姚佳慧,齊葉青,尹 紅,梁蓓蓓,韓文皓,5,蔡 蕓

(1. 解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科 藥物臨床研究室,北京 100853; 2. 解放軍總醫(yī)院研究生院,北京 100853; 3. 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心放射診斷科,北京 100853; 4. 解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科派駐—中心藥品保障室,北京 100089; 5. 江蘇禮華生物技術(shù)有限公司,江蘇 南京 210033)

銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa, PA)是一種非發(fā)酵革蘭陰性桿菌[1],是引起下呼吸道感染常見(jiàn)的條件致病菌之一[2-5]。根據(jù)2022年發(fā)布的《CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果(2022年1—12月)》[6]數(shù)據(jù)顯示,近18年臨床分離PA占常見(jiàn)革蘭陰性菌的10.1%～17.4%。尤其是免疫功能低下及患有結(jié)構(gòu)性肺病(如支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病和肺囊性纖維化)的患者,極易發(fā)生PA醫(yī)院感染[2,7-10]。PA獨(dú)特的低外膜通透性及產(chǎn)生生物膜等機(jī)制,更易誘發(fā)PA的耐藥性,導(dǎo)致住院患者持續(xù)性感染及不良預(yù)后。盡管近幾年P(guān)A對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素的耐藥性有所下降,但對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率仍然分別高達(dá)22.1%、17.6%[6]。

為促進(jìn)抗菌藥物合理使用,提高抗感染治療效果及降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),本研究回顧性分析北京市某三級(jí)甲等醫(yī)院2021年1月—2022年11月住院患者下呼吸道PA感染的治療過(guò)程及PA耐藥情況,為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物治療呼吸系統(tǒng)PA感染提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 利用醫(yī)院信息系統(tǒng)收集該院2021年1月—2022年11月下呼吸道PA感染住院患者的臨床資料。

1.2 研究方法 收集患者的基本信息(包括年齡、性別、入院診斷、出院診斷、入院時(shí)間、出院時(shí)間)、標(biāo)本送檢情況(包括送檢日期、送檢類(lèi)型、檢驗(yàn)項(xiàng)目、送檢科室、檢測(cè)結(jié)果)。通過(guò)調(diào)取電子病歷獲取患者感染(包括感染部位、感染類(lèi)型)、用藥及治療情況,回顧性分析下呼吸道PA感染的臨床治療過(guò)程。收集PA耐藥性數(shù)據(jù),其中治療前耐藥數(shù)據(jù)來(lái)源于首次微生物確證PA時(shí)的藥敏結(jié)果,治療中耐藥數(shù)據(jù)來(lái)源于某抗菌藥停用前最后一次PA藥敏結(jié)果,治療后耐藥數(shù)據(jù)來(lái)源于最后一次微生物確證PA時(shí)的藥敏結(jié)果。

1.3 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 醫(yī)院感染診斷采用國(guó)家衛(wèi)生部2001年發(fā)布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》,如PA此類(lèi)無(wú)明確潛伏期的細(xì)菌感染,醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia, HAP)與社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)的鑒別標(biāo)準(zhǔn)以感染發(fā)生在入院48 h后為界,感染發(fā)生在入院48 h后即為醫(yī)院感染。喉部以下氣管、支氣管及肺的感染均為下呼吸道感染。參考美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)《M100抗菌藥物敏感性試驗(yàn)性能標(biāo)準(zhǔn)(第31期)》中PA解釋類(lèi)別中最低抑菌濃度(MIC)折點(diǎn),分為敏感(susceptible, S)、中介(intermediate, I)和耐藥(resistant, R),美羅培南≤2 μg/mL為S,4 μg/mL為I,≥16 μg/mL為R。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用Excel表進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。對(duì)計(jì)數(shù)指標(biāo),如性別、感染類(lèi)型、科室分布、病原學(xué)送檢結(jié)果等采用例數(shù)與構(gòu)成比描述;對(duì)計(jì)量指標(biāo),如年齡等采用均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差描述;對(duì)住院日數(shù)采用中位數(shù)及四分位數(shù)描述。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 共納入下呼吸道PA感染患者91例,其中男性68例(74.73%),女性23例(25.27%);年齡為15～98歲,平均年齡(80.69±13.68)歲,≥80歲的患者占70.33%,見(jiàn)表1。

