李勃深張宇軒范容暉李茂星*劉天龍*

（1.甘肅中醫(yī)藥大學藥學院，蘭州 730000；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院全軍高原醫(yī)學實驗室，蘭州 730050；3.軍事科學院軍事醫(yī)學研究院輻射醫(yī)學研究所，北京 100850；4.甘肅省高原藥學行業(yè)技術(shù)中心，蘭州 730050）

自2010 年以來線粒體相關(guān)研究的發(fā)文量逐年增加［1］，線粒體損傷作為近年來備受關(guān)注的研究領(lǐng)域，得到了廣泛關(guān)注。 不同誘因造成的損傷將通過不同機制表達，目前對于高原環(huán)境下線粒體損傷的具體機制了解仍不充分。 高原對能量代謝和線粒體的負面影響，在機體中可能引發(fā)易疲勞、高血脂癥、組織修復(fù)受阻等問題。 此前的研究表明，高原缺氧會降低生化供能反應(yīng)關(guān)鍵酶活性，導(dǎo)致線粒體功能異常及細胞凋亡等現(xiàn)象。 在高原，為適應(yīng)環(huán)境，供能反應(yīng)關(guān)鍵酶活性與線粒體會發(fā)生一系列的適應(yīng)性改變，這對于高原供能與運動效能存在負面影響［2］。 迄今為止，關(guān)于高原環(huán)境對能量代謝與線粒體損傷的相關(guān)報道相對較少。 通過深入研究高原環(huán)境對線粒體代謝和功能的影響，我們可以更好地理解高原疾病的發(fā)生機制，并為其預(yù)防和治療提供理論依和更多藥物防治靶點。 本文旨在綜述高原能量代謝和線粒體損傷機制，推進高原損傷模型和防治藥物的研究。

1 高原對能量來源物質(zhì)代謝的影響

1.1 高原作業(yè)所需大分子能量物質(zhì)

糖、蛋白質(zhì)、脂肪是運動所需的三大能量來源。糖作為人體能量的主要來源，運動作業(yè)時通過線粒體有氧氧化產(chǎn)生三磷酸腺苷 （ adenosine triphosphate，ATP）為機體供給能量；蛋白質(zhì)作為能量來源發(fā)揮的作用并不大，但在保持運動狀態(tài)或長時間運動作業(yè)時間接為身體供給能量有重要作用，如血紅蛋白及肌紅蛋白具有攜帶、運輸和貯藏氧的能力［3］，蛋白質(zhì)是保證運動作業(yè)的基石；脂肪是體內(nèi)最豐富的酯類物質(zhì)，不僅是機體產(chǎn)能最多的營養(yǎng)物質(zhì)，也是機體最有效的儲能形式，在運動過程中脂肪參與糖酵解過程，在進入身體活化之后通過線粒體的β-氧化過程生成乙酰輔酶A，從而進入三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle），釋放大量能量。

1.2 缺氧與大分子能量物質(zhì)代謝關(guān)系

缺氧環(huán)境下，肝、心肌、骨骼肌等臟器中糖類含量均有降低趨勢，以肝糖原、肌糖原的減少尤為明顯［4］。 肝、肌糖原減少，人體容易出現(xiàn)疲勞感、無力感及運動能力下降等問題，且體內(nèi)的蛋白質(zhì)分解量多于合成量，將出現(xiàn)消化率下降和負氮平衡，同時血紅蛋白、肌紅蛋白等一系列關(guān)鍵蛋白的合成發(fā)生障礙，人體的運動能力和損傷修復(fù)受到負面影響［5－6］。 脂肪的消耗需要氧氣的直接參與，缺氧導(dǎo)致了體內(nèi)脂肪酸的含量升高，超過了體內(nèi)臟器的轉(zhuǎn)運能力，同時缺氧又導(dǎo)致本來脂肪動員下加速生產(chǎn)的磷脂代謝出現(xiàn)障礙，加重了脂肪在臟器內(nèi)的堆積，并可能引起高血脂癥［7］。

