于少博，張思源，劉斯迪，孫東升，姜興明

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普通外科，哈爾濱150086

癌癥因其發(fā)病復(fù)雜、易于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等特點成為人類死亡的主要原因［1-3］。長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200個核苷酸的RNA，廣泛存在于細胞核和細胞質(zhì)內(nèi)，主要從蛋白編碼基因的反義鏈及間隔區(qū)轉(zhuǎn)錄形成［4-6］。LncRNA雖因缺乏開放閱讀框而不具備或僅具備有限編碼蛋白質(zhì)的能力，但可通過DNA損傷修復(fù)、RNA可變剪切、蛋白質(zhì)活性改變等方式調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展［7-12］。人卵巢癌特異性轉(zhuǎn)錄本2（HOST2）作為lncRNA的一員，在諸多腫瘤中異常高表達并發(fā)揮重要作用。本文對HOST2在臨床常見腫瘤中的作用及機制研究進行總結(jié)，以期為相關(guān)腫瘤的早期診斷、靶向治療和預(yù)后評估提供新思路。

1 HOST2概述

HOST2又被稱作CERNA2，是HOST家族中唯一不具有開放閱讀框的成員。HOST2定位于人類10號染色體長臂2區(qū)3帶1亞帶（10q23.1）上的生長激素誘導(dǎo)跨膜蛋白（GHITM）和10號染色體開放閱讀框99（C10orf99）基因之間，全長4 849 nt，含有2個外顯子并僅有一種轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體NR_134505.1。HOST2最初在卵巢癌相關(guān)基因表達變化及其特異性腫瘤標志物的研究中被發(fā)現(xiàn)并歸類命名［13-14］。目前研究發(fā)現(xiàn)，HOST2在諸多惡性腫瘤中異常高表達，其可通過作為競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA）、促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、誘導(dǎo)細胞周期相關(guān)蛋白表達等多種分子機制調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展；且與患者生存時間及腫瘤病理生理學(xué)特征密切相關(guān)，可作為評估患者預(yù)后的獨立預(yù)測指標。

2 HOST2與臨床常見腫瘤的關(guān)系

2.1 胃癌 胃癌早期無特異性癥狀，多數(shù)患者就診時處于晚期，預(yù)后較差［15-16］。LIU等［17］發(fā)現(xiàn)，HOST2在胃癌組織中呈異常高表達，且其表達水平與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，過表達HOST2可促進腫瘤細胞的遷移和侵襲，上調(diào)HOST2表達能夠促進癌基因ZEB1及間質(zhì)標記物（N-cadherin、Vimentin）表達并下調(diào)上皮標記物（E-cadherin）表達。ZHANG等［18］研究發(fā)現(xiàn)，HOST2在胃癌細胞中表達明顯上調(diào)，且其高表達與腫瘤TNM分期相關(guān)。HOST2表達與胃癌患者總生存期顯著相關(guān)，HOST2表達、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移及TNM分期是胃癌患者總生存期的獨立預(yù)測因素。轉(zhuǎn)染特異性siRNA沉默HOST2后，腫瘤細胞增殖能力明顯減弱；抑制HOST2表達可明顯增加胞核固縮、碎裂的腫瘤細胞數(shù)量，并促進細胞早期凋亡。提示HOST2可作為胃癌治療靶點及預(yù)后判斷指標。

2.2 胰腺癌 陳偉業(yè)等［19］研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細胞內(nèi)HOST2表達顯著升高。體外細胞學(xué)實驗結(jié)果顯示，相較于轉(zhuǎn)染無意義序列的陰性對照組和空白對照組，轉(zhuǎn)染siRNA的HOST2低表達組OD值、劃痕愈合率和侵入下室的腫瘤細胞數(shù)量顯著降低，并且EMT相關(guān)蛋白（Vimentin、Twist1、Snail）表達明顯受到抑制。AN等［20］研究指出，HOST2在胰腺癌細胞中異常高表達，且相較于吉西他濱敏感組，耐藥腫瘤細胞內(nèi)HOST2表達明顯上調(diào)。利用不同濃度吉西他濱處理胰腺癌細胞，結(jié)果顯示腫瘤細胞增殖能力隨著吉西他濱藥物濃度升高而下降；吉西他濱藥物作用下轉(zhuǎn)染特異性短發(fā)夾RNA（shRNA）下調(diào)HOST2表達后，胰腺癌細胞增殖能力明顯減弱，凋亡比例明顯增加，且集落數(shù)量顯著減少。高表達的HOST2促進胰腺癌細胞增殖、遷移和EMT進程，并顯著增強其對吉西他濱的耐藥性。以上研究證實，HOST2是胰腺癌的正調(diào)節(jié)因子，能夠促進胰腺癌的惡性生物學(xué)行為且為耐藥型胰腺癌的治療提供了新方向。