表1 91例下呼吸道PA感染患者性別及年齡分布

住院日數(shù)為153(51.5,436.5)d。49例(53.85%)患者的入院診斷為肺部細(xì)菌感染,其他如腦梗死、消化道出血、多系統(tǒng)器官功能衰竭、白血病等共42例(46.15%)。72例(79.12%)為HAP,19例(20.88%)為CAP;感染部位主要為肺部(86例,94.50%)、氣管(3例,3.30%)及支氣管(2例,2.20%),2例支氣管感染患者為CAP PA感染,且均為支氣管擴(kuò)張癥合并感染,3例氣管感染PA患者均接受氣管切開(kāi)術(shù)。患者主要來(lái)源于呼吸科,共53例(58.24%)。72例HAP患者中,34例(47.22%)使用呼吸機(jī)輔助呼吸,32例(44.44%)采取吸氧治療,25例(34.72%)采取鼻飼給予營(yíng)養(yǎng),19例(26.39%)曾接受氣管插管,18例(25.00%)曾接受氣管切開(kāi)治療。

2.2 合并感染菌種分布情況 91例患者均進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè),送檢標(biāo)本主要為痰和氣管吸取物。除PA外,同時(shí)檢出的混合菌株主要為革蘭陰性菌,檢出最多的是肺炎克雷伯菌(17.98%),其次是鮑曼不動(dòng)桿菌(16.23%);革蘭陽(yáng)性菌主要為草綠色鏈球菌(14.47%),真菌主要為念珠菌屬(17.54%)。見(jiàn)表2。

表2 91例下呼吸道PA感染患者合并感染菌種分布情況

2.3 藥敏結(jié)果及變化情況 91例患者均采集標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏檢測(cè),治療前、中、后期的標(biāo)本送檢率分別為100%、67.03%、74.73%。比較病例前、中、后期PA藥敏結(jié)果發(fā)現(xiàn),PA在前期藥敏結(jié)果中對(duì)美羅培南耐藥率為40.38%,中期上升至59.62%;后期達(dá)到63.46%;亞胺培南也從初期耐藥率的32.69%上升至后期69.23%。PA對(duì)阿米卡星的耐藥率雖略有上升,但前后期保持在低水平(5.77% VS 13.46%),對(duì)其他抗感染藥物耐藥率在三個(gè)時(shí)期中變化不明顯。見(jiàn)表3。進(jìn)一步分析患者在使用美羅培南(0.5～1.0 g,q8h,靜脈滴注)一周后的藥敏結(jié)果發(fā)現(xiàn),11例患者分離的11株P(guān)A中有9株對(duì)美羅培南MIC值均有不同程度的升高,見(jiàn)表4。

表3 前、中、后期分離的PA對(duì)抗菌藥物的耐藥率(%)

表4 11例使用美羅培南1周的患者臨床資料及分離的PA對(duì)美羅培南的藥敏試驗(yàn)結(jié)果

2.4 抗菌藥物治療情況 91例下呼吸道PA感染患者,治療時(shí)應(yīng)用最多的為碳青霉烯類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)和喹諾酮類(lèi)抗菌藥物,分別占85.71%、78.02%、58.24%、50.55%。應(yīng)用頻次最高的為頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦及美羅培南,分別為67.03%、58.24%、58.24%。見(jiàn)表5。

表5 91例下呼吸道PA感染患者治療使用抗菌藥物情況

2.5 治療效果 91例下呼吸道PA感染患者中,有50例(54.95%)患者出院時(shí)臨床診斷為感染好轉(zhuǎn),另有41例(45.05%)患者最終因疾病死亡,其中不包括PA感染治愈仍死亡的病例。