機體運動時，糖原作為人體內(nèi)糖類成分的儲存形式會分解釋放產(chǎn)生能量，但高原環(huán)境下糖原釋放和反應(yīng)供能受阻。 研究表明，在高原環(huán)境中開展運動訓(xùn)練會導(dǎo)致肝糖原的含量降低［8］，而肌糖原含量的減少又將無法保證肌肉活動的能量供給，從而影響高原作業(yè)。 陶文迪等［9］對Wistar 大鼠進行模擬急進高原運動，發(fā)現(xiàn)與對照組大鼠相比，缺氧組大鼠的肝糖原、肌糖原含量顯著降低，游泳力竭時間顯著縮短。 另有研究稱，大鼠在6000 m 模擬海拔高度下血糖降低，胰島素水平升高，肝糖原含量增加，肌糖原含量減少，糖脂代謝出現(xiàn)功能紊亂，運動過程中無法維持機體穩(wěn)態(tài)［10］。 倪倩等［11］發(fā)現(xiàn)，在進入高原早期肝糖異生環(huán)節(jié)的限速酶葡萄糖－6－磷酸酶以及肝糖原含量顯著增高，這是機體習服高原環(huán)境的機制之一。 氧氣在合成ATP 中起著重要作用，在常氧條件下維持蛋白質(zhì)合成的生產(chǎn)速率。 在缺氧狀態(tài)下，各類生化反應(yīng)所需的蛋白質(zhì)合成速率由于ATP 有限而顯著減慢和受損［12］。 在高原缺氧環(huán)境下作業(yè)消耗大量能量時，糖原含量減少、脂質(zhì)代謝減慢和蛋白質(zhì)合成受損將直接導(dǎo)致高原運動效降低能甚至是高原疾病的發(fā)生。 高原環(huán)境從來源上抑制了整個能量代謝途徑，通過合理調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，增加能量供給和營養(yǎng)物質(zhì)攝入，有助于緩解代謝異常和提高適應(yīng)能力。

2 高原缺氧與能量代謝及相關(guān)酶

高原缺氧條件對線粒體內(nèi)關(guān)鍵的生化供能反應(yīng)關(guān)鍵酶的抑制作用將導(dǎo)致機體作業(yè)的易疲勞、運動效能降低和一系列的代謝性疾?。▓D1）。

圖1 高原缺氧環(huán)境下線粒體內(nèi)的生化供能反應(yīng)Figure 1 Biochemical energy supply responses in mitochondria under hypoxic conditions at altitude

2.1 丙酮酸代謝過程相關(guān)酶

丙酮酸是天然存在于體內(nèi)的小分子物質(zhì)，是機體整個生命活動的中間產(chǎn)物，丙酮酸通過生成乙酰輔酶A 參與三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝過程，起著重要的樞紐作用，為三羧酸循環(huán)奠定物質(zhì)基礎(chǔ)，通過保護糖酵解過程改善乳酸堆積，提高機體在缺氧狀態(tài)下的耐受性并減少自由基形成和缺氧損傷［13－14］。 線粒體中丙酮酸的代謝受多種酶調(diào)控，包括線粒體丙酮酸載體酶復(fù)合物（mitochondrial pyruvate carrier，MPC）、 丙 酮 酸 脫 氫 酶 復(fù) 合 物 （ pyruvate dehydrogenase complex，PDHC）決定了丙酮酸參與供能的反應(yīng)速率，間接調(diào)節(jié)能量供給［15］。 研究稱，丙酮酸作為糖酵解的終末產(chǎn)物，慢性缺氧時將導(dǎo)致糖酵解水平提高，線粒體丙酮酸代謝過程受PDHC 的調(diào)節(jié)。 急性缺氧時人骨骼肌和小鼠胚胎細胞中PDHC 活性顯著降低，激活PDHC 將有效改善慢性缺氧期間的丙酮酸代謝阻滯［16］。 Wang 等［17］發(fā)現(xiàn)缺氧狀態(tài)下人臍靜脈內(nèi)皮細胞糖酵解水平升高，乳酸分泌增加，MPC1 和MPC2 水平降低。 高原缺氧將抑制丙酮酸代謝過程中的關(guān)鍵酶活性，導(dǎo)致代謝過程受阻從而導(dǎo)致運動產(chǎn)物堆積、氧化應(yīng)激、糖類代謝不完整并影響三羧酸循環(huán)及運動效能。

2.2 三羧酸循環(huán)相關(guān)酶

TCA cycle 是物質(zhì)氧化而獲得能量的最有效方式。 高原缺氧將導(dǎo)致TCA cycle 中有氧呼吸相關(guān)酶含量與活性降低，導(dǎo)致高原作業(yè)因供能不足而效能下降。 長期暴露于缺氧環(huán)境可能引起參與TCA cycle 的檸檬酸合酶（citrate synthase，CS）、烏頭酸酶、異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）、α-酮戊二酸脫氫酶、 琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH） 和 蘋 果 酸 脫 氫 酶 （malate dehydrogenase，MDH）活性降低［18－19］。

