王逸虓 王鎂

橋本氏甲狀腺炎（HT）又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，近幾年發(fā)現(xiàn)，無論是從未發(fā)生過甲狀腺功能減退的HT 患者還是已經(jīng)發(fā)生甲狀腺功能減退并且正在使用激素替代療法的HT 患者，都有生活質(zhì)量下降或者持續(xù)癥狀的報(bào)道，但少有持續(xù)癥狀、生活質(zhì)量下降的臨床表現(xiàn)以及不同表現(xiàn)與抗甲狀腺抗體的關(guān)聯(lián)的報(bào)道。本研究通過對(duì)近幾年有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理及分析，發(fā)現(xiàn)疲勞是提及頻次最高的持續(xù)癥狀，其他癥狀包括怕冷、周身疼痛、體重增加、口干、眼睛干澀、睡眠質(zhì)量差、抑郁、焦慮、緊張以及情緒不穩(wěn)定等，抗甲狀腺抗體可能通過自身免疫過程使得這些持續(xù)癥狀出現(xiàn)和導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，通過甲狀腺手術(shù)以及中醫(yī)藥治療可能緩解或改善HT患者的持續(xù)癥狀或生活質(zhì)量下降情況。

1 定義與流行病學(xué)

HT 是日本學(xué)者Hashimoto 于1912 年首先報(bào)道的自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD），具有病程遷延、隱匿性強(qiáng)等特點(diǎn)，臨床以甲狀腺彌漫性腫大，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）明顯升高為主要標(biāo)志[1]。涵蓋中國31 個(gè)主要城市的最新流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，成年人甲狀腺自身抗體陽性率約為14.19%，TPOAb 陽性者占總?cè)巳旱?0.19%，TgAb 陽性者占9.7%[2]，但該調(diào)查并未明確HT 患者的占比。2022 年美國國立衛(wèi)生研究院HT 的循證指南[3]顯示，HT 的發(fā)病率為0.3‰～1.5‰，女性比男性高7～10 倍，發(fā)病率隨著年齡的增長而增加且種族差異明顯，白種人發(fā)病率高于黑種人和黃種人，太平洋島嶼居民很少發(fā)病，TPOAb 和TgAb 的血清陽性率為15%～ 25%，遠(yuǎn)高于處于甲狀腺功能減退狀態(tài)的HT 患者。

2 持續(xù)癥狀與生活質(zhì)量

在碘充足的地區(qū)，甲狀腺功能減退常見的病因是HT[4]。血清甲狀腺激素、促甲狀腺激素正常的HT 患者包括通過激素替代療法使激素水平恢復(fù)正常的亞臨床甲狀腺功能減退、甲狀腺功能減退患者以及未使用過激素替代療法的甲狀腺功能正常者。不僅甲狀腺激素缺乏者會(huì)出現(xiàn)許多臨床癥狀，許多血清甲狀腺激素、促甲狀腺激素正常的HT 患者同樣會(huì)出現(xiàn)影響生活質(zhì)量的持續(xù)癥狀，如疲勞、疼痛、睡眠障礙、認(rèn)知障礙和情緒不穩(wěn)定[5]。有報(bào)道指出使用激素替代療法治療的HT 患者約10%在臨床甲狀腺功能正常后仍繼續(xù)出現(xiàn)持續(xù)癥狀[6]。即使是在未使用過激素替代療法治療的甲狀腺功能正常的HT 患者中仍有持續(xù)癥狀的報(bào)道，并且存在患者生活質(zhì)量下降的情況[7]。有觀點(diǎn)認(rèn)為這種持續(xù)癥狀的出現(xiàn)可能與甲狀腺自身免疫過程有關(guān)[8]。

使用激素替代療法使血清甲狀腺激素、促甲狀腺激素正常的HT 患者的持續(xù)癥狀往往與甲狀腺功能減退相似，呈現(xiàn)多系統(tǒng)的損害特征，癥狀主要表現(xiàn)在身體機(jī)能和心理狀態(tài)的變化上，其中身體機(jī)能方面主要由局部癥狀和全身癥狀組成。局部癥狀是由于頸部甲狀腺腫壓迫引起喉返神經(jīng)受累后的聲音嘶啞、氣管受壓引起的呼吸困難和食管受壓引起的吞咽困難。全身癥狀提及頻次較多的包括疲勞、怕冷、周身疼痛、體重增加、口干、眼睛干澀、睡眠質(zhì)量差、注意力下降、頭發(fā)干枯、皮膚干燥和認(rèn)知障礙。疲勞是提及頻次最高的癥狀，也有少數(shù)報(bào)道顯示患者出現(xiàn)水腫、腹瀉或便秘。對(duì)于未使用過激素替代療法的HT 患者，一項(xiàng)橫斷面研究[7]報(bào)道患者出現(xiàn)與甲狀腺功能減退相似的癥狀，并且出現(xiàn)頻次較高的依次是疲勞、皮膚粗糙、干燥，體重增加。心理狀態(tài)包括抑郁、焦慮、緊張以及情緒不穩(wěn)定。因此，無論是否使用過激素替代治療，HT 患者都有可能出現(xiàn)持續(xù)癥狀或生活質(zhì)量下降。

