馮葉 綜述 戴立英 審校

（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院安徽醫(yī)院新生兒科，安徽合肥 230000）

世界衛(wèi)生組織將胎齡≥28 周但＜32 周的新生兒定義為極早產(chǎn)兒，全球每年有1 500萬早產(chǎn)兒，極早產(chǎn)兒占10%［1］。近年來，我國早產(chǎn)兒出生率增加，早產(chǎn)兒已經(jīng)成為我國嬰兒死亡的首位原因［2］。隨著圍生醫(yī)學(xué)的發(fā)展及新生兒重癥監(jiān)護(hù)室對危重新生兒救治水平的提高，極早產(chǎn)兒的救治存活率得到顯著提高，相伴而來的是對其遠(yuǎn)期預(yù)后的擔(dān)憂，涉及神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、心理行為、社會適應(yīng)等多方面問題，其中運(yùn)動障礙及心理行為問題一直是研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。現(xiàn)就這兩種主要的極早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育遠(yuǎn)期結(jié)局的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望有助于極早產(chǎn)兒的預(yù)后咨詢及臨床決策，為今后開展預(yù)后評估及干預(yù)提供新思路。

1 極早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育特點(diǎn)

胎兒腦發(fā)育主要在妊娠中晚期，這期間會發(fā)生多種對腦發(fā)育至關(guān)重要的復(fù)雜事件，包括軸突和板下生長、髓鞘前少突膠質(zhì)細(xì)胞分化及γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的增殖和遷移［3］。早產(chǎn)的原因極大地干擾了神經(jīng)發(fā)育，其中最重要的是影響了髓鞘前少突膠質(zhì)細(xì)胞生成及髓鞘成熟［4］。極早產(chǎn)兒因錯過了這一時期，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)和突觸發(fā)育不良、大腦代謝減慢、神經(jīng)細(xì)胞增殖數(shù)量減少、腦溝回及髓鞘發(fā)育不良，可能從根本上影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育［5］。

2 極早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的影響因素、發(fā)病機(jī)制及不良后果

極早產(chǎn)兒由于過早離開母體，多個器官系統(tǒng)的功能尚未成熟，易受到多種因素影響而發(fā)生不同程度及不同類型的腦損傷，進(jìn)而影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。而造成腦損傷的因素包括產(chǎn)前、產(chǎn)時和產(chǎn)后因素，且不同的危險因素可造成不同類型的腦損傷［6］。早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生的機(jī)制是腦血管和細(xì)胞對缺血、感染后炎癥性損傷具有易感性，由于腦室周圍血管結(jié)構(gòu)和生理特征，腦白質(zhì)易發(fā)生缺血，并與炎癥因子相互作用，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，釋放促炎細(xì)胞因子，產(chǎn)生谷氨酸毒性，消耗能量及破壞血管完整性。少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞易受以上因素影響，進(jìn)一步影響髓鞘形成；室管膜或腦室周圍高度血管化的生發(fā)基質(zhì)較為脆弱，易發(fā)生顱內(nèi)出血［7］。除此之外，2021 年一項研究表明：FMRP/mTOR通路的失調(diào)可能在腦損傷早產(chǎn)兒的發(fā)病機(jī)制中起作用，會影響幸存者的神經(jīng)發(fā)育［8］。早產(chǎn)兒的腦損傷臨床上以腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia, PVL）［9］和腦室周圍-腦室內(nèi)出血（periventricular-intraventricular hemorrhage, PIVH）［10］兩種病理損傷最為常見。在極早產(chǎn)兒中，腦白質(zhì)損傷（white matter injury, WMI）是最常見的腦損傷類型，約占84.6%，且發(fā)生率隨著胎齡的降低而增加，其中PVL是最嚴(yán)重的表現(xiàn)［3］。既往研究發(fā)現(xiàn)，WMI 分為囊性損傷和彌漫性損傷，囊性PVL 的嚴(yán)重程度與結(jié)局相關(guān)，損傷位置與長期結(jié)局相關(guān)，典型的囊性WMI 通常與痙攣性雙側(cè)腦性癱瘓（cerebral palsy, CP）有關(guān)，尤其是額頂枕或頂枕區(qū)域的病變通常與痙攣性截癱或四肢癱瘓有關(guān)，但發(fā)生彌漫性WMI后的主要缺陷是認(rèn)知障礙和行為、注意力或社交問題［9］。