研究表明，檸檬酸合酶活性與細胞呼吸能力呈線性關(guān)系［20］，缺氧將導(dǎo)致細胞呼吸能力的降低，從而影響線粒體代謝［21］。 Peng 等［22］發(fā)現(xiàn)，缺氧將抑制氧化型共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因（ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM）活性，從而降低磷酸果糖激酶和檸檬酸合酶水平，這是兩種葡萄糖代謝相關(guān)的關(guān)鍵酶。 Tsui 等［23］對缺氧人體前列腺細胞中烏頭酸酶的基因表達影響進行實驗發(fā)現(xiàn)，缺氧將上調(diào)人體前列腺細胞中缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）的水平而減少烏頭酸酶的表達。 Carvalho 等［24］對常氧與慢性缺氧大鼠腦血管和突觸體進行氧化狀態(tài)研究，檢測線粒體烏頭酸酶活性、 過氧化氫和谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平等，發(fā)現(xiàn)缺氧后大鼠腦血管與突觸體中烏頭酸酶活性顯著降低；過氧化氫水平在腦血管中呈升高，突觸體中降低；GSH 水平在腦血管中無顯著性差異，在突觸體中降低。 徐建方等［25］發(fā)現(xiàn)大鼠比目魚肌中IDH 因缺氧而表達抑制，但由于時間的延長而有顯著緩解；α-酮戊二酸脫氫酶的表達在缺氧運動第一周開始顯著下降，然后以較低表達量至實驗結(jié)束。 IDH 在低氧存活的細胞中表達抑制［26］。 在線粒體中，缺氧將導(dǎo)致谷氨酰胺轉(zhuǎn)化α-酮戊二酸的速率因IDH 的抑制而降低［27］。 徐玉明等［28］發(fā)現(xiàn)SD 大鼠在進入模擬海拔4300 m 后MDH 水平均顯著降低，運動后降低趨勢更加明顯。李茂星等［29］發(fā)現(xiàn)balb／c 小鼠在模擬海拔4000 m 負重游泳后肝、肌肉與血清中MDH、SDH 活性顯著降低。 缺氧細胞將依靠有氧氧化通路代償性升高相關(guān)酶活性來補償缺氧導(dǎo)致的能量供應(yīng)不足，有報道稱，人體肝癌細胞缺氧后出現(xiàn)了SDH 與MDH 的活性代償性升高，但在持續(xù)缺氧后活性出現(xiàn)顯著下降［30］。 高原缺氧通過抑制關(guān)鍵酶活性降低三羧酸供能效率，直接導(dǎo)致高原疾病或運動效能的降低。

2.3 β-氧化相關(guān)酶

β-氧化是脂肪酸在線粒體內(nèi)由一系列酶催化轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A 繼而為機體供給能量的過程。 肉堿脂酰轉(zhuǎn)運酶（carnitine palmitoyl transferase，CPT）是β-氧化過程中的關(guān)鍵酶，在缺氧狀況下，脂酰輔酶A 數(shù)量增多，同時CPT 也被急劇消耗，導(dǎo)致線粒體β-氧化速率降低［31］。 Kennedy 等［32］發(fā)現(xiàn)SD 大鼠在模擬海拔4300 m 處，急、慢性暴露后心臟與指伸長肌中CPT-I 活性以及心臟組織中β-羥脂酰輔酶A 脫氫酶（β-hydroxyacyl CoA dehydrogenas，β-HAD）活性對比平原對照組顯著降低；慢性暴露后心臟組織中β-HAD 活性顯著降低，急性暴露時無顯著差異。 Dutta 等［33］發(fā)現(xiàn)缺氧和冷缺氧暴露1 d 會顯著降低SD 大鼠肌肉和肝中CPT-I 活性，而單純的冷暴露則顯著提高CPT-I 活性；缺氧和冷缺氧暴露7 d 會導(dǎo)致肌肉和肝的CPT-I 活性顯著降低，而冷暴露雖顯著降低肌肉的CPT-I 活性，但卻顯著提高肝的CPT-I 活性。 此外，缺氧、冷暴露和冷缺氧暴露1 d 和7 d 會顯著降低肌肉和肝的β-HAD 活性。