文獻(xiàn)評(píng)價(jià)主要結(jié)局（生活質(zhì)量）多數(shù)使用了健康調(diào)查簡表（SF-36），其他問卷包括ThyPRO 問卷、SCL-90-R 問卷及一般生活質(zhì)量（QoL）問卷。SF-36問卷的健康評(píng)分由36 個(gè)問題組成，分為8 個(gè)方面：①身體功能：限制體力活動(dòng)的程度；②生理職能：表示生理健康干擾或限制日?；顒?dòng)的程度；③情感職能：情緒問題干擾或限制日?；顒?dòng)的程度；④社會(huì)職能：身體健康或情緒問題干擾正常社會(huì)活動(dòng)的程度；⑤軀體疼痛：疼痛的強(qiáng)度和對(duì)正?；顒?dòng)的影響；⑥心理健康：包括抑郁和焦慮；⑦活力：包括感到精力充沛、疲憊和疲憊；⑧一般健康狀況：個(gè)人健康評(píng)價(jià)。Yalcin 等[9]發(fā)現(xiàn)抗甲狀腺抗體陽性患者的生活質(zhì)量評(píng)分下降，與抗甲狀腺抗體陰性患者相比，抗甲狀腺抗體陽性的患者在身體功能、一般健康狀況、心理健康方面評(píng)分更差，其余健康參數(shù)中的生理職能、軀體疼痛、情感職能、社會(huì)職能和活力則沒有差異。使用SF-36 問卷的研究的共性特點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)抗甲狀腺抗體陽性組總體生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)低于健康人群，并且抗甲狀腺抗體陽性組的身體功能顯著較差[8～10]。

3 抗甲狀腺自身抗體與持續(xù)癥狀、生活質(zhì)量的關(guān)系

一項(xiàng)Meta 分析[11]顯示，在甲狀腺功能正常的HT 患者中，抗甲狀腺抗體的存在與生活質(zhì)量評(píng)分下降之間存在相關(guān)性，認(rèn)為抗甲狀腺抗體的存在顯著損害了身體功能。有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常的HT 患者較高的抗甲狀腺抗體滴度與較低的生活質(zhì)量評(píng)分之間存在關(guān)聯(lián)[8，12]。甲狀腺激素的匱乏不是HT 患者產(chǎn)生慢性疲勞的唯一原因，甲狀腺免疫機(jī)制本身可能會(huì)引起慢性疲勞。一項(xiàng)回顧性研究[13]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)HT 患者服用左旋甲狀腺素（L-T4）平均50 個(gè)月后血清TPOAb 水平下降，只有16%的患者TPOAb 轉(zhuǎn)陰，說明大多數(shù)患者TPOAb水平持續(xù)處于異常水平，甲狀腺免疫過程持續(xù)存在。已經(jīng)有文獻(xiàn)指出，在不同組織中檢測到抗甲狀腺抗體的存在，甚至關(guān)節(jié)液中的抗甲狀腺抗體可以早于血清抗體被檢測到[14]，同時(shí)罕見的橋本氏腦病[15]也進(jìn)一步提示抗甲狀腺抗體作為自身免疫的一環(huán)，并不只影響甲狀腺本身。因此抗甲狀腺抗體可能與血清甲狀腺激素、促甲狀腺激素正常的患者出現(xiàn)持續(xù)癥狀和生活質(zhì)量的下降有關(guān)。

TPOAb 與TgAb 哪一種抗體與癥狀數(shù)量關(guān)聯(lián)性更大尚無定論，Bari? 等[7]調(diào)查了290 例未接受L-T4 治療的HT 患者，發(fā)現(xiàn)TgAb 水平與癥狀的數(shù)量呈正相關(guān)，TPOAb 不是任何癥狀的預(yù)測因子。然而Ott 等[16]認(rèn)為顯著增加患者癥狀負(fù)擔(dān)的因素是TPOAb 水平，而與TgAb 水平無關(guān)。有觀點(diǎn)認(rèn)為TgAb 可能是初始免疫反應(yīng)的表達(dá)，而TPOAb 可能是繼發(fā)的免疫反應(yīng)的結(jié)果[17]。