3 極早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育遠(yuǎn)期結(jié)局的早期預(yù)測方法

在早產(chǎn)兒中，腦部發(fā)育不良是后期神經(jīng)發(fā)育障礙的重要原因。目前早產(chǎn)兒腦損傷的診斷通常依賴于頭顱超聲和頭顱磁共振成像等檢查手段，但頭顱超聲對一些細(xì)微病變和彌漫性PVL 難以辨別，而腦損傷早產(chǎn)兒的頭顱磁共振成像又具有個體異質(zhì)性，故兩者均不是極早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的精確預(yù)測指標(biāo)［11］。近年來，靜息態(tài)腦功能磁共振成像的應(yīng)用逐漸開展起來，有望成為預(yù)測早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育遠(yuǎn)期預(yù)后的重要方法。但有關(guān)靜息態(tài)腦功能磁共振成像對早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局預(yù)測的研究國內(nèi)外僅見零星報道，期待更多相關(guān)研究。因此，識別敏感的生物標(biāo)志物對于腦損傷的早期診斷至關(guān)重要。目前已在早產(chǎn)兒腦損傷臨床診斷中得到廣泛應(yīng)用的生物標(biāo)志物有S100B蛋白、髓鞘堿性蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等，而膠質(zhì)纖維酸性蛋白、神經(jīng)絲輕鏈蛋白、α-Ⅱ血影蛋白裂解產(chǎn)物、趨化因子、褪黑素及尿液代謝組學(xué)等則可作為腦損傷早期診斷的新型生物標(biāo)志物［12］。除此之外，2020 年一項研究發(fā)現(xiàn)早期測量異前列烷可能可以成為一種識別腦損傷高風(fēng)險新生兒的可靠生物標(biāo)志物，但對其研究較少，仍需要更多實驗來驗證［13］。以上每種預(yù)測方法都有其優(yōu)缺點(diǎn)，迄今尚未確定能夠準(zhǔn)確預(yù)測腦損傷的最佳神經(jīng)生物標(biāo)志物，臨床上應(yīng)整合資源、綜合分析后進(jìn)行早期預(yù)測。

4 極早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的遠(yuǎn)期結(jié)局

早產(chǎn)兒大腦發(fā)育不成熟，加上生后易受各種因素影響而發(fā)生腦損傷，故與足月出生的嬰兒相比，存活的早產(chǎn)新生兒，尤其是極早產(chǎn)兒發(fā)生一系列神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險更大，包括認(rèn)知障礙、運(yùn)動障礙、視力和聽力受損，以及行為和情緒問題［14］。尤以運(yùn)動障礙及心理行為障礙兩方面近年研究較多。

4.1 遠(yuǎn)期運(yùn)動障礙的類型及特點(diǎn)

4.1.1 CP CP 是因為發(fā)育不成熟的大腦受到非進(jìn)行性損傷導(dǎo)致的一組持續(xù)存在的中樞性運(yùn)動和姿勢發(fā)育障礙、活動受限的癥候群。全球CP 患病率為2‰～3‰［15］，而我國為2.46%［16］。早產(chǎn)可導(dǎo)致CP 患病率升高且患病率隨著胎齡的降低而增加［17］。有研究通過神經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)CP患兒顱內(nèi)有嚴(yán)重的PVL 和多囊性皮質(zhì)腦軟化癥［15］，其可導(dǎo)致WMI，造成髓鞘形成障礙進(jìn)而影響神經(jīng)發(fā)育［10］。胡杰等［18］通過頭顱磁共振成像基于體素形態(tài)測量技術(shù)發(fā)現(xiàn)，PVL 病變不僅局限于腦白質(zhì)區(qū)域，灰質(zhì)也同樣受累，由此可見灰質(zhì)損傷與運(yùn)動功能損害有關(guān)，但目前此類研究較少仍需更多研究證明。根據(jù)運(yùn)動障礙的類型，CP可分為痙攣性、運(yùn)動障礙性和共濟(jì)失調(diào)性；根據(jù)表現(xiàn)區(qū)域，可分為身體一側(cè)或兩側(cè)受累，即四肢癱瘓、偏癱、截癱和單癱［19］。而截癱是極早產(chǎn)兒CP中最主要的類型，較足月兒更為常見［20］。由于CP對極早產(chǎn)兒運(yùn)動功能損害較為嚴(yán)重，故應(yīng)早期干預(yù)［15］。

