常覲男 孫鏡沂 陶可鑫

羥丙基四氫吡喃三醇，商品名Pro-Xylane（玻色因），是以源自西歐山毛櫸中的木糖為原料，通過(guò)化學(xué)合成得到的一種化妝品用活性成分。歐萊雅企業(yè)基于玻色因還開(kāi)發(fā)了一系列化合物（以下統(tǒng)稱(chēng)C- 糖苷類(lèi)化合物）。

本文梳理了玻色因的開(kāi)發(fā)歷史，以及包含玻色因的化妝品現(xiàn)狀、功效宣稱(chēng)和企業(yè)情況?；谌?qū)＠暾?qǐng)情況，對(duì)該系列C- 糖苷類(lèi)化合物的專(zhuān)利申請(qǐng)情況開(kāi)展分析，首次對(duì)申請(qǐng)情況、技術(shù)研究趨勢(shì)、企業(yè)分布情況進(jìn)行分析，重點(diǎn)分析了C- 糖苷類(lèi)化合物的化合物結(jié)構(gòu)演變趨勢(shì)、合成方法、配方技術(shù)、功能功效等關(guān)鍵信息。分析了重點(diǎn)企業(yè)圍繞C- 糖苷類(lèi)化合物構(gòu)建的專(zhuān)利網(wǎng)絡(luò)，對(duì)C- 糖苷類(lèi)化合物在化妝品中的應(yīng)用方向和發(fā)展趨勢(shì)給出預(yù)測(cè)，為本土化妝品企業(yè)在相關(guān)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中提出建議。

關(guān)鍵詞：羥丙基四氫吡喃三醇； 玻色因； C- 糖苷類(lèi)化合物； 專(zhuān)利

01?基于羥丙基四氫吡喃三醇的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用情況

皮膚的表皮是其外部屏障，用于隔離生物體與外部環(huán)境，主要由角質(zhì)形成細(xì)胞組成，最重要功能之一是防止水分從生物體中流失，另一個(gè)重要功能是對(duì)抗來(lái)自周?chē)橘|(zhì)的各種形式的物理、化學(xué)和微生物侵襲。而糖胺聚糖（GAG）和粘多糖（PG） 主要負(fù)責(zé)參與皮膚的水合，很大程度上對(duì)抗皮膚水分損失，并且還參與表皮細(xì)胞的屏障功能。

對(duì)于糖類(lèi)物質(zhì)刺激皮膚細(xì)胞合成GAG 和PG 的研究非常深入，如D- 木糖（D-xylose） 是已知具有保濕功效的5- 碳醛糖家族單糖，Sakall 等[1] 發(fā)現(xiàn)，含有戊糖與氨基酸的組合可用于皮膚保濕，其中戊糖可以選自木糖作為具有吸濕特性的成分。Mare Dumas 等[2] 發(fā)現(xiàn)，D- 木糖、其酯和含有木糖的寡糖可以顯著地刺激人角質(zhì)形成細(xì)胞合成和分泌PG 和GAG，用在化妝品或藥物組合物中可以促進(jìn)皮膚的水合。在此基礎(chǔ)上，歐萊雅公司發(fā)現(xiàn)C- 糖苷衍生物能夠更好的刺激人類(lèi)成纖維細(xì)胞中糖胺聚糖和粘多糖的合成并提出C- 糖苷衍生物在化妝品中應(yīng)用的專(zhuān)利申請(qǐng)，其主要研究的物質(zhì)為玻色因，該化合物可以通過(guò)刺激人類(lèi)成纖維細(xì)胞中糖胺聚糖和粘多糖的合成，從而修復(fù)皮膚[3-5]。

Nathalie Pineau 等[6] 進(jìn)一步研究表明，濃度為0.19%的玻色因就能夠促進(jìn)人類(lèi)成纖維細(xì)胞中糖胺聚糖的合成，從而修復(fù)皮膚。3% 玻色因，針對(duì)面部下垂、鼻唇皺紋、皮膚光滑度以及光澤度等指標(biāo)都呈現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)提升。這表明使用玻色因相對(duì)于傳統(tǒng)糖苷類(lèi)產(chǎn)品具有更好的皮膚護(hù)理效果。

作為歐萊雅公司主要延緩衰老活性成分，也被廣泛用于該公司旗下的多種化妝品中。據(jù)了解，玻色因被主要用于護(hù)膚品、彩妝產(chǎn)品中，近年來(lái)，含有的玻色因洗護(hù)發(fā)產(chǎn)品出現(xiàn)明顯的增加。

