馬敏婷 溫小多 田子強(qiáng) 何明 靳晶 代鵬 郭斌

食管癌是一種常見的消化道惡性腫瘤。根據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，食管癌的年發(fā)病率60 萬余例，占所有新發(fā)癌種的3.1%；年死亡率達(dá)到54 萬余例，占所有死亡癌種的5.5%。東亞地區(qū)男性和女性的區(qū)域發(fā)病率最高，部分是因?yàn)橹袊嗽谑彻馨┑募膊∝?fù)擔(dān)重所致[1]。中國是食管癌大國，根據(jù)統(tǒng)計(jì)我國2015 年食管癌發(fā)病24.6 萬例，居惡性腫瘤發(fā)病率第6 位；死亡18.8 萬例，居惡性腫瘤死亡率第4 位[2]。自20 世紀(jì)80 年代應(yīng)用新輔助治療以來，通過減輕局部腫瘤負(fù)擔(dān)，從而使得部分局部晚期的患者獲得手術(shù)機(jī)會，同時增加了顯微鏡下無殘留切除（R0）的可能性，降低了局部或區(qū)域復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。早期實(shí)體瘤的新輔助治療近些年正在食管癌的治療中迅速開展，但是關(guān)于治療反應(yīng)、后續(xù)手術(shù)、預(yù)后及生存率的數(shù)據(jù)明顯滯后，特別是在真實(shí)世界的數(shù)據(jù)仍然比較少[3]。

圍手術(shù)期治療后聯(lián)合手術(shù)的治療推薦在美國國立癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和中國臨床腫瘤學(xué)（CSCO）指南均為1 級推薦[4-5]。新輔助治療可改善局部晚期食管鱗癌患者的術(shù)后生存、局部控制率及手術(shù)切除率[6]。多數(shù)食管癌確診時為局部晚期食管癌，局部晚期食管癌是指腫瘤侵犯局部結(jié)構(gòu)或累及區(qū)域淋巴結(jié)，但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）分期≥T2 或 N+、M0[7]。單獨(dú)行手術(shù)切除的局部晚期食管癌的總體預(yù)后較差，尤其是鱗狀細(xì)胞癌，既往有較多關(guān)于新輔助治療食管癌的研究，CROSS 研究奠定了新輔助放化療的地位，且獲益至少持續(xù)10 年[8-9]。

雖然多年來同步放化療已成為局部晚期食管惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)診療模式，但因其較低的患者耐受度、較大的手術(shù)難度及較多的術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致其無法廣泛應(yīng)用。隨著近些年免疫治療的出現(xiàn)，食管癌免疫治療的使用已經(jīng)在一線受到廣泛推薦[10-11]。免疫治療在局部晚期食管癌的圍手術(shù)期治療的探索仍在廣泛開展，尚缺乏術(shù)前新輔助治療的共識，特別是在新輔助方案的選擇、治療周期數(shù)及治療結(jié)束到手術(shù)的時間間隔，以及免疫檢查點(diǎn)以抑制劑作為新輔助治療的安全性、并發(fā)癥等尚缺乏大型臨床研究。

本研究為回顧性研究，旨在探索真實(shí)世界中局部晚期食管鱗癌在新輔助化療聯(lián)合免疫治療后行根治性手術(shù)治療的病理緩解率、生存狀況及安全性。以期為免疫檢查點(diǎn)抑制劑在食管癌新輔助治療中的應(yīng)用提供更多的治療依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究回顧性分析2020 年3 月至2021 年8 月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，經(jīng)病理證實(shí)為食管鱗癌的局部晚期患者，經(jīng)胸外科、腫瘤內(nèi)科醫(yī)師評估建議行新輔助治聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，后經(jīng)影像評估后行手術(shù)治療，共納入患者152 例。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)通過（倫理批號：2021KY242）。

本研究收集了病理診斷為食管鱗狀細(xì)胞癌，患者至少接受1 個周期的標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合程序性細(xì)胞死亡因子-1/配體-1（programmed death-1/programmed cell death-ligand 1，PD-1/PD-L1）抑制劑的新輔助治療，并均已接受規(guī)范的食管癌根治手術(shù)，具有完善的臨床信息的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)內(nèi)鏡檢查病理組織證實(shí)為食管鱗癌患者；2）所有患者均經(jīng)外科醫(yī)生評估，考慮手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，建議先行新輔助化療聯(lián)合免疫治療；3）新輔助治療后評估可行手術(shù)治療；4）并接受包括MIE、Sweet 術(shù)式、Lvor-Lewis 術(shù)式、機(jī)器人MIE 術(shù)式；5）患者治療情況、臨床病理特征、術(shù)后并發(fā)癥等資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：新輔助治療后進(jìn)展未接受手術(shù)治療患者。新輔助治療中無PD-1/PD-L1 抑制劑。

1.2 方法

評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：食管癌的療效分級系統(tǒng)宜采用美國病理學(xué)家協(xié)會（CAP）/NCCN 指南的標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤退宿分級分為：0 級（完全反應(yīng)，無存活癌細(xì)胞），1 級（中度反應(yīng)，單個或小簇癌細(xì)胞殘留），2 級（輕度反應(yīng)，殘留癌灶伴間質(zhì)纖維化），3 級（反應(yīng)不良，少數(shù)或無腫瘤細(xì)胞消退，大量癌細(xì)胞殘留）。R0 切除是指將腫瘤完整地切除，且在手術(shù)切緣組織中未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。圍手術(shù)期并發(fā)癥指手術(shù)日到術(shù)后30 天發(fā)生的與手術(shù)直接或間接相關(guān)的并發(fā)癥，手術(shù)并發(fā)癥分級按照Clavien-Dindo 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