Guldvog 等[18]對(duì)150 例血清甲狀腺激素正常、TPOAb＞1 000IU/mL 的、正在接受激素替代治療并且有持續(xù)的橋本氏甲狀腺炎相關(guān)癥狀的患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，手術(shù)組進(jìn)行全甲狀腺切除術(shù)，對(duì)照組使用激素替代治療，兩組患者甲狀腺激素水平均達(dá)標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)組的患者生活質(zhì)量明顯提高，疲勞程度下降，慢性疲勞頻率顯著下降，TPOAb滴度顯著下降，對(duì)照組則無明顯改善。該研究在全甲狀腺切除術(shù)后第18 個(gè)月進(jìn)行回訪，患者在此期間同樣接受了替代治療，在TPOAb 水平明顯降低的同時(shí)，持續(xù)癥狀也有所緩解，因此，可以推測甲狀腺的微環(huán)境與生活質(zhì)量下降和持續(xù)癥狀的出現(xiàn)有關(guān)，由于甲狀腺切除術(shù)減弱或阻斷了HT 患者甲狀腺的自身免疫過程，從而緩解了持續(xù)癥狀和生活質(zhì)量下降。

HT 患者的部分持續(xù)癥狀與某些潛在疾病的癥狀相似，而這些潛在疾病也與HT 患者的甲狀腺免疫過程有關(guān)，如周身疼痛、腹瀉、水腫、口干等。

HT 患者的周身疼痛可能與纖維肌痛（FM）有關(guān)，F(xiàn)M 是一種以慢性肌肉骨骼疼痛、壓痛和其他軀體癥狀為特征的綜合征[19]。Haliloglu 等[20]在79例HT 患者中發(fā)現(xiàn)49 例（62%）符合FM 診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且HT 合并FM 患者的病程顯著長于HT 不合并FM 患者，HT 合并FM 患者的TPOAb 陽性率較高，認(rèn)為甲狀腺自身免疫可能在FM 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。還有關(guān)于HT 合并FM 的研究都體現(xiàn)出了HT 患者中FM 的高發(fā)病率[21，22]，表明在HT 患者中，周身疼痛可能是廣泛存在的。

HT 患者出現(xiàn)的腹瀉應(yīng)考慮是否為乳糜瀉，HT 與乳糜瀉病之間可能存在關(guān)聯(lián)，一項(xiàng)包括6 024 例自身免疫性甲狀腺炎患者的Meta 分析顯示，與非甲狀腺自身免疫人群相比，HT 患者乳糜瀉病的患病率顯著增加[23]，并發(fā)現(xiàn)低谷蛋白飲食可能有助于調(diào)節(jié)HT[24]。

HT 患者的高TgAb 水平可能與面部水腫、眼球水腫有關(guān)[7]，這種水腫可能與膜性腎?。∕N）有關(guān)，HT 的腎小球受累可發(fā)生在10%～30%的患者中，而在腎小球受累的病例中，高達(dá)20%的MN 表現(xiàn)為HT，MN 與Graves 病相關(guān)的報(bào)道在目前的文獻(xiàn)中極為罕見[25]。

有報(bào)道HT 患者口干與唾液腺分泌功能障礙有關(guān)，研究中的部分患者可以被診斷為缺涎癥，唾液腺分泌功能障礙的嚴(yán)重程度與HT 病程中的自身免疫相關(guān)炎癥關(guān)系密切[26]。

4 針對(duì)HT 患者持續(xù)癥狀和生活質(zhì)量下降的治療進(jìn)展

針對(duì)HT 患者持續(xù)癥狀尚無明確的特異性治療藥物。但在近年來的研究中發(fā)現(xiàn)，有關(guān)于L-T4 與三碘甲腺原氨酸（L-T3）聯(lián)合使用治療血清甲狀腺激素達(dá)標(biāo)但仍有持續(xù)癥狀的甲狀腺功能減退患者的討論，Saravanan 等[27]對(duì)697 例甲狀腺功能減退患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用L-T4 相比，治療3 個(gè)月時(shí)L-T4 聯(lián)合L-T3 使用可以改善患者的一般健康評(píng)分和焦慮-抑郁評(píng)分，聯(lián)合L-T3 組的L-T4 水平顯著低于L-T4 單獨(dú)組，L-T3 組的TSH 中位數(shù)上升了132%（2.28 vs.0.728mIU/mL，P＜0.001），該研究對(duì)象包含了處于甲狀腺功能減退狀態(tài)的有持續(xù)癥狀的HT 患者，但對(duì)于L-T4 單藥治療效果不佳的患者是否需要聯(lián)合L-T3 治療仍存在爭議[28]。