隨著玻色因化合物專(zhuān)利的到期，國(guó)內(nèi)也出現(xiàn)大量含有玻色因成分的化妝品[7]。主打“科學(xué)護(hù)膚” 的覓珂研在其產(chǎn)品水光豐盈面部淡紋精華液中，宣稱(chēng)添加了10% 濃度的玻色因，同時(shí)添加了抗氧化成分桑葉提取物，主打抗皺和抗氧化，宣稱(chēng)能夠緩解皺紋，提亮膚色。華熙生物旗下的護(hù)膚品牌米蓓爾，將玻色因用在“輕齡緊致” 系列產(chǎn)品中，包括面霜、精華液、面膜等。國(guó)內(nèi)新銳護(hù)膚品牌秘色草是一款含17% 玻色因的產(chǎn)品，配合使用水解膠原蛋白、藻多糖等成分，主打保濕、減皺等功效，該產(chǎn)品具有明顯的酸味，對(duì)于淡化細(xì)紋有一定效果[8-9]。圖2 顯示，歐萊雅公司仍然是近五年來(lái)最主要的含玻色因的化妝品提供者，但從2020 年開(kāi)始，華熙生物、上海上美等國(guó)內(nèi)公司陸續(xù)推出包含玻色因的化妝品。

圖3 顯示，含有玻色因的化妝品主要宣傳功效是滋潤(rùn)保濕、提亮煥彩、減少細(xì)紋和皺紋、緊致。此外，盈潤(rùn)、適合敏感肌膚、抗氧化、美白、抵御自然環(huán)境侵害、去除黑眼圈和眼袋、均勻膚色等也是重要的功效。

數(shù)據(jù)顯示，越來(lái)越多的化妝品企業(yè)參與玻色因的化妝品開(kāi)發(fā)，已有多家企業(yè)的產(chǎn)品已經(jīng)上市銷(xiāo)售。本土化妝品企業(yè)也紛紛追逐玻色因風(fēng)口，不少企業(yè)將精力投入產(chǎn)品品類(lèi)、配伍性及功效驗(yàn)證等方面的研究，然而在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中，本土企業(yè)往往忽略玻色因以及相關(guān)產(chǎn)品的專(zhuān)利鏈接，忽視對(duì)產(chǎn)品技術(shù)開(kāi)發(fā)的前沿研究，始終作為市場(chǎng)的跟隨者。因此，有必要對(duì)與玻色因功效類(lèi)似的C- 糖苷類(lèi)化合物的開(kāi)發(fā)和其在化妝品中的應(yīng)用進(jìn)行專(zhuān)利分析，總結(jié)這類(lèi)C-糖苷類(lèi)化合物的合成和應(yīng)用方面的專(zhuān)利技術(shù)的特點(diǎn)、現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢(shì)和專(zhuān)利布局情況，以期為本土相關(guān)領(lǐng)域的研究人員和生產(chǎn)企業(yè)提供參考，并希望借此為本土日化企業(yè)構(gòu)建專(zhuān)利網(wǎng)提供參考和借鑒。

02?C- 糖苷類(lèi)化合物相關(guān)專(zhuān)利分析

本文選擇CNABS 為中文專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)、DWPI 和SIPOABS 為外文專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)，以C- 糖苷類(lèi)化合物的關(guān)鍵詞和結(jié)構(gòu)與分類(lèi)號(hào)相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，經(jīng)篩選與標(biāo)引，截止到2022 年7 月30 日，確定84 項(xiàng)與C- 糖苷類(lèi)化合物及其在化妝品中的應(yīng)用技術(shù)密切相關(guān)的專(zhuān)利文獻(xiàn)作為研究的基礎(chǔ)。下面就專(zhuān)利進(jìn)行詳細(xì)分析。

