周 強(qiáng)，王 靜，魏 萌，陳曉燚，楊 賢，黃曉暉，陶瑛瑛**

中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 1臨床藥學(xué)科；2心血管內(nèi)科 南京 210002；3南京鼓樓醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210000

口服抗凝（oral anticoagulation，OAC）是目前預(yù)防卒中/系統(tǒng)性栓塞的標(biāo)準(zhǔn)方案，但由于出血風(fēng)險(xiǎn)、依從性和耐受性等原因，仍有10%～20%患者不適合使用OAC[1]。近期的大數(shù)據(jù)分析證實(shí)[2]，房顫患者血栓形成100%起源于左心耳。因此，國(guó)內(nèi)外指南建議抗凝禁忌或不適合長(zhǎng)期抗凝的房顫患者可考慮左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage closure，LAAC）替代治療，其目的是預(yù)防卒中風(fēng)險(xiǎn)[1，3，4]；此外，近期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究發(fā)現(xiàn)[5]，LAAC 在卒中或臨床相關(guān)出血史等高危房顫患者的有效性和安全性均不劣于非維生素K口服抗凝藥（non -vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）。但LAAC 后可能會(huì)進(jìn)一步激活血小板和凝血酶系統(tǒng)并促進(jìn)裝置相關(guān)血栓（device related thrombosis，DRT）形成，多個(gè)RCT研究發(fā)現(xiàn)DRT 發(fā)生率在1.6%～16%之間[6]；各國(guó)指南或共識(shí)均建議在LAAC 后的一段時(shí)間內(nèi)行抗栓治療，但最佳抗栓治療策略至今尚未達(dá)成共識(shí)[1，3，4，7]。有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后抗凝較抗血小板（antiplatelet therapy，APT）治療后DRT 和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更低，且兩組安全性無(wú)差異[8]，但也有研究發(fā)現(xiàn)兩組方案有效性和安全性相似[9]。鑒于上述研究存在的爭(zhēng)議，本研究通過(guò)Meta 分析方法評(píng)估LAAC 后早期不同抗栓藥物的優(yōu)劣，以期為指導(dǎo)臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library databases 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限從建庫(kù)至2023 年3 月3 日。檢索的主題詞和自由詞包括：“DOAC”“NOAC”“direct anticoagulant”“nonvitamin K antagonist oral anticoagulant”“rivaroxaban”“apixaban”“edoxaban”“dabigatran”“warfarin”“VKA”“vitamin K antagonist”“dual antiplatelet therapy”“aspirin”“clopidogrel”“ticagrelor”“antiplatelet therapy”“DAPT”“LAAC”“Left Atrial Appendage Closure”“LAAO”“Left Atrial Appendage Occlusion”。以PubMed 為例，具體檢索策略如下：

#1 “DOAC”O(jiān)R “NOAC”O(jiān)R “direct anticoagulant”O(jiān)R “non-vitamin K antagonist oral anticoagulant”O(jiān)R “rivaroxaban”O(jiān)R “apixaban”O(jiān)R “edoxaban”O(jiān)R “dabigatran”O(jiān)R “warfarin”O(jiān)R “VKA”O(jiān)R “vitamin K antagonist”；

#2 “dual antiplatelet therapy”O(jiān)R “aspirin”O(jiān)R “clopidogrel”O(jiān)R “ticagrelor”O(jiān)R “antiplatelet therapy”O(jiān)R “DAPT”；

#3 “LAAC”O(jiān)R “Left Atrial Appendage Closure”O(jiān)R “LAAO”O(jiān)R “Left Atrial Appendage Occlusion”；

#4 “#1”AND “#2”AND “#3”。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①行LAAC 的非瓣膜性房顫患者；②LAAC 后兩組抗栓方案（OAC 組vs APT 組）的比較。OAC 組：華法林[+一種抗血小板藥物（single antiplatelet therapy，SAPT）] 或 NOAC（+SAPT）；APT 組：DAPT or SAPT。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析、會(huì)議摘要；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③研究?jī)H接受OAC 或APT 一種抗栓方案；④無(wú)可利用的原始數(shù)據(jù)或結(jié)局指標(biāo)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，若有爭(zhēng)議，通過(guò)第三者討論決定。提取的資料包括第一作者、年份、國(guó)家、研究類型、試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本量、臨床結(jié)局、隨訪時(shí)間等。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

兩名研究員獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行交叉核對(duì)。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具獨(dú)立評(píng)估RCT 的質(zhì)量。采用紐卡斯?fàn)?渥太華（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）質(zhì)量評(píng)價(jià)工具獨(dú)立評(píng)估隊(duì)列研究的質(zhì)量。NOS 評(píng)價(jià)將7～9 分視為高質(zhì)量研究，否則為中低質(zhì)量研究。