4.1.2 發(fā)育性協(xié)調(diào)障礙 發(fā)育性協(xié)調(diào)障礙（developmental coordination disorder, DCD）是一種病因復(fù)雜、發(fā)病機(jī)制尚未明確的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，主要特征是精細(xì)和粗大運(yùn)動協(xié)調(diào)困難。診斷DCD需滿足4項標(biāo)準(zhǔn)：（1）運(yùn)動協(xié)調(diào)性和執(zhí)行力低于正常同齡人；（2）影響日常生活和學(xué)業(yè)；（3）不能用全身性疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病解釋；（4）若伴有智力障礙，運(yùn)動功能損害程度應(yīng)超出預(yù)期水平［21］。學(xué)齡期兒童DCD的患病率為5%，早產(chǎn)可導(dǎo)致其患病率增加［22］。Zoia等［23］調(diào)查了意大利的極早產(chǎn)患兒，發(fā)現(xiàn)其學(xué)齡前患DCD 的比例為31.8%。盡管如此，DCD在很大程度上仍未得到保健和教育專家的重視。目前對于其神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制知之甚少，據(jù)推測，鏡像神經(jīng)元功能受損可能對DCD 患兒運(yùn)動缺陷的發(fā)生有影響，但尚無具體檢測手段和研究可以證明［24］。另有研究建議將運(yùn)動皮質(zhì)的經(jīng)顱磁刺激應(yīng)用于DCD 神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制的研究，其不僅安全且可彌補(bǔ)功能磁共振研究的局限性［25］。當(dāng)前國內(nèi)外對DCD 的研究多局限于學(xué)齡前，對青少年及成人的研究較少，有待進(jìn)一步完善［26］。據(jù)估計，30%～70%的DCD兒童癥狀會持續(xù)到成年期，故應(yīng)加強(qiáng)對DCD的關(guān)注［26］。

4.2 心理行為障礙的類型及特點(diǎn)

4.2.1 孤獨(dú)癥譜系障礙 孤獨(dú)癥譜系障礙（autistic spectrum disorder, ASD）是一系列社交溝通和互動缺陷，以及刻板的重復(fù)感覺運(yùn)動行為模式的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。早產(chǎn)可導(dǎo)致ASD 發(fā)病率升高，但對早產(chǎn)如何影響其表型仍未明確。研究顯示早產(chǎn)兒ASD患病率為7%，是一般人群的3.3倍［27］，且早產(chǎn)ASD 兒童與足月ASD 兒童相比，在與人互動方面表現(xiàn)更積極，但面部表情、軀體行為等非語言行為的表現(xiàn)能力更差［28］。Lau 等［29］的Meta 分析顯示：ASD 患兒頭顱功能磁共振顯示后扣帶皮質(zhì)和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)之間的功能連接減退，可能影響其高階認(rèn)知和復(fù)雜的社會功能。目前對ASD 尚無明確的標(biāo)志物及專門的靶向藥物。Lee 等［30］發(fā)現(xiàn)5-羥色胺受體的調(diào)節(jié)與ASD 密切相關(guān)，未來可能會為ASD治愈提供新的機(jī)會。