2.1 C- 糖苷類(lèi)化合物專(zhuān)利申請(qǐng)發(fā)展態(tài)勢(shì)

2.1.1 C- 糖苷類(lèi)化合物專(zhuān)利申請(qǐng)趨勢(shì)

2020 年以前，申請(qǐng)C- 糖苷類(lèi)化合物相關(guān)專(zhuān)利技術(shù)的主要申請(qǐng)人是歐萊雅公司。如圖4 所示，C- 糖苷類(lèi)化合物的發(fā)展大概經(jīng)歷三個(gè)階段。第一階段：從2000 年到2005年，2000 年歐萊雅公司首次發(fā)現(xiàn)C- 糖苷類(lèi)化合物能夠促進(jìn)皮膚成纖維細(xì)胞以及角質(zhì)形成細(xì)胞生成含有D- 葡糖胺以及N- 乙酰基-D- 殘基的糖胺聚糖以及蛋白聚糖的合成，從而延緩皮膚衰老所帶來(lái)的負(fù)面影響，并且公開(kāi)C- 糖苷類(lèi)化合物的制備方法。在隨后的5 年里相關(guān)技術(shù)的專(zhuān)利申請(qǐng)量維持在一個(gè)較低的量，但是申請(qǐng)量逐年增長(zhǎng)。第二階段：從2006 年出現(xiàn)大量C- 糖苷類(lèi)化合物及其在化妝品中的應(yīng)用的專(zhuān)利申請(qǐng)到2019 年核心專(zhuān)利期限屆滿(mǎn)，2006 年歐萊雅公司對(duì)于C- 糖苷類(lèi)化合物做了非常全面的專(zhuān)利布局，涉及C- 糖苷類(lèi)化合物在化妝品中的應(yīng)用，如復(fù)配、劑型改進(jìn)、新用途和新化合物的研究，這與2006 年歐萊雅公司首次推出含有玻色因的化妝品也密切相關(guān)。2006 年后歐萊雅公司對(duì)C- 糖苷類(lèi)化合物的專(zhuān)利申請(qǐng)量趨于下降，2007-2009 年其對(duì)于C- 糖苷類(lèi)化合物的應(yīng)用、制備工藝和新化合物進(jìn)行了進(jìn)一步的研究， 2009 年以后歐萊雅公司基本將研發(fā)的重點(diǎn)放在尋找能改進(jìn)C- 糖苷類(lèi)化合物功效的協(xié)同物質(zhì)、提升C- 糖苷類(lèi)化合物功效的劑型以及研發(fā)新化合物方面。第三階段：2020 年中國(guó)公司開(kāi)始申請(qǐng)涉及C- 糖苷類(lèi)化合物的研究至今。中國(guó)公司對(duì)C- 糖苷類(lèi)化合物的研究起步較晚，但是不到兩年申請(qǐng)量就達(dá)到13 件，可以看出中國(guó)化妝品公司對(duì)于該成分具有較高的研發(fā)熱情。就目前的專(zhuān)利申請(qǐng)而言，C- 糖苷類(lèi)化合物在化妝品中的應(yīng)用技術(shù)已經(jīng)比較成熟，其新化合物和在化妝品應(yīng)用上的研究也已經(jīng)比較全面，但是由于C- 糖苷類(lèi)化合物的制備過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生污染，同時(shí)提純難度大，因此目前研究熱點(diǎn)是C- 糖苷類(lèi)化合物的制備工藝。

2.1.2 C- 糖苷類(lèi)化合物技術(shù)研究趨勢(shì)分析

圖5 數(shù)據(jù)顯示，圍繞C- 糖苷類(lèi)化合物的專(zhuān)利申請(qǐng)主要集中在化合物、制備工藝、新用途和配方技術(shù)等四個(gè)方面。研究初期C- 糖苷類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)改進(jìn)的研發(fā)力度大，幾乎涵蓋單糖、多糖等糖苷類(lèi)化合物。在用途研究方面比較全面，涵蓋美白、保濕、抗皺、延緩衰老、防曬、發(fā)用等。在2009 年以后對(duì)于用途和結(jié)構(gòu)的研究進(jìn)度減緩，很難在C- 糖苷類(lèi)化合物用途和結(jié)構(gòu)改進(jìn)方面取得新的突破。配方技術(shù)的研究整體比較平穩(wěn)，不斷發(fā)現(xiàn)不同物質(zhì)與C- 糖苷類(lèi)化合物復(fù)配并具有協(xié)同護(hù)膚的功效，例如US2006141078A1 發(fā)現(xiàn)大米蛋白水解產(chǎn)物可與C- 糖苷類(lèi)化合物復(fù)配增加皮膚糖胺的合成，延緩皮膚衰老；CN101484128A 發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸與C- 糖苷類(lèi)化合物亦有協(xié)同保濕修復(fù)皮膚屏障的能力；CN102348450A 發(fā)現(xiàn)何首烏根提取物與C- 糖苷類(lèi)化合物復(fù)配能增強(qiáng)烏發(fā)功效；CN113876609A 發(fā)現(xiàn)多肽蛋白與C- 糖苷類(lèi)化合能協(xié)同抗皺，減少皺紋產(chǎn)生。在2004 年至2022 年，歐萊雅公司不斷對(duì)C- 糖苷類(lèi)化合物的復(fù)配進(jìn)行研究，對(duì)象涵蓋單糖、多糖、植物提取物、微生物等眾多功效成分，同時(shí)化妝品類(lèi)型也從皮膚用到毛發(fā)用等多個(gè)方面。而制備工藝的研究在近期變?yōu)闊狳c(diǎn)，由于C- 糖苷類(lèi)化合物的合成過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生污染同時(shí)原料提純難度大，目前研究方向從研究初期的將糖類(lèi)經(jīng)過(guò)無(wú)機(jī)堿催化或使用金屬催化劑合成轉(zhuǎn)向于酶催化合成，能在低污染、無(wú)廢棄物的條件下生產(chǎn)純度高的玻色因。