鑒于甲狀腺切除術(shù)對(duì)于清除抗甲狀腺抗體、緩解或改善持續(xù)癥狀、提高生活質(zhì)量有良好的作用[5，6，12，16]，即使全甲狀腺切除術(shù)會(huì)使得患者終身依賴L-T4 替代治療，但就改善生活質(zhì)量而言，全甲狀腺切除術(shù)仍可能成為有嚴(yán)重持續(xù)癥狀的難治性患者的合理治療方法。HT 患者合并有甲狀腺癌、可疑結(jié)節(jié)或壓迫癥狀是常見的手術(shù)指征，針對(duì)HT 持續(xù)癥狀或者生活質(zhì)量下降的患者行甲狀腺切除術(shù)是較為罕見的[29]。Zivaljevic 等[30]建議不僅要考慮手術(shù)治療甲狀腺腫或惡性腫瘤，還要考慮生活質(zhì)量下降的患者。但仍應(yīng)有更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來支持或否定這一觀點(diǎn)，并且需要綜合考慮費(fèi)用、手術(shù)難度、術(shù)后并發(fā)癥等因素。

目前，雖然國內(nèi)很多地區(qū)的體檢中包含篩查甲狀腺，對(duì)懷疑患有甲狀腺疾病的患者篩查TSH 或者進(jìn)一步檢查甲狀腺激素及抗甲狀腺抗體，這使得部分HT 患者在甲狀腺功能正常的情況下被確診，但由于這部分HT 患者甲狀腺功能正常，難以啟動(dòng)L-T4 治療，可能會(huì)使患者傾向于中醫(yī)治療。中醫(yī)治療在很多HT 的研究[31～33]中顯示出了良好的療效，但這些研究的對(duì)象主要為甲狀腺功能減退患者。陳文信等[34]對(duì)74 例甲狀腺功能正常的氣陰兩虛型的HT 患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示橋本方可有效降低TgAb、TPOAb 滴度，升高IL-8 水平，降低IFN-γ、TNF-α 水平，減輕慢性疲勞、口干等持續(xù)癥狀，因此，中醫(yī)治療甲狀腺功能正常的HT 患者的持續(xù)癥狀可能有效。但目前對(duì)這部分患者的中醫(yī)治療研究較少，無法進(jìn)一步說明這種關(guān)聯(lián)程度以及因果關(guān)系，建議在未來HT 的研究中關(guān)注這部分患者。

綜上所述，HT 患者的持續(xù)癥狀主要包括疲勞、怕冷、周身疼痛、體重增加、口干、眼睛干澀、睡眠質(zhì)量差、注意力下降、頭發(fā)干枯、皮膚干燥、認(rèn)知障礙，頸部甲狀腺腫壓迫引起的聲音嘶啞、呼吸困難、吞咽困難以及心理狀態(tài)的抑郁、焦慮、緊張、情緒不穩(wěn)定等，生活質(zhì)量下降主要體現(xiàn)在身體功能較差。HT患者的持續(xù)癥狀和生活質(zhì)量下降與抗甲狀腺抗體存在一定的關(guān)系，并且這種關(guān)系獨(dú)立于甲狀腺激素、促甲狀腺激素存在，甲狀腺的自身免疫過程可能導(dǎo)致了持續(xù)癥狀和生活質(zhì)量下降的發(fā)生，但不同抗甲狀腺抗體與癥狀之間的關(guān)聯(lián)尚無定論，部分疾病被發(fā)現(xiàn)可能與甲狀腺自身免疫相關(guān)，這些疾病同樣可能導(dǎo)致HT 患者出現(xiàn)持續(xù)癥狀和生活質(zhì)量下降。甲狀腺手術(shù)不僅能改善HT 患者持續(xù)癥狀中局部甲狀腺壓迫引起的癥狀，同樣可以改善持續(xù)癥狀中的全身癥狀，從而提升具有持續(xù)癥狀的HT 患者的生活質(zhì)量，但手術(shù)適應(yīng)人群需要進(jìn)一步限定。經(jīng)L-T4 治療甲狀腺功能正常但仍有持續(xù)癥狀的HT患者使用L-T4 與L-T3 聯(lián)合治療尚存在爭議。中醫(yī)治療雖可改善HT 患者持續(xù)癥狀中的全身癥狀的療效,但尚需更多的證據(jù)證實(shí)。