2.4 氧化磷酸化相關(guān)酶

氧化磷酸化是一個復(fù)雜生物化學過程，氧化磷酸化過程在線粒體中發(fā)生，線粒體內(nèi)膜上的線粒體復(fù)合酶是該過程的關(guān)鍵酶，由五個復(fù)合物組成：線粒體復(fù)合物I（NADH-CoQ 還原酶或NADH 脫氫酶）、Ⅱ（琥珀酸脫氫酶）、Ⅲ（細胞色素C 還原酶）、Ⅳ（細胞色素C 氧化酶）和Ⅴ（F1F0-ATP 合成酶）構(gòu)成呼吸鏈，也稱電子傳遞鏈，其功能是進行電子傳遞、H＋傳遞及將TCA cycle 產(chǎn)生的輔酶通過氧化呼吸鏈產(chǎn)生H2O 和ATP。 研究表明，將A549 細胞在5 mmol 葡萄糖、25 mmol 葡萄糖和10 mmol 半乳糖代謝環(huán)境中培養(yǎng)72 h 后，發(fā)現(xiàn)，葡萄糖基細胞在常氧時產(chǎn)生的ATP 量顯著高于低氧培養(yǎng)時；半乳糖基細胞在低氧時能產(chǎn)生更多ATP［34］。 低氧導(dǎo)致線粒體能量代謝障礙，這與線粒體呼吸鏈酶活性下降有關(guān)。 靳婉君等［35］對雄性BALB／c 小鼠進行模擬海拔8000 m 缺氧72 h 處理后發(fā)現(xiàn)，缺氧模型組對比空白對照組線粒體膜電位、線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ出現(xiàn)顯著降低。 研究表明，在線粒體能量代謝障礙時，出現(xiàn)認知損傷患者的腦組織線粒體復(fù)合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ均有不同程度的下降［36－37］。 另有報道稱，對SD 大鼠進行低氧處理7 h 后發(fā)現(xiàn)，缺氧模型組對比正常組大鼠腦、心、腎組織中線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅳ均顯著下降［38］。

F1F0-ATP 合成酶又稱線粒體ATP 合酶，參與催化氧化磷酸化；同時在電子傳遞鏈產(chǎn)生的跨膜質(zhì)子動力勢的推動下合成ATP。 有研究稱，缺氧將導(dǎo)致Wistar 大鼠肺組織線粒體ATP 合酶缺氧4 周時活性顯著下調(diào)［39］。 另有研究稱，雄性SD 大鼠于模擬11.3%氧濃度（等效海拔5000 m）的環(huán)境中持續(xù)暴露4 周發(fā)現(xiàn)，與常氧對照組比較，常氧運動組和低氧運動組的ATP 合酶的活性顯著升高，低氧對照組線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ和ATP 合酶的活性和膜電位顯著降低；低氧運動組和對照組比較，線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ和ATP 合酶的活性和膜電位顯著升高［40］。 低氧運動對ATP 需求更大，更加考驗線粒體中各環(huán)節(jié)生化供能相關(guān)酶的活性及協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運能力。

3 高原環(huán)境下線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)及數(shù)目變化

總的來說，缺氧對于線粒體內(nèi)、外各生化反應(yīng)環(huán)節(jié)都存在抑制作用，這極大程度影響了細胞活力和正常代謝。 除此之外，線粒體數(shù)目的減少與超微結(jié)構(gòu)的變化對于線粒體合成ATP 的效率也有直接影響（圖2）。

圖2 高原缺氧后線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)及數(shù)目的變化Figure 2 Changes in the morphological structure and number of mitochondria after hypoxia in the highlands

3.1 高原使線粒體數(shù)目減少

Levett 等［41］選取CXE 探險隊為實驗對象，在平原（海拔75 m）和尼泊爾珠穆朗瑪峰大本營（海拔5300 m）對所有受試者進行活檢取樣，通過電鏡觀察肌肉形態(tài)（包括線粒體密度和分布）后發(fā)現(xiàn)，在暴露于海拔高度19 d 后，大本營的人肌肉活檢中線粒體密度無顯著變化，登山隊在暴露于低壓缺氧66 d后，總線粒體密度降低21%，線粒體體積變小。 肌原纖維間線粒體降低了14%，而肌膜下線粒體丟失73%。 肌膜下線粒體被認為在為細胞膜上的離子泵提供ATP 方面很重要。 Hoppeler 等［42］以在5200 m大本營停留至少6 周并部分暴露于海拔超過8000 m 環(huán)境下的人群為研究對象，進行肌肉活檢并利用透射電鏡進行形態(tài)學分析。 結(jié)果表明，與低海拔相比，暴露于高海拔下的肌肉線粒體體積密度降低了近20%。 此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，線粒體體積密度的降低主要是由于肌膜下線粒體減少導(dǎo)致的，而纖維間線粒體的降低比例相對較小。