2.1.3 C- 糖苷類(lèi)化合物專(zhuān)利申請(qǐng)人情況分析

C- 糖苷類(lèi)化合物的相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)中超過(guò)八成為歐萊雅公司所擁有，歐萊雅公司占據(jù)壟斷地位，應(yīng)當(dāng)作為本土化妝品企業(yè)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。結(jié)合圖5 可知?dú)W萊雅公司對(duì)于C- 糖苷類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)、用途和劑型使用研究得較為全面，但是對(duì)C- 糖苷類(lèi)化合物的合成工藝的優(yōu)化研究較少。結(jié)合圖5-7 可以看出，中國(guó)化妝品公司將其列為繼續(xù)研發(fā)的熱點(diǎn)，2021 年中國(guó)江蘇更三生物科技有限公司公司申請(qǐng)第一件關(guān)于C- 糖苷類(lèi)化合物的專(zhuān)利，隨后深圳瑞德林生物技術(shù)有限公司、成都格純生物醫(yī)藥有限公司、北京富盛嘉華醫(yī)藥科技有限公司和湖北省麥詩(shī)特生物科技有限公司陸續(xù)針對(duì)該成分申請(qǐng)了11 件專(zhuān)利，占專(zhuān)利總量的11%。數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)企業(yè)主要的研究方向并不涉及新C-糖苷類(lèi)化合物的研發(fā)，而是將重點(diǎn)放在玻色因化合物的無(wú)污染合成以及高效提純工藝、新劑型的應(yīng)用以及與化妝品活性成分的協(xié)同復(fù)配方面的研究，可以看出中國(guó)化妝品公司正在致力于在玻色因化合物的其他方面做更深入的研究。但是在新化合物、新功能及新靶點(diǎn)上研究不足。

2.1.4 C- 糖苷類(lèi)化合物的用途專(zhuān)利分析

C- 糖苷類(lèi)化合物專(zhuān)利申請(qǐng)中化合物的主要用途如圖8 所示，C- 糖苷類(lèi)化合物專(zhuān)利申請(qǐng)涉及的主要功效在于皮膚延緩衰老、修復(fù)皮膚屏障、調(diào)整膚色以及毛發(fā)護(hù)理。部分專(zhuān)利對(duì)其改善皮膚彈性、收縮毛孔、抗刺激、控油以及抑制微生物生長(zhǎng)也做了研究?？梢钥闯鯟- 糖苷類(lèi)化合物是一種具有豐富功效的化妝品活性物質(zhì)，其多種生物活性結(jié)合其低細(xì)胞毒性為其在化妝品中的應(yīng)用提供了非常好的前景。

2.2 重點(diǎn)技術(shù)分析

2.2.1 C- 糖苷類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)研究技術(shù)路線分析

C- 糖苷類(lèi)化合物的基本結(jié)構(gòu)為：

歐萊雅公司于2000 年首次提出C- 糖苷類(lèi)化合物用于刺激皮膚細(xì)胞合成糖胺聚糖和粘多糖的用途并申請(qǐng)專(zhuān)利之后，2003～2008 年對(duì)C- 糖苷類(lèi)化合物不同結(jié)構(gòu)的申請(qǐng)層出不窮，尤其是2006 年就申請(qǐng)了5 項(xiàng)相關(guān)專(zhuān)利，研究?jī)?nèi)容涵蓋從糖基的替換到X 和R 取代基的改進(jìn)等多個(gè)方面。歐萊雅公司對(duì)于化合物結(jié)構(gòu)的專(zhuān)利布局在2009 ～ 2016 年間大幅降低，只有3 件申請(qǐng)。2017 年至今歐萊雅公司再無(wú)涉及C- 糖苷類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)改進(jìn)的專(zhuān)利申請(qǐng)。圖9 進(jìn)一步反映了C- 糖苷類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)改進(jìn)專(zhuān)利分布趨勢(shì)。