4.2.2 注意缺陷多動障礙 注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）是一種常見的、異質(zhì)性高、高度遺傳和損害性的疾病，其特征是持續(xù)注意力不集中、多動和沖動。有多種因素可導(dǎo)致ADHD，如遺傳因素、環(huán)境因素等。ADHD 影響著全球5.9% 的青年和2.8% 的成年人［31］。早產(chǎn)兒患ADHD 的風(fēng)險比正常兒童大且該風(fēng)險隨著胎齡的降低而增加［32］。國外有研究通過功能磁共振成像檢查，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒腦靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)中的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的連通性降低，進(jìn)而導(dǎo)致其注意網(wǎng)絡(luò)維持外部集中注意力的能力受到干擾和破壞［33］。調(diào)查顯示ADHD 會持續(xù)到成年后并易與ASD 共存，故應(yīng)在篩查ASD 患兒的同時注意有無ADHD的存在，以免錯過最佳的干預(yù)時期［34］。

4.2.3 特定學(xué)習(xí)障礙 特定學(xué)習(xí)障礙（specific learning disorder, SLD）是指智力正常的兒童出現(xiàn)閱讀、數(shù)學(xué)和寫作方面的問題。其中數(shù)學(xué)領(lǐng)域的困難發(fā)生率最高，其次是拼寫困難。早產(chǎn)可導(dǎo)致SLD發(fā)病率增加且在極早產(chǎn)兒中比例更高［35］。由于SLD兒童閱讀障礙和書寫障礙常常合并存在或兩者與ADHD 合并存在，故通常難以識別［36］。關(guān)于SLD的神經(jīng)發(fā)育機(jī)制，目前研究尚少。既往研究通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有閱讀障礙的患兒大腦左半球存在低激活［37］，計算障礙患兒的頂葉區(qū)域和額葉區(qū)域激活不足［38］，少部分書寫障礙兒童是由于脊髓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)存在功能障礙［39］。調(diào)查顯示SLD 患兒的癥狀可能會持續(xù)整個生命周期，尤其是在沒有干預(yù)的情況下［36］。目前尚未發(fā)現(xiàn)能夠改善SLD 的藥物，藥物治療僅針對其合并癥有效。

4.2.4 智力發(fā)育障礙 智力發(fā)育障礙（intellectual developmental disorder, IDD）通常在18歲以前發(fā)病，是最常見的神經(jīng)發(fā)育障礙，最主要的特征是智力功能和適應(yīng)性行為方面存在顯著缺陷。2021 年Meta 分析顯示：極早產(chǎn)患兒成年早期的智商分?jǐn)?shù)平均比足月出生的同齡人低12 分，說明極早產(chǎn)對智力有影響且可持續(xù)至成年早期［40］。為了研究其發(fā)病機(jī)制，Cho 等［41］通過靜息態(tài)功能磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，極早產(chǎn)兒額頂網(wǎng)絡(luò)和語言網(wǎng)絡(luò)間功能連接顯著升高，右側(cè)顯著網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)間功能連接顯著降低，其功能連接性的改變可能與智力降低有關(guān)。研究表明，降低支氣管肺發(fā)育不良和腦白質(zhì)軟化的發(fā)生風(fēng)險及提高母親受教育水平可能會有效預(yù)防IDD發(fā)生［42］。

4.2.5 其他行為發(fā)育障礙 破壞性或攻擊性行為、焦慮、退縮、失調(diào)、適應(yīng)不良和非典型行為等這些行為缺陷可一直延續(xù)到學(xué)齡期，早產(chǎn)兒10～14 歲可能會出現(xiàn)更多行為問題［43］。有證據(jù)表明，早產(chǎn)兒這些行為表現(xiàn)與其大腦關(guān)鍵區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能連接改變有關(guān)，如早產(chǎn)兒情緒調(diào)節(jié)障礙與額頂區(qū)域功能和結(jié)構(gòu)改變有關(guān)［44］，而焦慮情緒可能與額葉皮質(zhì)發(fā)育不成熟有關(guān)［45］。這些行為不僅影響早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期的學(xué)習(xí)和社會功能的發(fā)展，更是影響早產(chǎn)兒和其家庭生活質(zhì)量的重要因素。

5 改善極早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育遠(yuǎn)期不良結(jié)局的有效措施