2.3 卵巢癌 GAO等［21］發(fā)現(xiàn)，上皮性卵巢癌（EOC）細胞OVCAR-3中HOST2異常高表達，進一步通過組織定量檢測證實EOC組織中HOST2表達顯著增強。轉(zhuǎn)染siRNA沉默HOST2后，腫瘤細胞增殖和遷移、侵襲能力受到顯著抑制。瘤內(nèi)注射質(zhì)粒pLKO.1-shHOST2或pLKO.1-Con持續(xù)4周后檢測，發(fā)現(xiàn)，相較于pLKO.1-Con組小鼠，注射質(zhì)粒pLKO.1-shHOST2的HOST2低表達組小鼠存活時間更長，腫瘤體積更小。進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，HOST2可以作為ceRNA競爭性抑制let-7表達，從而調(diào)控其下游靶基因（HMGA2、c-Myc、Dicer、Imp3）表達，并影響腫瘤細胞惡性生物學(xué)行為。XU等［22］定量檢測66組卵巢癌臨床樣本，并分析臨床病理學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)HOST2在腫瘤組織中異常高表達，且與患者總生存期密切相關(guān)。研究表明，鹽酸青藤堿（SH）對正常細胞生存能力無明顯影響，但卻能夠阻滯卵巢癌細胞于G0/G1期并促進其凋亡。進一步研究發(fā)現(xiàn)，SH可以抑制腫瘤細胞內(nèi)HOST2表達，而過表達HOST2可部分抵消SH的抑癌作用，上調(diào)細胞周期相關(guān)蛋白（Cyclin D1、CDK4、CDK6）及抗凋亡蛋白（Bcl-2）水平并抑制促凋亡蛋白（Bax、cleaved-caspase-3）表達。此外，SHEN等［23］研究發(fā)現(xiàn)。HOST2/JAK2/STAT3信號通路在異丙酚對卵巢癌的抑制過程中發(fā)揮重要作用。上述研究表明，HOST2能夠促進卵巢癌進展，并對卵巢癌的治療具有重要意義。

2.4 宮頸癌 宮頸癌病死率僅次于乳腺癌，位于女性惡性腫瘤第2位，是女性癌癥死亡的主要因素［24-25］。ZHANG等［26］在宮頸癌組織和細胞的研究中觀察到，HOST2表達顯著增強而let-7b表達受到抑制，并且此種表達趨勢在HPV陽性患者中更為明顯。過表達HOST2后腫瘤細胞增殖能力明顯增強，而凋亡比例下降；沉默HOST2可明顯抑制劃痕恢復(fù)速率；下調(diào)HOST2表達可降低腫瘤細胞的透膜率。進一步的分子機制研究中，共轉(zhuǎn)染野生型HOST2熒光素酶報告載體與let-7b mimics后腫瘤細胞內(nèi)熒光素酶活性顯著降低；上調(diào)let-7b可部分阻斷HOST2過表達對宮頸癌細胞增殖和遷移、侵襲的促進作用。WANG等［27］分析84例宮頸癌患者臨床病理參數(shù)發(fā)現(xiàn)，HOST2表達水平與腫瘤臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移及組織學(xué)分級密切相關(guān)；HOST2高表達患者總生存期更短，且其表達水平可作為宮頸癌患者預(yù)后評估的獨立危險因素。以上研究提示，HOST2促進了宮頸癌的發(fā)展，證明HOST2在宮頸癌治療及預(yù)后方面有潛在應(yīng)用價值。

2.5 非小細胞肺癌（NSCLC） CHEN等［28］研究指出，HOST2在吉非替尼耐藥型NSCLC細胞（PC9/GR細胞）中表達顯著高于敏感型NSCLC細胞（PC9細胞）。細胞學(xué)實驗結(jié)果提示，過表達HOST2可顯著增強腫瘤細胞增殖能力，并縮短其細胞周期。HOST2與PC9細胞系中異常高表達的miR-621存在靶向結(jié)合位點；過表達miR-621后PC9/GR細胞增殖能力受到抑制，且細胞周期進程減緩；雙熒光素酶報告實驗證實HOST2能夠靶向調(diào)控miR-621表達；挽救實驗結(jié)果表明上調(diào)miR-621表達可部分阻斷預(yù)先過表達HOST2對PC9/GR細胞的促癌作用。該團隊進一步研究證實，SYF2為HOST2/miR-621軸的下游靶基因，可明顯促進腫瘤細胞增殖，并提高G2/M期細胞所占比例。提示HOST2/miR-621/SYF2軸可作為治療吉非替尼耐藥型NSCLC新的研究方向。