歐萊雅公司于2000 年申請(qǐng)的專(zhuān)利WO02051828 提出C- 糖苷類(lèi)化合物用于皮膚延緩衰老的用途，且主要研究木糖基且X 為-CO- 結(jié)構(gòu)的C- 糖苷類(lèi)化合物，其作為C-糖苷類(lèi)化合物的核心專(zhuān)利。2003～2008 年主要研究方向是對(duì)其核心專(zhuān)利中提到的化合物糖基、X 和R 取代基的進(jìn)一步布局。例如，CN1699390 發(fā)現(xiàn)使用硼氫化鈉和乙酸以1：3的摩爾比還原中間體中X 位置的-CO- 可以得到單一的非對(duì)映異構(gòu)體（β，S） 形式的C 糖苷類(lèi)化合物，并且發(fā)現(xiàn)由此得到的特殊結(jié)構(gòu)的C-β-D- 吡喃木糖苷-2-（S）- 羥基丙烷，其生物活性比正常情況下制備得到的混合形式的糖苷更好。如圖9 歐萊雅公司在2005 ～ 2008 年期間多項(xiàng)專(zhuān)利所示。

對(duì)于糖基為乳糖、巖藻糖、半乳糖等結(jié)構(gòu)的C- 糖苷類(lèi)化合物做了進(jìn)一步的研究，證實(shí)了C- 糖苷類(lèi)化合物具有刺激皮膚細(xì)胞合成糖胺聚糖和粘多糖的效果。同一時(shí)期對(duì)于X 和R 取代基的研究也在快速推進(jìn)。例如WO2006128738、FR2899464 等專(zhuān)利分別就R 基團(tuán)為芳香取代基和X 為含F(xiàn) 取代基做了進(jìn)一步研究，更全面完成專(zhuān)利布局。值得注意的是，2003 年專(zhuān)利US200502889 發(fā)現(xiàn)一種結(jié)構(gòu)的C- 糖苷類(lèi)化合物（ 如圖9） 可用于脫屑從而抑制痤瘡、皮膚老化和干燥。可見(jiàn)在核心專(zhuān)利的基礎(chǔ)上，歐萊雅公司還在新C- 糖苷類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)和新的應(yīng)用領(lǐng)域中尋求突破。另外，C- 糖苷類(lèi)化合物的合成反應(yīng)需要貴重金屬催化以及很難在無(wú)毒、環(huán)保以及生產(chǎn)成本較低的工業(yè)溶劑中進(jìn)行，這是制約該產(chǎn)品成本和使用的原因之一。如圖9 所示，2015 年歐萊雅公司為了解決該問(wèn)題在C-糖苷類(lèi)化合物的X 和R 位置引入新的取代基成功研制出包含具有酰胺、酸或酯基團(tuán)的新型C- 糖苷類(lèi)化合物，該物質(zhì)具有同樣優(yōu)異的延緩衰老、保濕、脫屑功效。緊接著在2016 年歐萊雅公司連續(xù)申請(qǐng)了兩項(xiàng)專(zhuān)利，進(jìn)一步對(duì)相似結(jié)構(gòu)的C- 糖苷類(lèi)化合物進(jìn)行專(zhuān)利布局（如CN110114347和CN110114348），2018 年進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)低濃度下5- 惡唑烷-2，4- 二酮C- 糖苷類(lèi)化合物具有良好的脫色活性，該結(jié)構(gòu)是基于2016 年發(fā)現(xiàn)的母核結(jié)構(gòu)的研究。

2.2.2 C- 糖苷類(lèi)化合物合成方法技術(shù)路線分析

C- 糖苷類(lèi)化合物的合成一般是在堿性條件下先將單糖或多糖與適合的二羰基化合物（如2，4- 戊二酮） 或巴比妥酸衍生物（如N，N'- 二甲基- 巴比妥酸） 反應(yīng)生成如圖10 所示中間體，然后將中間體轉(zhuǎn)化為C- 糖苷類(lèi)化合物。在2016 年之前，歐萊雅公司對(duì)于C- 糖苷類(lèi)化合物的合成做了深入研究。其專(zhuān)利WO02051828 首次使用NaBH4 作為還原劑在甲醇溶劑中還原中間體得到糖苷類(lèi)化合物，US20050002889 首次公開(kāi)使用糖苷與巴比妥酸衍生物制備中間體，然后使用芐基溴在二甲基甲酰胺溶劑總反應(yīng)最后萃取得到糖苷類(lèi)化合物。上述反應(yīng)條件由于環(huán)保、成本以及化妝品安全性等問(wèn)題制約著C- 糖苷類(lèi)化合物的工業(yè)化生產(chǎn)。北京和誠(chéng)先鋒在CN102040575 中提出使用Raney 鎳型催化劑還原中間體C-β-D- 吡喃木糖苷-2- 羥基丙酮并取得成功，避免硼氫化鈉和甲醇帶來(lái)的雜質(zhì)和毒性物質(zhì)，并且該反應(yīng)可在較低壓力和溫度下反應(yīng)，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

