胡志琴 鄭思超 汪小樂 王騰華 方翼,2 李詠梅

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院臨床研究中心，廣州 510700；2北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044

藥物臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行的，為評(píng)價(jià)新藥的臨床療效和安全性而開展的研究，也是新藥正式進(jìn)入市場之前不可或缺的步驟［1］。在臨床試驗(yàn)實(shí)施的過程中，質(zhì)量管理在保障受試者權(quán)益及數(shù)據(jù)的完整性、真實(shí)性和有效性方面發(fā)揮著極其重要的作用［2-5］。方案偏離通常是指任何有意或無意偏離和不遵循臨床試驗(yàn)方案規(guī)定的治療、檢查或數(shù)據(jù)收集規(guī)程的且未經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的行為。一般來說，輕度方案偏離只是邏輯性地或管理性地偏離臨床試驗(yàn)方案，不會(huì)對(duì)受試者的安全和獲益產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的作用，也不會(huì)影響所收集數(shù)據(jù)的價(jià)值［6］。嚴(yán)重方案偏離則會(huì)影響到受試者安全和權(quán)益，或影響臨床試驗(yàn)的科學(xué)性，或影響臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性、真實(shí)性和可靠性，將被記述在臨床研究報(bào)告中，生物統(tǒng)計(jì)師和項(xiàng)目醫(yī)學(xué)專員會(huì)考慮將其從符合方案人群或其他分析數(shù)據(jù)人群中剔除［7］。本文通過對(duì)已有文獻(xiàn)報(bào)道的臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中發(fā)生的方案偏離進(jìn)行歸類與原因分析，擬探討建立研究者管理體系，規(guī)范對(duì)研究者的管理，降低方案偏離的發(fā)生率，提高研究者的臨床研究水平，保障受試者的安全和權(quán)益，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

資料與方法

1.檢索策略

本文以“臨床試驗(yàn)”“方案偏離”為主題詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，檢索自建庫以來至2023年1月5日的相關(guān)文獻(xiàn)。

2.文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

⑴納入標(biāo)準(zhǔn)：中英文文獻(xiàn)；文獻(xiàn)中明確問題的性質(zhì)是在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的由申辦者發(fā)起的藥物臨床試驗(yàn)，而且與方案偏離相關(guān)。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)；無法獲取全文的文獻(xiàn)，如會(huì)議論文、摘要等。

3.文獻(xiàn)篩選

由2位評(píng)價(jià)人員（胡志琴和鄭思超）獨(dú)立篩選文獻(xiàn)資料與提取數(shù)據(jù)，然后進(jìn)行復(fù)核。當(dāng)篩選結(jié)果或提取數(shù)據(jù)出現(xiàn)不一致時(shí)，再與第3位評(píng)價(jià)人員（李詠梅）共同討論決定。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，首先利用EndNote X9文獻(xiàn)管理器自動(dòng)查找重復(fù)文獻(xiàn)，再人工復(fù)查并進(jìn)行文獻(xiàn)剔除，然后閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題及摘要進(jìn)行初篩，最后閱讀全文后納入符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

4.資料提取內(nèi)容

由兩位評(píng)價(jià)人員對(duì)納入文獻(xiàn)的基本信息（第一作者、發(fā)表年份）、方案偏離的類別與發(fā)生例次進(jìn)行提取匯總。

結(jié)果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出文獻(xiàn)122篇，經(jīng)EndNote X9查重剔除重復(fù)的文獻(xiàn)后得到文獻(xiàn)71篇，再通過閱讀標(biāo)題、摘要及全文，最終納入11篇符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，均為中文（圖1）。文獻(xiàn)的檢索和篩選流程圖見圖2。

圖1 11篇最終納入文獻(xiàn)的基本信息

圖2 文獻(xiàn)的檢索和篩選流程圖

2.文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的提取與分析

兩位評(píng)價(jià)人員（胡志琴和鄭思超）分別提取納入的11篇文獻(xiàn)的基本信息（第一作者、發(fā)表年份）、方案偏離的名稱及其發(fā)生例次，并互相復(fù)核（圖1）［8-18］。兩位評(píng)價(jià)人員對(duì)提取的數(shù)據(jù)中臨床試驗(yàn)方案偏離問題的類別、發(fā)生例次及發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。結(jié)果顯示，臨床試驗(yàn)方案偏離問題89個(gè)，根據(jù)方案偏離的類別歸類為8大類，其中方案偏離發(fā)生例次及發(fā)生率排在前3位的問題類別為試驗(yàn)程序問題（6 264例次，58.72%）、試驗(yàn)用藥品（investigational product，IP）的管理與使用問題（1 594例次，14.94%）及納入/排除標(biāo)準(zhǔn)方面的問題（1 362例次，12.77%）。