1.5 結(jié)局指標(biāo)

有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：卒中/系統(tǒng)性栓塞和DRT 事件。安全性指標(biāo)：大出血事件、任何出血事件、全因死亡事件。復(fù)合終點(diǎn)事件評(píng)價(jià)指標(biāo)（即任何嚴(yán)重不良反應(yīng)）：包括大出血、卒中/系統(tǒng)性栓塞和全因死亡的復(fù)合指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料以比值比（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2判斷異質(zhì)性大小，若I2＜50%，P ＞0.1，表示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。將OAC 組亞組分為：OAC 聯(lián)合SAPT vs APT，以及單用OAC vs APT，其中OAC 包括華法林或NOAC。通過(guò)排除中低質(zhì)量（NOS ＜7）和APT 組中采用SAPT 方案研究，對(duì)所納入的結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的敏感性分析。采用了倒漏斗圖和Egger 檢驗(yàn)評(píng)估納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與基線特征

通過(guò)在PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library databases 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，初篩共獲得相關(guān)文獻(xiàn)共8832 篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀題目和摘要、通讀全文后最終納入了14 篇文獻(xiàn)[8，10-22]。其中包括1 項(xiàng)RCT 研究[15]和13 項(xiàng)隊(duì)列研究[8，10-14，16-22]；共計(jì)35 166 例患者。封堵器主要包括 Amplatzer Cardiac Plug（ACP）、Amulet、Watchman、Lambre 等，經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiogram，TEE）隨訪時(shí)間1～24 個(gè)月，臨床結(jié)局指標(biāo)的隨訪時(shí)間1～55.2 個(gè)月。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基線特征見表1。

表1 納入研究的基線特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

1 項(xiàng)RCT 研究采用的隨機(jī)化方法和是否分配隱藏均不清楚，未實(shí)施盲法，但結(jié)果數(shù)據(jù)完整且不存在報(bào)告偏倚或其他偏倚[15]。13 項(xiàng)隊(duì)列研究的NOS評(píng)分為5～9 分不等[8，10-14，16-22]，其中3 項(xiàng)為中低質(zhì)量研究[10，13，22]，其余均為高質(zhì)量研究，見表2。

表2 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta 分析結(jié)果

在DRT [RR=0.50，95%CI（0.37～0.67），P ＜0.001]和全因死亡[RR=0.72，95%CI（0.58～0.90），P=0.003] 風(fēng)險(xiǎn)方面，OAC 組的發(fā)生率顯著低于APT組。在卒中/系統(tǒng)性栓塞[RR=0.77，95%CI（0.49～1.21），P=0.26]、大出血[RR=0.85，95%CI（0.58～1.24），P=0.40]、任何出血[RR=0.85，95%CI（0.61～1.18），P=0.34]和任何嚴(yán)重不良反應(yīng)[RR=0.61，95%CI（0.36～1.04），P=0.07]風(fēng)險(xiǎn)方面，兩組方案的事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

圖2 OAC 組與APT 組用于左心耳封堵術(shù)后有效性和安全性的Meta 分析結(jié)果

2.4 亞組分析

OAC（華法林或NOAC）vs APT 時(shí)，單用OAC的DRT 發(fā)生率、全因死亡率和任何嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于APT（P ＜0.05），但兩組方案的卒中/系統(tǒng)性栓塞、大出血和任何出血發(fā)生率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。其中，單用華法林時(shí)DRT 發(fā)生率顯著低于APT（P ＜0.05），兩組方案的其他結(jié)局指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；單用NOAC 時(shí)DRT、任何出血、全因死亡率和任何嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均低于APT（P ＜0.05），其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表3。

表3 單用OAC 與APT 的亞組分析

OAC（華法林或NOAC）+SAPT vs APT 時(shí)，DRT 發(fā)生率顯著低于APT（P ＜0.05），而大出血發(fā)生率高于APT（P ＜0.05），其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。若NOAC+SAPT vs APT 時(shí)，DRT 發(fā)生率顯著低于APT（P ＜0.05），其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。若華法林+SAPT vs APT 時(shí)，DRT 發(fā)生率顯著低于APT（P ＜0.05），而大出血發(fā)生率高于APT（P ＜0.05），其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表4。

表4 OAC 聯(lián)用SAPT 與APT 的亞組分析

2.5 敏感性和異質(zhì)性分析

分別排除APT 組中SAPT 藥物和低質(zhì)量研究后（NOS 評(píng)分＜6 分），其結(jié)局指標(biāo)均未發(fā)生扭轉(zhuǎn)，提示該研究的結(jié)果穩(wěn)定性較好。