由于金屬催化生產(chǎn)導(dǎo)致的成本問(wèn)題，在2016 年歐萊雅公司優(yōu)化利用巴比妥酸衍生物合成C- 糖苷類(lèi)化合物的方法，在CN107530259A 中實(shí)現(xiàn)水中反應(yīng)得到C- 糖苷類(lèi)化合物反應(yīng)過(guò)程如下式，最終實(shí)現(xiàn)65% 的收率?？紤]到其低污染、低成本以及與化妝品的水劑相容的特點(diǎn)，其合成方法的改進(jìn)是比較成功的，從專(zhuān)利申請(qǐng)量來(lái)看2016 年以后合成工藝的改進(jìn)已經(jīng)不是歐萊雅公司研發(fā)的重點(diǎn)。但是在2021 ～ 2022 年中國(guó)化妝品企業(yè)提出一系列關(guān)于C-糖苷類(lèi)化合物制備方法改進(jìn)研究的專(zhuān)利，其中研究較早的公司有上海昕凱醫(yī)藥科技有限公司、深圳瑞德林生物技術(shù)有限公司以及成都格純生物醫(yī)藥有限公司和樂(lè)山利源科技有限公司。結(jié)合圖10 所示，上海昕凱醫(yī)藥科技有限公司在專(zhuān)利CN113773291 中提出使用鈀碳催化劑還原中間體，深圳瑞德林生物技術(shù)有限公司在專(zhuān)利CN113717997中首次提出使用山梨醇脫氫酶還原中間體，該方法產(chǎn)率約93%，得到的C- 糖苷類(lèi)化合物純度99% 左右。成都格純生物醫(yī)藥有限公司和樂(lè)山利源科技有限公司有4 件專(zhuān)利申請(qǐng)，其中CN114540380 和CN114507681 研究利用山梨醇脫氫酶sorDHGo 或OpCr 合成C- 糖苷類(lèi)化合物，經(jīng)測(cè)試該酶催化產(chǎn)率約97%～98%，產(chǎn)物純度達(dá)到99% 左右，具有一個(gè)較理想的生產(chǎn)能力。中國(guó)化妝品企業(yè)研發(fā)的利用山梨醇脫氫酶合成C- 糖苷類(lèi)化合物的方法相較于歐萊雅公司申請(qǐng)的CN107530259 專(zhuān)利中的氧化巴比妥酸衍生物中間體得到C- 糖苷類(lèi)化合物的方法，從產(chǎn)率和產(chǎn)品純度上均具有顯著的改進(jìn)，但是生產(chǎn)成本以及是否易于工業(yè)化生產(chǎn)還需要進(jìn)一步研究。