5.1 藥物治療

藥物治療主要為對癥治療，可分為神經(jīng)保護(hù)類藥物及精神類藥物。前臨床試驗已證明產(chǎn)前給予糖皮質(zhì)激素、硫酸鎂，以及產(chǎn)后給予抗驚厥藥物、促紅細(xì)胞生成素等具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用［46］。有研究證明硫酸鎂與兒童早期CP和粗大運(yùn)動障礙的風(fēng)險小幅降低有關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)其能改善學(xué)齡期兒童的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局［47］。促紅細(xì)胞生成素也并未降低極早產(chǎn)兒2歲時嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育障礙或死亡風(fēng)險［48］。褪黑素、維生素D 補(bǔ)充劑可能有助于減少早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生率，但仍有待進(jìn)一步研究［49］。而改善心理行為發(fā)育的精神類藥物療效雖較好，但不能改善其核心癥狀且不良反應(yīng)明顯，目前正在積極地尋找替代治療。

5.2 物理治療

改善極早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育遠(yuǎn)期不良結(jié)局還可以選擇物理治療，主要有腦低溫療法、高壓氧療、惰性氣體等治療。腦低溫療法可有效減少早產(chǎn)兒窒息后的腦損傷，但對其安全性尚存在爭議［49］。高壓氧療雖可改善受損神經(jīng)細(xì)胞的代謝，但氧療時對氧濃度、氧療時間及氧氣壓力要求嚴(yán)格，容易出現(xiàn)視網(wǎng)膜損害及加重腦損傷［50］。國內(nèi)研究給予有腦白質(zhì)損傷的3日齡小鼠模型氙氣干預(yù)，發(fā)現(xiàn)小鼠大腦有反應(yīng)性新生血管形成，提示氙氣具有腦保護(hù)作用，未來可用于早產(chǎn)兒腦損傷的防護(hù)［51］。對于已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙的極早產(chǎn)兒，給予適當(dāng)?shù)母杏X綜合訓(xùn)練、任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練等可以提高其運(yùn)動水平［46］。新型療法如運(yùn)動訓(xùn)練、音樂療法、神經(jīng)調(diào)控療法等對心理行為障礙有治療作用。經(jīng)顱磁刺激已被證明對CP、ASD、ADHD、SLD、IDD的臨床癥狀均有改善作用［52-53］。

5.3 基于細(xì)胞的治療

近年來，干細(xì)胞移植治療早產(chǎn)兒WMI 的研究逐漸開展起來，其主要來源于人羊膜上皮細(xì)胞和臍帶血［49］。間充質(zhì)干細(xì)胞是一種具有自我再生和分化潛能的體細(xì)胞，它能促進(jìn)血管再生、加強(qiáng)突觸聯(lián)系、修復(fù)中樞神經(jīng)組織再生［54］，故許多研究者認(rèn)為其在治療早產(chǎn)兒腦損傷方面具有廣泛的應(yīng)用前景。當(dāng)前干細(xì)胞治療腦損傷的給藥方式較多，如腦室內(nèi)注射、動脈移植等，但都是有創(chuàng)性的且具有一定的風(fēng)險。已有學(xué)者通過給小鼠鼻內(nèi)應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其能有效改善髓鞘形成和功能結(jié)局，提示經(jīng)鼻腔給藥有望成為未來干細(xì)胞治療早產(chǎn)兒腦損傷的給藥途徑［55］。目前對于干細(xì)胞移植的研究多為動物實驗，機(jī)制尚不清楚，仍有待進(jìn)一步研究。

6 總結(jié)

盡管目前早產(chǎn)兒和極早產(chǎn)兒的出生率及生存率得到了提高，但與足月兒相比，早產(chǎn)兒各器官系統(tǒng)發(fā)育均不成熟，生后更易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，尤其是神經(jīng)發(fā)育障礙，從而影響患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。故應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)可能存在神經(jīng)發(fā)育障礙的高危兒，定期隨訪并為其及時提供干預(yù)，以降低其致殘率，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，改善預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。