線粒體密度與功能和缺氧暴露時間及海拔直接相關(guān)，高原環(huán)境將導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species，ROS）加速生成，損害蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、線粒體DNA 及ATP 的合成，從而影響細胞正常功能［43－44］。有研究稱，ROS 的產(chǎn)生伴隨著海拔的上升而增加，在7000 m 以上將迅速生成［45］，迅速生成的ROS 將造成缺氧細胞的凋亡和線粒體的主動減少。 線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP）的穩(wěn)定是維持氧化磷酸化過程合成ATP 的先決條件MMP 的穩(wěn)定利于細胞正常生理功能，研究稱MMP 將隨缺氧時間的延長出現(xiàn)下降（稱MMP 耗散），MMP 的耗散影響了ATP 合成且加速了缺氧細胞的凋亡，造成了線粒體密度的降低［46］。

3.2 高原使線粒體體積與內(nèi)脊形態(tài)改變

Lukyanova 等［47］選擇在極高海拔（11 000 m）存活時間在2 min 以下的近交系大鼠為低缺氧耐性組（low resistance，LR），存活時間在6～8 min 為高缺氧耐性組（high resistance，HR），觀察不同海拔高度下大鼠大腦皮層線粒體的超微型態(tài)變化，以常氧空白組作為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常氧時HR 的小體積、長、超長線粒體（長度：0.14～0.25、0.5～3、＞4 μm）和總線粒體數(shù)分別為LR 的1.15、1.31、3.67 以及1.18倍。 這種常氧下線粒體的“拉長”是線粒體中ATP增加生成、MMP 升高和ROS 生產(chǎn)減少的典型特征［48］；與此同時，在模擬海拔5000 m 時，LR 組小體積線粒體數(shù)目對比對照組大鼠提高3.6 倍；同時，長線粒體與超長線粒體數(shù)目明顯減少，線粒體脊形狀與密度無變化；在HR 中小線粒體數(shù)目對比對照組幾乎不變，長線粒體與超長線粒體數(shù)目明顯減少，但線粒體脊排列更加緊密；在模擬海拔7000 m 時，LR 中小線粒體、長線粒體、超長線粒體對比對照組均顯著增加，分別為對照組的1.8、1.4 和2.1 倍，線粒體排列雜亂、基質(zhì)濃縮、脊腫脹［47］；增多的小線粒體中出現(xiàn)了“球狀”特征，這可能是線粒體MMP 降低、鈣代謝紊亂和ROS 增加的信號［49］。

蔡明春等［50］在一項研究中比較了平原與急、慢性缺氧（模擬海拔4000 m，40 d）后Wistar 大鼠腦線粒體超微結(jié)構(gòu)。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性缺氧后大鼠腦線粒體體積增大、膜結(jié)構(gòu)不清、脊紊亂、脊腫脹等病理形態(tài)；此外，腦線粒體平均直徑和截面積增大，比表面積減小。 慢性缺氧后大鼠腦線粒體形態(tài)參數(shù)與平原大鼠相比無顯著差異，說明在40 d 模擬4000 m海拔的低壓缺氧暴露后，腦線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)已經(jīng)恢復(fù)正常，這可能是對缺氧適應(yīng)性的表現(xiàn)。 低壓低氧會導(dǎo)致部分線粒體腫脹和擴張，體現(xiàn)為內(nèi)部脊結(jié)構(gòu)缺失，線粒體形態(tài)與脊的數(shù)目決定了線粒體復(fù)合物和F1F0-ATP 合酶的分布區(qū)域和活性［51－52］。

4 小結(jié)