2.2.3 基于核心專(zhuān)利構(gòu)建的專(zhuān)利網(wǎng)絡(luò)分析

歐萊雅公司對(duì)于C 糖苷類(lèi)化合物的專(zhuān)利布局主要基于核心專(zhuān)利申請(qǐng)WO02051828（如圖11），其研究?jī)?nèi)容涉及化合物的結(jié)構(gòu)改進(jìn)、合成方法改進(jìn)、劑型改進(jìn)、新用途以及協(xié)同復(fù)配等。歐萊雅公司關(guān)于結(jié)構(gòu)改進(jìn)和合成方法開(kāi)發(fā)均基于該核心專(zhuān)利，結(jié)合該專(zhuān)利布局可以看出化合物的合成研究是長(zhǎng)周期持續(xù)性研究。而結(jié)構(gòu)的改進(jìn)則相對(duì)分散，這可能是由于C- 糖苷類(lèi)化合物最初的制備工藝不適合工業(yè)化生產(chǎn)，通過(guò)還原羰基得到C- 糖苷類(lèi)化合物其產(chǎn)物含有有毒雜質(zhì)并且分離成本較高，而且反應(yīng)溶劑的選擇和反應(yīng)條件均不利于工業(yè)化生產(chǎn)，因此迫切需要更適合的合成工藝滿(mǎn)足工業(yè)化生產(chǎn)，從而刺激研發(fā)人員對(duì)合成方法的持續(xù)性改進(jìn)。歐萊雅公司對(duì)于不同C- 糖苷類(lèi)化合物的功效差異研究較少，更專(zhuān)注于不同結(jié)構(gòu)的變化以及其對(duì)于生產(chǎn)難度的影響，例如2016 年在專(zhuān)利CN107530259中指出合成含有酰胺、酯和酸基團(tuán)的新型C- 糖苷類(lèi)化合物是為了避免生產(chǎn)過(guò)程中使用有毒溶劑、簡(jiǎn)化反應(yīng)條件以及使用水作為溶劑進(jìn)行生產(chǎn)，從以上分析可以看出生產(chǎn)優(yōu)化方面的需求推動(dòng)著歐萊雅公司在化合物結(jié)構(gòu)改進(jìn)方面的研究。歐萊雅公司對(duì)于C- 糖苷類(lèi)化合物用途開(kāi)發(fā)做了較全面的布局，如圖11 中紅色部分的專(zhuān)利分別研究了將C- 糖苷類(lèi)化合物用于提高毛發(fā)機(jī)械強(qiáng)度、防止脫發(fā)、防止頭發(fā)變灰以及頭發(fā)造型方面的應(yīng)用，圖中粉色部分專(zhuān)利研究了美白的用途；綠色部分專(zhuān)利對(duì)于其鎮(zhèn)靜皮膚、收縮毛孔、改善皮膚屏障、改善皮膚光澤等效果做了全面布局。在配方技術(shù)方面，值得注意的是FR2903000 指出C- 糖苷類(lèi)化合物在與常規(guī)保濕劑（如甘油） 復(fù)配會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品過(guò)度粘稠影響膚感，并通過(guò)與保濕性聚合物（如丙烯酰氨基2- 甲基丙烷磺酸（AMPS） 的聚合物） 復(fù)配解決該問(wèn)題，F(xiàn)R2903008 指出C- 糖苷類(lèi)化合物還具有改善不溶性防曬劑的涂抹性的效果，EP3219301 利用其表面活性提高乳劑的穩(wěn)定性。如圖11 中紫色部分所示，歐萊雅公司在功效協(xié)同復(fù)配領(lǐng)域的研究，涉及C- 糖苷類(lèi)化合物與植物成分、微生物發(fā)酵物、多糖、鼠李糖、抗壞血酸、結(jié)垢劑、脫屑劑等的協(xié)同復(fù)配。值得注意的是對(duì)于多糖的復(fù)配的研究，圖11 可以看出，2006 年的CN101484128 和US2009075935 均研究透明質(zhì)酸與C- 糖苷類(lèi)化合物的協(xié)同復(fù)配改善皮膚屏障功能的功效，2011 年歐萊雅公司繼續(xù)跟進(jìn)研究，在WO2013034855 中指出角叉菜膠同樣具有協(xié)同改善皮膚屏障功能的功效，2013 年轉(zhuǎn)變研發(fā)思路，F(xiàn)R3004928 等多項(xiàng)專(zhuān)利指出普通保濕成分如透明質(zhì)酸等只是在皮膚表面成膜暫時(shí)改善細(xì)胞微觀環(huán)境，而角叉菜膠等保濕多糖，通常會(huì)導(dǎo)致皮膚產(chǎn)生“張緊” 效應(yīng)，增加皮膚的彈性模量，這種表面硬化會(huì)降低膚感，而且上述聚合物還可能導(dǎo)致配方過(guò)度增稠，它們的使用限制了配方中添加的物質(zhì)種類(lèi)，為了解決上述技術(shù)問(wèn)題選擇藻類(lèi)的硫化胞外多糖與C- 糖苷類(lèi)化合物進(jìn)行復(fù)配，從而提供持久的保濕效果。因此可以看出歐萊雅公司對(duì)于C- 糖苷類(lèi)化合物的護(hù)膚功效和實(shí)際應(yīng)用遇到的問(wèn)題做了全面的布局。