3.方案偏離的具體情況

⑴知情同意過程：受試者未簽署知情同意書，由非授權(quán)的研究人員獲取受試者的知情同意，知情同意版本更新后沒有再次獲得受試者的知情同意，知情同意書填寫不規(guī)范等。⑵納入/排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)象被納入了臨床試驗(yàn)。⑶試驗(yàn)用藥品的管理與使用：藥物的運(yùn)輸、接收、分發(fā)、使用或計(jì)數(shù)沒有記錄；藥物存儲(chǔ)條件不符合要求；發(fā)放過期藥物給受試者；將藥物給非合格的受試者使用；非授權(quán)的研究醫(yī)生開具處方；受試者未按照方案規(guī)定接受藥物干預(yù)，如藥物劑量、給藥途徑、預(yù)處理或后處理、用法用量等錯(cuò)誤。⑷禁用藥物：受試者服用了方案中禁止的合并用藥。⑸試驗(yàn)程序：生物樣本采集與管理、檢查檢驗(yàn)、指標(biāo)評(píng)估、超窗、盲法或隨機(jī)的流程或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不依從，以及違反《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）或相關(guān)法律法規(guī)及要求等。⑹安全性報(bào)道：不遵循方案中有關(guān)嚴(yán)重不良事件報(bào)告的規(guī)定。⑺退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：受試者的狀況符合中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的情況或達(dá)到了退出標(biāo)準(zhǔn)而未被退出試驗(yàn)。

4.發(fā)生方案偏離的原因分析

方案偏離的責(zé)任主體可以是申辦者或其委托的合同研究組織（CRO）相關(guān)人員、研究者/機(jī)構(gòu)和受試者。⑴申辦者方面：申辦者方面的原因造成的方案偏離往往是重大的系統(tǒng)錯(cuò)誤，如方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性與可行性差：納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計(jì)不合理；評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)定在臨床上難以執(zhí)行，致經(jīng)常發(fā)生受試者訪視、檢查、檢驗(yàn)缺失或超窗；試驗(yàn)用藥品的供應(yīng)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，致受試者的藥物供應(yīng)中斷；對(duì)研究者培訓(xùn)不到位等。⑵CRO相關(guān)人員方面：CRO人員經(jīng)驗(yàn)不足；對(duì)方案和研究中心流程的熟悉度不夠；對(duì)研究者培訓(xùn)不到位；監(jiān)查力度與頻次不合理；未及時(shí)與研究者有效溝通；前期準(zhǔn)備工作不到位。⑶研究者/機(jī)構(gòu)方面：研究者對(duì)GCP相關(guān)法律法規(guī)及要求、試驗(yàn)方案和制度文件［管理制度、職責(zé)、標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序（SOP）、應(yīng)急預(yù)案等［19］］不熟悉，對(duì)試驗(yàn)流程和相關(guān)操作不熟悉；知情同意時(shí)未能向受試者詳細(xì)解釋方案的要求或?qū)κ茉囌叩囊缽男灶A(yù)判不足；研究者對(duì)受試者的管理不妥當(dāng)，致使其依從性低；機(jī)構(gòu)可能不具備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，如某項(xiàng)檢查需要到另一醫(yī)療機(jī)構(gòu)去做；設(shè)備故障導(dǎo)致藥物、樣本超溫；信息在傳輸過程中出現(xiàn)延時(shí)或者損失等。⑷受試者方面：受試者可能因?qū)Ψ桨傅睦斫獠怀浞只騻€(gè)體行為不受控而發(fā)生方案偏離［20］。

