底節(jié)25例，頂葉7例，額葉6例，枕葉7例。對(duì)照組男24例，女21例；年齡52～77歲，平均（63.31±6.38）歲；發(fā)病至入院時(shí)間：1～12 h，平均（6.17±0.85）h；合并疾?。汗谛牟?2例，高血壓16例，糖尿病10例；文化程度：小學(xué)及以下14例，初中12例，中專(zhuān)或高中11例，大專(zhuān)及以上8例；缺血部位：基底節(jié)23例，頂葉8例，額葉7例，枕葉7例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性缺血性腦血管病相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[2]；經(jīng)CT或MRI確診；肝腎功能正常；行頭顱CT檢查未見(jiàn)出血；患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性腦出血者；肝腎功能或凝血功能異常者；合并其他顱內(nèi)病變者，包括腦積水、腦血管畸形、腦膜炎等者。

1.3 方法

兩組均在常規(guī)治療下給藥，對(duì)于高血壓、高血糖、高血脂患者給予降壓、降糖、降脂治療，并對(duì)患者進(jìn)行飲食指導(dǎo)，對(duì)于高血壓患者需保持清淡飲食，減少高鹽食物攝入；高血脂患者需減少油炸食物，多進(jìn)食高蛋白食物；高血糖患者需限制高糖食物攝入，并在日常飲食中注意糖分?jǐn)z入[3]。

對(duì)照組給予阿司匹林（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030396；規(guī)格：50 mg×30片）口服治療，首次劑量0.3 g/d，后維持0.1 g/d，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予氯吡格雷（國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029；規(guī)格：75 mg×28片），劑量75 mg/d，1次/d，兩組均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 神經(jīng)功能情況 于治療前、治療4周后對(duì)兩組神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)估，量表應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS），其包括12個(gè)項(xiàng)目，共0～42分，分?jǐn)?shù)越低神經(jīng)功能受損越輕[4]；抽取患者空腹靜脈血，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者M(jìn)BP。

1.4.2 炎癥因子水平 于治療前、治療4周后抽取患者空腹靜脈血，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清基質(zhì)金屬肽酶9（matrix metallopeptidase 9, MMP-9）、CRP、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6, IL-6）水平，比較兩組炎癥因子水平。

1.4.3 血液流變學(xué)指標(biāo) 于治療前、治療4周后獲取兩組空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血標(biāo)本，于醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)患者血液纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）、全血黏度（whole blood viscosity, WBV）、血漿黏度（plasma viscosity, PV），比較兩組血液流變學(xué)指標(biāo)[5]。儀器為全自動(dòng)血液流變分析儀。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，用（）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者神經(jīng)功能情況比較

治療前，兩組NHISS評(píng)分和MBP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周后，兩組NHISS評(píng)分、MBP水平均低于治療前，且觀察組低于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者神經(jīng)功能情況比較()

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05。

組別對(duì)照組（n=45）觀察組（n=45）時(shí)間治療前治療4周后治療前治療4周后NHISS評(píng)分（分）20.12±2.23（11.25±1.06）a 20.23±2.31（9.16±0.96）ab MBP（μg/L）3.63±0.61（2.21±0.49）a 3.65±0.64（1.72±0.43）ab

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較

治療前MMP-9、CRP、IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周后，兩組MMP-9、CRP、IL-6水平均低于治療前，且觀察組低于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者炎癥因子水平比較()

表2 兩組患者炎癥因子水平比較()

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05。

組別對(duì)照組（n=45）觀察組（n=45）IL-6（pg/mL）22.48±3.66（14.55±2.53）a 22.18±3.31（10.43±1.75）ab時(shí)間治療前治療4周后治療前治療4周后MMP-9（ng/mL）223.26±20.53（128.16±12.13）a 217.33±21.31（112.31±10.46）ab CRP（mg/L）15.38±2.41（10.25±1.54）b 15.45±2.47（8.67±1.23）ab

2.3 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較

治療前兩組FIB、WBV、PV水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周后，兩組FIB、WBV、PV水平均低于治療前，且觀察組低于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較()

表3 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較()

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05。

組別對(duì)照組（n=45）觀察組（n=45）PV（mPa/s）1.78±0.27（1.43±0.21）a 1.81±0.29（1.03±0.15）ab時(shí)間治療前治療4周后治療前治療4周后FIB（g/L）5.82±0.51（4.38±0.42）a 5.78±0.49（3.56±0.35）ab WBV（mPa/s）5.72±0.56（4.51±0.47）a 5.74±0.57（3.75±0.42）ab

3 討論

急性缺血性腦血管病在中老年人群中發(fā)病率較高，具有較高致殘率與病死率，主要與腦部組織缺少血流灌注有關(guān)，由于腦組織對(duì)缺血、缺氧較敏感，神經(jīng)細(xì)胞可在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)損傷且不可逆，若不及時(shí)進(jìn)行治療，病情可在短時(shí)間內(nèi)惡化，危及患者生命，且后遺癥發(fā)病率較高，所以需及時(shí)進(jìn)行治療[6]。動(dòng)脈粥樣硬化、血流動(dòng)力學(xué)及血栓形成與該病密切相關(guān)，其中血小板凝聚性升高、血液黏度高為導(dǎo)致血栓形成的主要原因[7-8]。因此抗血小板聚集、改變血液粘滯狀態(tài)對(duì)恢復(fù)腦組織缺血狀態(tài)，提高血流灌注具有重要意義。