2.3 技術(shù)展望與啟示

從以上分析可知，目前C- 糖苷類(lèi)化合物的技術(shù)生命周期還處于成長(zhǎng)到成熟的階段，國(guó)內(nèi)化妝品企業(yè)在該技術(shù)領(lǐng)域還有介入的空間，還具有通過(guò)自主研發(fā)或模仿創(chuàng)新等方式形成新的技術(shù)制高點(diǎn)的機(jī)會(huì)，例如本土企業(yè)首創(chuàng)利用山梨醇脫氫酶還原制備C- 糖苷類(lèi)化合物的方法并取得較好的收率和純度，在歐萊雅的公司化合物專(zhuān)利保護(hù)期限已經(jīng)屆滿(mǎn)，其非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體專(zhuān)利已經(jīng)失效的情況下，國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)的跟進(jìn)研究出現(xiàn)契機(jī)。

2.3.1 完善合成方法，提升安全性仍然是目前主要研究方向

從歐萊雅公司的專(zhuān)利布局情況來(lái)看，玻色因的應(yīng)用技術(shù)已經(jīng)非常成熟，未來(lái)對(duì)C- 糖苷類(lèi)化合物的研究應(yīng)該以完善玻色因的合成方法為主。歐萊雅公司的合成方法更傾向于工業(yè)化生產(chǎn)，收率和純度低是其主要問(wèn)題。本土企業(yè)雖然解決了上述問(wèn)題，如使用山梨醇脫氫酶還原中間體獲得高純度玻色因，但是高成本可能導(dǎo)致方法難以普及，因此如何平衡產(chǎn)品質(zhì)量與生產(chǎn)成本將成為合成方法創(chuàng)新的主要方向。本土企業(yè)如果集中力量研發(fā)并獲得更經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、安全的合成工藝，可能會(huì)獲得快速介入市場(chǎng)的機(jī)會(huì)。

2.3.2 推動(dòng)新化合物研究向前一步，尋找更優(yōu)成分

借鑒歐萊雅公司的研發(fā)方式，同步推動(dòng)C- 糖苷類(lèi)新化合物和合成方法的創(chuàng)新，大膽探索新化合物結(jié)構(gòu)從而創(chuàng)新合成工藝，努力尋求功能性原料的突破。

2.3.3 基于發(fā)揮功效的研究，尋求協(xié)同復(fù)配的新靶點(diǎn)

協(xié)同復(fù)配一直是化妝品領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，本土企業(yè)可充分發(fā)揮植物資源研發(fā)的優(yōu)勢(shì)，嘗試尋找合適的復(fù)配植物，在護(hù)膚效果、膚感等方面尋找突破口，有望在C- 糖苷類(lèi)化合物二次開(kāi)發(fā)的專(zhuān)利技術(shù)布局中占據(jù)一席之地。

2.3.4 尊重知識(shí)產(chǎn)權(quán)，完善專(zhuān)利建設(shè)

目前歐萊雅公司在C- 糖苷類(lèi)化合物方面的研發(fā)仍然具有主導(dǎo)性?xún)?yōu)勢(shì)，專(zhuān)利布局全面。本土企業(yè)在積極的市場(chǎng)布局過(guò)程中，要完善專(zhuān)利信息平臺(tái)建設(shè)，充分考慮已有專(zhuān)利所構(gòu)建的專(zhuān)利壁壘。在研發(fā)上可以借鑒歐萊雅公司的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，提高研發(fā)質(zhì)量，提升專(zhuān)利質(zhì)量。

03?結(jié)語(yǔ)

C- 糖苷類(lèi)化合物及其在化妝品中的應(yīng)用專(zhuān)利囊括了化學(xué)結(jié)構(gòu)改性、復(fù)配技術(shù)、制備工藝改進(jìn)等多方面內(nèi)容。本文從C- 糖苷類(lèi)化合物的申請(qǐng)趨勢(shì)、申請(qǐng)人分布、化學(xué)結(jié)構(gòu)改性、功效開(kāi)發(fā)、配方技術(shù)以及協(xié)同復(fù)配等方面著手，對(duì)國(guó)內(nèi)外涉及C- 糖苷類(lèi)化合物的專(zhuān)利進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，展示了重點(diǎn)化妝品企業(yè)在C- 糖苷類(lèi)化合物上構(gòu)建的專(zhuān)利保護(hù)網(wǎng)。在此基礎(chǔ)上，預(yù)測(cè)了C- 糖苷類(lèi)化合物及其在化妝品技術(shù)未來(lái)研究趨勢(shì)。對(duì)我國(guó)化妝品及其相關(guān)企業(yè)的技術(shù)與產(chǎn)業(yè)化提出了建議，希望為該技術(shù)的研究與應(yīng)用推廣提供參考。

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