討論

分析從數(shù)據(jù)庫檢索報(bào)道方案偏離的11篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示方案偏離的發(fā)生例次與發(fā)生率排在前3位的問題類別為試驗(yàn)程序問題（6 264例次，58.72%）、IP 的管理與使用問題（1 594例次，14.94%）及納入/排除標(biāo)準(zhǔn)方面的問題（1 362例次，12.77%）。我們對(duì)上述方案偏離進(jìn)行根本原因分析，發(fā)現(xiàn)多數(shù)方案偏離的責(zé)任主體是研究者，而方案偏離的發(fā)生顯著影響著臨床試驗(yàn)的整體質(zhì)量［20］。為降低方案偏離的發(fā)生率，規(guī)范對(duì)研究者的管理，本文擬從組織架構(gòu)、管理層面和業(yè)務(wù)流程3個(gè)方面探討建立研究者管理體系。⑴組織架構(gòu)：在各個(gè)專業(yè)科室建立由專業(yè)負(fù)責(zé)人、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、專業(yè)護(hù)士長、秘書、質(zhì)控員、藥物管理和資料管理組成的研究者團(tuán)隊(duì)，并制定相應(yīng)的人員職責(zé)。⑵管理層面：機(jī)構(gòu)和專業(yè)科室分別制定臨床試驗(yàn)運(yùn)行管理制度、質(zhì)控制度、人員培訓(xùn)與考核制度、臨床試驗(yàn)項(xiàng)目研究者勞務(wù)費(fèi)發(fā)放制度、人員職責(zé)、專業(yè)科室特色制度和SOP等制度文件。機(jī)構(gòu)和專業(yè)組制定培訓(xùn)計(jì)劃，定期對(duì)研究者開展GCP相關(guān)法律法規(guī)及要求的培訓(xùn)與考核、機(jī)構(gòu)的制度文件及專業(yè)科室特色的制度文件等。為鼓勵(lì)研究者積極參與臨床試驗(yàn)，將臨床試驗(yàn)實(shí)施質(zhì)量、研究者培訓(xùn)與考核情況納入臨床試驗(yàn)項(xiàng)目研究者勞務(wù)費(fèi)發(fā)放的考核指標(biāo)，并逐步將研究者主持或參與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目納入其職稱評(píng)聘指標(biāo)。⑶業(yè)務(wù)流程：項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和專業(yè)科室質(zhì)控員把控臨床試驗(yàn)運(yùn)行的全過程。在試驗(yàn)開展前，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人組織研究者學(xué)習(xí)及修訂臨床試驗(yàn)方案、知情同意書、研究者手冊、病例報(bào)告表、樣本管理和藥物管理SOP、記錄表格等資料，組織相關(guān)操作演練。在試驗(yàn)開展中，專業(yè)科室和機(jī)構(gòu)質(zhì)控員根據(jù)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)程度和研究者經(jīng)驗(yàn)制定質(zhì)控計(jì)劃，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高或研究者經(jīng)驗(yàn)不足的試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)加大檢查力度。同時(shí)，對(duì)于質(zhì)量檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，專業(yè)科室和機(jī)構(gòu)質(zhì)控員根據(jù)其嚴(yán)重性和責(zé)任主體進(jìn)行分級(jí)管理，與研究者/申辦者建立有效的溝通渠道，及時(shí)向主要研究者/申辦者反饋問題，協(xié)助研究者進(jìn)行問題整改，必要時(shí)對(duì)研究者進(jìn)行再培訓(xùn)與考核。在試驗(yàn)完成時(shí)，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人組織研究者召開臨床試驗(yàn)項(xiàng)目復(fù)盤會(huì)議，梳理試驗(yàn)運(yùn)行流程，分析試驗(yàn)運(yùn)行中存在的問題，總結(jié)項(xiàng)目實(shí)施經(jīng)驗(yàn)。此外，機(jī)構(gòu)和專業(yè)科室還應(yīng)著重培養(yǎng)研究者在審核臨床試驗(yàn)方案科學(xué)性與可行性、受試者保護(hù)、研究者授權(quán)分工的合理性、特殊操作的SOP等方面的意識(shí)與能力。

在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目運(yùn)行的過程中逐步從組織架構(gòu)、管理層面和業(yè)務(wù)流程3個(gè)方面對(duì)研究者管理體系進(jìn)行優(yōu)化，逐漸探索出適合本機(jī)構(gòu)特色的研究者管理體系，以規(guī)范對(duì)研究者的管理，提高研究者的臨床研究水平，降低方案偏離的發(fā)生率，保障受試者的安全和權(quán)益，保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、可靠與合規(guī)性。

作者貢獻(xiàn)聲明胡志琴：撰寫論文、查找并整理文獻(xiàn)；鄭思超：查找并整理文獻(xiàn)、修改論文；汪小樂、王騰華、方翼：文獻(xiàn)查找及收集；李詠梅：審校論文