臨床常使用阿司匹林、氯吡格雷治療，阿司匹林可通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間抑制血小板環(huán)氧化酶介導(dǎo)血小板聚集，發(fā)揮抗血小板聚集作用，且口服吸收后能快速分布全身，對(duì)治療血栓、改善血液高凝狀態(tài)具有良好效果[9]。氯吡格雷則通過(guò)拮抗血小板膜上ADP受體，發(fā)揮抗血小板作用。但單一藥物治療效果不理想，復(fù)發(fā)率較高，且治療后患者神經(jīng)功能仍存在損傷[10]。因此，本研究將氯吡格雷輔助阿司匹林應(yīng)用于急性缺血性腦血管病患者，觀察其對(duì)神經(jīng)功能、MBP及CPR的影響。MBP具有神經(jīng)組織特異性，若血液中MBP升高，即可能存在神經(jīng)損傷現(xiàn)象[11]。本次研究結(jié)果顯示，觀察組NIHSS評(píng)分[（11.25±1.06）分vs（9.16±0.96）分]、MBP水平低于對(duì)照組（P＜0.05），提示氯吡格雷輔助阿司匹林在改善患者神經(jīng)功能方面具有顯著作用，這是由于氯吡格雷具有阻斷ADP對(duì)血小板聚集的作用，從而減少血小板的活化和聚集。阿司匹林則通過(guò)抑制血小板產(chǎn)生的血小板聚集素（Thromboxane A2），進(jìn)一步減少血小板聚集。通過(guò)這兩種藥物的協(xié)同作用，可以有效減少血小板聚集，從而改善血液流動(dòng)，增加腦血供，減少神經(jīng)組織缺血損傷，最終改善患者的神經(jīng)功能[12]。除此之外，兩藥物的聯(lián)用還促進(jìn)了抗炎作用，通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)，減少了神經(jīng)組織的炎癥損傷，促進(jìn)了神經(jīng)功能的恢復(fù)。一項(xiàng)關(guān)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷用于急性缺血性腦血管疾病患者的療效研究發(fā)現(xiàn)，治療后患者的NHISS評(píng)分明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組[（5.1±0.6）分vs（9.4±0.5）分]（P＜0.05）[13]，與本研究結(jié)果一致。

有研究表明，炎癥反應(yīng)在急性腦血管疾病中持續(xù)存在，可加速動(dòng)脈硬化，并引發(fā)急性腦血管事件發(fā)生；同時(shí)，炎癥反應(yīng)在急性缺血性腦血管病發(fā)生后起到重要的作用，可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷和神經(jīng)炎性損害，目前臨床常見(jiàn)炎癥標(biāo)志物包括CRP、IL-6及MMP-9等[14]。本次研究結(jié)果中，觀察組CRP、IL-6及MMP-9均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明氯吡格雷輔助阿司匹林治療急性缺血性腦血管病可有效降低炎癥因子，延緩動(dòng)脈硬化，從而改善急性缺血性腦血管病病情。這可能與氯吡格雷和阿司匹林的抗炎作用有關(guān)，這兩種藥物能夠干擾炎癥介質(zhì)的釋放和炎癥信號(hào)通路的激活，從而減輕炎癥反應(yīng)和炎癥介導(dǎo)的損傷。阿司匹林能通過(guò)抑制環(huán)氧酶的活性，減少前列腺素的合成，從而減輕炎癥反應(yīng)。氯吡格雷在抑制血小板聚集的同時(shí)也具有抗炎作用，可以減少炎癥介質(zhì)的釋放和炎癥反應(yīng)的程度。此外，氯吡格雷的抗血小板作用和阿司匹林的抗炎作用可減少血小板聚集和炎癥反應(yīng)，從而減少動(dòng)脈壁的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和MMP-9的釋放，減緩動(dòng)脈硬化斑塊的形成和破裂。

血栓發(fā)生、動(dòng)脈粥樣硬化易引起血液流變學(xué)即FIB、WBV、PV等指標(biāo)異常，從而使血液流動(dòng)性下降，可加快血栓形成，同時(shí)也利于血小板聚集[15]。本次研究結(jié)果中，觀察組FIB、WBV、PV均低于對(duì)照組，說(shuō)明氯吡格雷輔助阿司匹林治療急性缺血性腦血管病可降低血液黏稠度，提高血液流動(dòng)性，有利于腦組織血流灌注恢復(fù)，原因可能與兩種藥物同時(shí)抑制血小板活化作用有關(guān)。同時(shí)，氯吡格雷輔助阿司匹林可能通過(guò)減少血小板聚集和血栓形成，改善血管的通透性和彈性，從而促進(jìn)血管的舒張和擴(kuò)張，進(jìn)而提高了血液的流動(dòng)性，減少了血液在狹窄或阻塞血管中的阻力，有利于腦組織的血流灌注恢復(fù)。

綜上所述，對(duì)急性缺血性腦血管病患者行氯吡格雷輔助阿司匹林治療，可有效改善神經(jīng)功能，降低MBP及CRP水平，改善血液粘度，具有推廣價(jià)值。