3 討論

下呼吸道感染是醫(yī)院獲得性感染的主要因素之一,據(jù)中國(guó)醫(yī)院感染抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(Chinese Antimicrobial Resistance Surveillance of Nosocomial Infections, CARES)近10年監(jiān)測(cè)的報(bào)道[11],我國(guó)HAP病原菌譜中,PA占16.9%～22.0%,居第2位。作為機(jī)會(huì)致病菌,PA分布廣泛且易定植,尤其是老年人等免疫功能低下及合并慢性基礎(chǔ)疾病或結(jié)構(gòu)性肺病的患者,極易引起HAP[11-12]。本研究回顧性分析某院近一年下呼吸道感染PA患者臨床資料發(fā)現(xiàn),≥60歲的患者占91.11%,且絕大多數(shù)患者患有包括心腦血管或泌尿系統(tǒng)感染在內(nèi)的合并癥,與相關(guān)報(bào)道[13-14]相符。患者接受中心靜脈置管、機(jī)械通氣和氣管切開(kāi)術(shù)等治療時(shí),正常宿主免疫防御能力被破壞,定植的微生物入侵下呼吸道風(fēng)險(xiǎn)增加,故容易感染包括PA在內(nèi)的非發(fā)酵革蘭陰性菌、腸桿菌屬以及鮑曼不動(dòng)桿菌等細(xì)菌[15-17]。而長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)易導(dǎo)致腸道菌群失調(diào),造成腸道機(jī)會(huì)致病菌的繁殖,又因肺腸軸的移位也易造成鼻飼患者的下呼吸道感染[1-2]。該院下呼吸道PA HAP患者中,47.22%使用了呼吸機(jī)輔助呼吸,其他如鼻飼、氣管插管或氣管切開(kāi)治療的患者也占有較大比例,且合并感染肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等機(jī)會(huì)致病菌及非發(fā)酵革蘭陰性菌的頻次最高,與前期研究[5-7]報(bào)道相符。因此,針對(duì)此類(lèi)患者應(yīng)做好防護(hù)工作,盡可能降低感染的風(fēng)險(xiǎn)?？咕谒蚰z可將危重患者呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)的發(fā)生率從26%降至18%[18],益生菌的攝入有助于降低重癥患者下呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)[19-20],提示口腔護(hù)理對(duì)降低危重患者感染風(fēng)險(xiǎn)有益,可適當(dāng)為重癥或長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)的患者補(bǔ)充益生菌,從而降低下呼吸道感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。抬高床頭可防止胃分泌物反流到肺部,從而降低下呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn),但相關(guān)隨機(jī)試驗(yàn)研究較少,證據(jù)質(zhì)量較低[21]。

2019年全球因下呼吸道感染導(dǎo)致400多萬(wàn)人死亡[22]。自1980年以來(lái),因耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌(CRPA)感染導(dǎo)致的各年齡段患者的病死率排在下呼吸道感染致死因素的前列[22-24]。某些地區(qū)CRPA菌株的分離率可達(dá)35.4%～60%[25-26],為臨床治療PA感染帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。從該院下呼吸道感染患者標(biāo)本分離菌的藥敏結(jié)果分析可以看出,CRPA占比較高,在患者經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的抗菌藥物治療后,其獲得性碳青霉烯類(lèi)耐藥的比例出現(xiàn)明顯上升,且誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生時(shí)間相對(duì)較短,在治療一周內(nèi)便可迅速出現(xiàn)。因此,在治療的同時(shí)結(jié)合動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)藥敏結(jié)果,選擇敏感性高的藥物,并及時(shí)調(diào)整臨床用藥至關(guān)重要。若患者過(guò)去90 d內(nèi)接受抗菌藥物治療、住院日數(shù)>5 d、合并膿毒血癥休克、感染前曾患急性呼吸道窘迫綜合癥及既往有多重耐藥(MDR)病原菌定植時(shí),治療初期的經(jīng)驗(yàn)性用藥宜采用對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的腸桿目細(xì)菌及PA敏感的廣譜β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,如頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯類(lèi)抗生素聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)及喹諾酮類(lèi)抗菌藥物[19,27]。若不存在以上危險(xiǎn)因素且為早期感染的患者,可酌情考慮使用窄譜的第三代頭孢菌素,以降低耐藥性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[27]。本研究藥敏結(jié)果顯示,盡管PA對(duì)阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素等氨基糖苷類(lèi)藥物的耐藥率相對(duì)較低,但由于此類(lèi)藥物靜脈注射給藥時(shí),肺泡上皮襯液中的藥物濃度較低,不宜單藥治療HAP及CAP[28]。若分離出難治耐藥型PA(difficult to treatPseudomonasaeruginosa, DTR-PA)應(yīng)采用聯(lián)合用藥的方法[29],如以多黏菌素B為基礎(chǔ)聯(lián)合使用頭孢他啶/阿維巴坦等或具有抗生物膜活性的阿奇霉素等[30]。同時(shí),靜脈給藥可聯(lián)合霧化吸入用藥,更有利于達(dá)到局部的藥物治療濃度。研究[31-32]表明,聯(lián)合口服或吸入給藥方式優(yōu)于單獨(dú)使用靜脈滴注治療HAP或CAP。但多黏菌素和氨基糖苷類(lèi)等濃度依賴(lài)性抗生素需給予足夠霧化劑量,且若患者通氣量較小,藥物較難達(dá)到肺實(shí)質(zhì),易沉積至支氣管,需根據(jù)患者情況提高通氣量或采用呼吸驅(qū)動(dòng)霧化裝置,以達(dá)到局部有效藥物濃度[33-34]。