2.6 骨肉瘤 骨肉瘤是一種主要發(fā)生在青少年的原發(fā)性惡性骨腫瘤，15%~20%的患者在診斷時已存在轉(zhuǎn)移且進展迅速［29-30］。QI等［31］發(fā)現(xiàn)，HOST2在骨肉瘤組織和細胞中異常高表達；HOST2表達水平與腫瘤分期及遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并可作為骨肉瘤患者預(yù)后評估的獨立危險因素。上調(diào)HOST2表達可促進骨肉瘤發(fā)展，對骨肉瘤患者的預(yù)后評估具有重要價值。

2.7 膠質(zhì)瘤 HOST2在膠質(zhì)瘤組織中表達明顯上調(diào)，并且其表達與膠質(zhì)瘤WHO分級密切相關(guān)［32］。轉(zhuǎn)染siRNA下調(diào)HOST2表達可明顯抑制腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲。裸鼠皮下腫瘤形成實驗中，HOST2低表達組腫瘤體積和重量顯著小于對照組。實驗證實，HOST2主要定位于胞質(zhì)，HOST2與let-7b間存在靶向結(jié)合位點；外源性過表達let-7b后，腫瘤細胞的增殖及遷移、侵襲能力明顯減弱，沉默HOST2后腫瘤細胞內(nèi)let-7b表達明顯上調(diào)，Ago2優(yōu)先富集于HOST2與let-7b間，let-7b能夠與HOST2靶向結(jié)合；并且PBX為let-7b潛在的下游靶向基因；通過轉(zhuǎn)染HOST2特異性siRNA能夠明顯抑制腫瘤細胞內(nèi)PBX3的表達，共轉(zhuǎn)染let-7b mimics、野生型PBX3的細胞熒光素酶活性顯著低于對照組。提示膠質(zhì)瘤中異常高表達的HOST2通過let-7b/PBX3軸促進腫瘤進展，具有成為治療新靶點的潛力。

2.8 乳腺癌 乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升，晚期患者的總體生存率很低［33］。HUA等［34］研究指出，HOST2在乳腺癌組織和腫瘤細胞胞質(zhì)內(nèi)的表達異常增高，HOST2表達與三陰性乳腺癌分期、淋巴結(jié)侵犯、遠處轉(zhuǎn)移及患者總生存期密切相關(guān)。體外細胞學(xué)實驗結(jié)果表明，下調(diào)HOST2表達能夠明顯抑制腫瘤細胞增殖及遷移、侵襲；轉(zhuǎn)染特異性shRNA抑制HOST2表達后，體內(nèi)移植瘤的腫瘤體積和重量均低于對照組。TNBC中低表達的let-7b與HOST2、STAT3存在靶向結(jié)合位點；上調(diào)let-7b表達可明顯抑制腫瘤細胞增殖、侵襲能力。且TNBC組織中l(wèi)et-7b與HOST2、STAT3表達呈負相關(guān)，對裸鼠移植瘤腫瘤組織行qRT-PCR及免疫組化染色后亦發(fā)現(xiàn)HOST2低表達組內(nèi)let-7b過表達而STAT3表達下調(diào)。HOST2和let-7b及STAT3和let-7b間存在靶向作用關(guān)系；外源性下調(diào)let-7b表達可部分減弱沉默HOST2對腫瘤細胞增殖和侵襲的抑制作用。上述研究結(jié)果提示，TNBC中異常高表達的HOST2借助內(nèi)源性吸附let-7b以阻斷其與下游靶基因STAT3間的結(jié)合，從而上調(diào)STAT3表達，以促進TNBC細胞的惡性生物學(xué)行為。ZHANG等［35］發(fā)現(xiàn)，沉默HOST2可增加TNBC細胞G1期的比例；進一步研究指出，HOST2可通過ceRNA機制吸附let-7b以調(diào)控其下游靶點G1/S期關(guān)鍵調(diào)控因子CDK6的表達，從而縮短細胞周期。

綜上所述，腫瘤中異常高表達的HOST2通過作為miRNA海綿、調(diào)控JAK2/STAT3信號通路等方式增強腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲能力，促進細胞周期進程并抑制細胞凋亡，從而參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，揭示了其作為腫瘤標志物的潛力；然而HOST2在腫瘤中表達上調(diào)的具體機制仍不明確，其在腫瘤形成過程中所扮演的角色尚缺乏相關(guān)研究。相信隨著研究的不斷推進，上述問題得到解決的同時，HOST2將成為相關(guān)腫瘤的早期診斷、靶向治療和患者預(yù)后評估的新指標。