缺氧是高原地區(qū)能量物質(zhì)利用與線粒體功能受影響的最直接因素。 在高原缺氧時，食欲下降、機體代謝效率降低、內(nèi)分泌水平失調(diào)等現(xiàn)象使得機體出現(xiàn)能量供給不平衡、細胞活力低下，導(dǎo)致細胞凋亡與組織損傷。 此外，高原缺氧條件下，線粒體的氧化磷酸化功能減弱，進而對糖代謝產(chǎn)生負面影響。 作為重要的能量來源之一，糖需要通過酵解來滿足機體在缺氧環(huán)境下的能量需求。 然而，由于線粒體功能受限，糖酵解效率降低，導(dǎo)致能量供應(yīng)不足，多臟器組織內(nèi)糖原加速消耗。 缺氧后，機體可能更傾向于利用脂肪作為能量儲存形式。 然而，受損的線粒體功能與生化過程導(dǎo)致脂肪的氧化代謝能力下降，使其難以有效轉(zhuǎn)化為能量，發(fā)生脂類代謝障礙，加重組織與臟器的脂肪堆積。 此外，缺氧將增加體內(nèi)蛋白質(zhì)分解，以提供必要的氮源，用于新蛋白質(zhì)的合成。 這種失衡狀況可能導(dǎo)致肌肉組織的損失和一眾生化反應(yīng)的停滯，從而影響高原作業(yè)效能。

線粒體作為細胞的“動力工廠”，是細胞與組織能量代謝和有氧氧化的重要場所。 高原環(huán)境中，丙酮酸代謝、三羧酸循環(huán)、β-氧化、氧化磷酸化過程等生化反應(yīng)途徑因關(guān)鍵酶的低缺氧耐性受到抑制，這影響了組織的有氧代謝與線粒體ATP 的合成，與此同時，線粒體超微結(jié)構(gòu)也會根據(jù)海拔高度升高而發(fā)生改變，高海拔時線粒體總密度、總數(shù)目、線粒體內(nèi)膜脊的形態(tài)與線粒體大小等均出現(xiàn)不同程度的負效應(yīng)。 線粒體呼吸鏈復(fù)合物及F1F0-ATP 合酶的分布和活性受到影響、MMP 缺氧耗散、ROS 含量激增，線粒體數(shù)目減少；與此同時，線粒體的內(nèi)脊腫脹將影響線粒體內(nèi)部的物質(zhì)運輸和能量轉(zhuǎn)換效率，這阻礙了ATP 的合成并加速了缺氧細胞的凋亡。 有報道稱，低氧線粒體的丟失可能是一種適應(yīng)性反應(yīng)，其目的是減少有害的ROS 的產(chǎn)生，延緩缺氧細胞凋亡速度［53］；也有可能是細胞內(nèi)有氧代謝水平降低，機體做出的適應(yīng)性調(diào)整，而有高負荷的供能需求時線粒體又能做出“拉長”這樣增加供能的形態(tài)改變。在進行高原作業(yè)時機體易疲勞、易出現(xiàn)運動損傷和高血脂癥，可通過增加能量攝入和高碳水化合物配給、藥物干預(yù)、高原習服訓(xùn)練等方式改善作業(yè)效能與機體損傷修復(fù)功能。

總之，高原缺氧對于能量代謝、生化供能反應(yīng)和線粒體超微結(jié)構(gòu)的負效應(yīng)會導(dǎo)致線粒體損傷甚至是高原作業(yè)效能的降低，高原條件下的缺氧、氧化應(yīng)激、能量代謝紊亂等因素可能共同作用，導(dǎo)致線粒體損傷的發(fā)生。 然而，相關(guān)機制的深入探究仍待開展。 不完善的損傷機制意味著在篩選符合機制的防治藥物時選擇面更為狹窄。 因此，對于這種影響機制的深入研究將極大推動多藥物、多靶點防治高原損傷的發(fā)展。

近年來，線粒體損傷新機制的發(fā)現(xiàn)造就了線粒體研究熱，如“鐵死亡”這一新興的研究領(lǐng)域；研究稱，缺氧會促進鐵死亡［54］。 鐵死亡是一種新型細胞程序性死亡方式，鐵死亡對于線粒體功能及形態(tài)特征有直接的調(diào)節(jié)作用［55］；缺氧細胞中ROS 和氧化應(yīng)激水平升高，線粒體體積減小、內(nèi)脊數(shù)目減少，加劇細胞在缺氧狀態(tài)下的損傷［54，56］。 高原鐵死亡還可能導(dǎo)致機體腦損傷與神經(jīng)行為損傷，出現(xiàn)高原認知障礙，影響精細工作能力［57－58］。 未來，鐵死亡的發(fā)生水平可能作為高原線粒體損傷或高原細胞損傷的驗證標準，對于高原損傷疾病、動物模型和高原損傷防治藥物的研究有重大意義［59］。 線粒體損傷機制的完善有助于尋找新的治療策略和藥物靶點，從而提高進入高原人群的適應(yīng)能力和健康水平。