針對(duì)患者治療使用抗菌藥物分析發(fā)現(xiàn),使用頻率最高的為第三代頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、青霉素類(lèi)及喹諾酮類(lèi)抗菌藥物,符合《中國(guó)銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專(zhuān)家共識(shí)(2022年版)》指南用藥[30]。對(duì)于CRPA及DTR-PA,根據(jù)藥敏結(jié)果制定治療方案,優(yōu)先選擇肺組織濃度較高的藥物,目前一般推薦哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟或碳青霉烯類(lèi)等聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)及喹諾酮類(lèi)抗菌藥物,CRPA以及DTR-PA感染風(fēng)險(xiǎn)高的患者可聯(lián)合多黏菌素類(lèi)進(jìn)行治療[29-30]。用藥情況顯示,該院頭孢他啶/阿維巴坦的使用率較低,可能與該藥在我國(guó)上市不久,對(duì)其治療PA相關(guān)感染臨床經(jīng)驗(yàn)還需進(jìn)一步完善有關(guān)。藥敏結(jié)果顯示合并陽(yáng)性菌感染頻次較低,且無(wú)耐甲氧西林的葡萄球菌,但萬(wàn)古霉素及替加環(huán)素使用率仍較高,可適當(dāng)根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整,降低抗陽(yáng)性菌藥物及用量。

CRPA的檢出率在多年升高的情況下,近年來(lái)出現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì),CHINET 2022年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果中美羅培南和亞胺培南的耐藥率分別為22.10%、17.60%,較2021年下降了0.90%、1.10%[6],提示加強(qiáng)PA耐藥性監(jiān)測(cè),合理應(yīng)用抗菌藥物,對(duì)控制PA耐藥性行之有效[31-33]。結(jié)合藥敏結(jié)果、用藥情況和臨床結(jié)果分析,該院下呼吸道PA感染的臨床治療方案基本合理,符合相關(guān)臨床治療指南。下一步治療中,若患者臨床指標(biāo)恢復(fù)正常,可以考慮減少去定植化治療措施[34]。用藥方面應(yīng)盡量避免使用特殊級(jí)抗菌藥物,根據(jù)藥敏結(jié)果使用耐藥菌敏感的限制/非限制級(jí)抗菌藥物,以延緩PA耐藥性的增加。臨床、檢驗(yàn)及藥學(xué)等多學(xué)科應(yīng)通力配合做好臨床治療,持續(xù)監(jiān)測(cè)與預(yù)防控制,加強(qiáng)新藥物組合使用的觀念,為臨床治療多重耐藥細(xì)菌感染患者提供有效解決方案。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。