使用漏斗圖和Egger 檢驗(yàn)評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。Egger 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，6 項(xiàng)Meta 分析所納入的研究均不存在顯著的發(fā)表偏倚（P ＞0.05）。同時(shí)漏斗圖中的散點(diǎn)分布較為對(duì)稱，同樣提示發(fā)表偏倚可能性較小，見圖3。

圖3 漏斗圖

3 討論

大多數(shù)臨床醫(yī)生擔(dān)心術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)而采用抗血小板治療，其結(jié)果也被歐洲心臟病協(xié)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）指南采納；但近期有研究發(fā)現(xiàn)[23]，金屬裝置會(huì)進(jìn)一步激活凝血系統(tǒng)和增加LAAC 患者DRT 風(fēng)險(xiǎn)。因此，抗血小板治療可能是不合理的抗栓方案。

前期的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，LAAC 后抗凝比抗血小板治療具有更好的安全性和有效性，但納入的文章大都是單臂研究，其證據(jù)水平有限[24]。隨后觀察性數(shù)據(jù)中的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，LAAC 后短期OAC 與APT治療的患者有效性和安全性均無(wú)顯著差異[25，26]。針對(duì)上述存在的爭(zhēng)議，我們納入了更大樣本量的研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與APT 組相比，LAAC 后采用OAC組的DRT 和死亡風(fēng)險(xiǎn)更低。雖然兩組方案的血栓、大出血和任何嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但采用OAC 組發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均更低。OSMAN M 等[25]和PRASAD RM 等[26]的Meta 分析并未發(fā)現(xiàn)OAC 的DRT 和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于APT，上述結(jié)果與本研究存在差異的原因可能是本研究新加入了包括來(lái)自美國(guó)和中國(guó)各自發(fā)表的全國(guó)性大樣本研究，其結(jié)果均提示OAC 治療的DRT 和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于APT[10，11]。歐洲ESC 指南推薦LAAC后的前3～6 個(gè)月內(nèi)需進(jìn)行強(qiáng)化抗栓治療，建議選用DAPT 或OAC 聯(lián)用阿司匹林[1]。但有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期單用利伐沙班較DAPT 顯著降低TAT 和凝血酶原片段F1+2，而這兩個(gè)指標(biāo)降低預(yù)示著患者的抗凝效果較好[27]。亞組分析發(fā)現(xiàn)，相較于APT，若OAC 聯(lián)用APT 時(shí)，不但未顯著降低血栓栓塞發(fā)生率，反而顯著增加了大出血的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在單用華法林的結(jié)局指標(biāo)中僅DRT 發(fā)生率顯著降低；而單用NOAC 時(shí)DRT、任何出血、任何嚴(yán)重不良反應(yīng)和全因死亡率均顯著降低。其結(jié)果間接提示術(shù)后短期單用NOAC 可能更優(yōu)于單用華法林或OAC 聯(lián)用APT。然而，本研究?jī)H納入了一篇小樣本的Ⅱb 期臨床試驗(yàn)，其余均為隊(duì)列研究。正在進(jìn)行的一項(xiàng)LAAC后OAC 與APT 有效性和安全性的臨床試驗(yàn)（NCT：03568890）有助于進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)論。

本研究的局限性在于執(zhí)行的封堵器和DOAC藥物類型不同可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的差異。LAAC 的適應(yīng)證沒有標(biāo)準(zhǔn)化，符合LAAC 的患者可能因醫(yī)生而異，這可能會(huì)引入偏差。納入的大部分研究無(wú)法確定DOAC 的給藥是標(biāo)準(zhǔn)劑量還是低劑量。納入的文獻(xiàn)以隊(duì)列研究為主，后續(xù)仍需更多多中心的RCT研究來(lái)驗(yàn)證。

綜上，LAAC 后短期抗凝的卒中/系統(tǒng)性栓塞、任何出血、任何嚴(yán)重不良反應(yīng)和大出血發(fā)生率無(wú)顯著差異，但DRT 和全因死亡發(fā)生率低于抗血小板治療。而抗凝藥物選擇時(shí)，單用NOAC 的短期抗凝較APT 還能顯著降低任何出血和任何嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率；OAC 聯(lián)用SAPT 時(shí)，大出血發(fā)生率顯著升高。因此，LAAC 后抗凝治療的臨床獲益可能優(yōu)于抗血小板治療，抗凝治療中單用NOAC 可能優(yōu)于單用華法林或OAC 聯(lián)合SAPT。