隨訪方法：術(shù)后2 年內(nèi)，通過住院病歷系統(tǒng)，門診就診記錄以及電話，收集患者的術(shù)后病理資料，圍術(shù)期并發(fā)癥，以及生存資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用頻次、頻率等進(jìn)行描述性分析，并用交叉表格的χ2檢驗(yàn)比較差異不同組別的頻率差異。計(jì)量資料采用進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，不同組別的差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、單因素ANOVA 方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)比較組別之間的差異。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，進(jìn)行DFS 分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

共收集了2020 年3 月至2021 年8 月期間接受了新輔助治療的450 例患者，其中160 例患者為化療聯(lián)合免治療，后有8 例患者新輔助治療后出現(xiàn)進(jìn)展未行手術(shù)治療，最后共有152 例患者入組。其中男性102 例（67.1%），女性有50 例（32.9%），年齡43～80 歲，平均年齡（64.4±6.5）歲。以65 歲為界，≥65 歲的患者為85 例（55.9%），＜65 歲以下的患者總數(shù)67例（44.1%）。腫瘤的發(fā)病位置以胸中斷最多，占比58.6%，胸上段和胸下段的占比分別為8.5%和32.9%（表1）。

表1 入組患者的一般臨床特征

2.2 新輔助治療相關(guān)情況

關(guān)于新輔助治療周期數(shù)情況，新輔助化免周期數(shù)為1 個周期的患者占7.9%（12/152），2 個周期的患者67.8%（103/152），3 個周期19.0%（29/152），4 個周期4.6%（7/152），5 個周期僅為0.7%（1/152）。142 例患者術(shù)前應(yīng)用的化療及免疫周期數(shù)相同，占所有患者93.4%。僅有少數(shù)患者兩種治療手段周期數(shù)有差異，2%的患者免疫周期數(shù)比化療周期數(shù)多1 次，4.6%患者化療周期數(shù)比免疫周期數(shù)多1 次。無患者接受單純免疫治療和同步放化療。98%（149/152）的患者化療方案為含鉑雙藥化療聯(lián)合免疫藥物，僅有3 例患者為單藥化療藥物聯(lián)合免疫藥物治療。80.3%（122/152）的患者應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫衫醇，有2 例患者為聯(lián)合口服抗血管生成藥物，如甲磺酸阿帕替尼、安羅替尼。免疫檢查點(diǎn)抑制劑為PD-1/PD-L1，150 例患者新輔助治療期間應(yīng)用PD-1 單抗，僅有2 例患者應(yīng)用PD-L1單抗（度伐利尤單抗）。83.6%（127/152）的患者未出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，僅有16.4%出現(xiàn)新輔助治療相關(guān)不良反應(yīng)；3.9%（6/152）出現(xiàn)免疫相關(guān)肺炎。6.6%（10/152）的患者出現(xiàn)免疫相關(guān)甲狀腺功能異常。8 例患者出現(xiàn)骨髓抑制，其中有4 例為Ⅳ度骨髓抑制。其中有1 例患者出現(xiàn)心臟毒性4 級且合并肝、肌肉毒性3 級。1 例患者乏力、不明原因意識喪失、周圍神經(jīng)麻痹，免疫相關(guān)不良反應(yīng)≥3 級發(fā)生率0.66%，在免疫相關(guān)不良反應(yīng)中，有6 例患者同時發(fā)生至少2 種系統(tǒng)的免疫相關(guān)不良事件。術(shù)后輔助治療情況：僅有19 例患者術(shù)后按計(jì)劃開始并完成術(shù)后輔助治療。

2.3 手術(shù)及術(shù)后情況

MIE 術(shù)式患者占66.4%（101/152），Sweet 術(shù)式患者占25%（38/152），Lvor-Lewis 術(shù)式患者占5.3%（8/152），機(jī)器人MIE 術(shù)式患者占3.3%（5/152）。手術(shù)平均值時長為（325.3±84.5）min，手術(shù)最短時間為133 min，手術(shù)最長時間為620 min。中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)的2 例，合并其他臟器切除的4 例，合并頸部淋巴結(jié)清掃的1 例。手術(shù)平均出血量情況為（180.4±143.0）mL，手術(shù)總引流量平均為（2 456.8±3 908.2）mL。R0 切除143 例，占94.1%。住院平均天數(shù)為（20.8±11.6）天。

術(shù)后并發(fā)癥中2 例患者合并出現(xiàn)骨髓抑制，均表現(xiàn)為術(shù)后。全部患者中75%（114/152）無術(shù)后并發(fā)癥，占25% 患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，包括吻合口瘺、肺炎、乳糜胸、氣管瘺、喉反神經(jīng)損傷、二次開胸及其他少見并發(fā)癥。其中吻合口瘺的患者占7.8%（12/152），肺炎患者占9.2%（14/152），包括1 例間質(zhì)性肺炎。術(shù)后出現(xiàn)聲帶麻痹患者為3 例，占2%，其中2 例患者行氣管切開。3 例患者出現(xiàn)二次非計(jì)劃手術(shù)，2 例因?yàn)槿槊有亻_胸，1 例為腹腔出血開腹。

2.4 術(shù)后病理及無病生存率情況

新輔助化療聯(lián)合免疫治療結(jié)束至手術(shù)的（平均時間±標(biāo)準(zhǔn)差）為（45.99 ±18.087）天，最短時間24 天，最長時間122 天。術(shù)后病理評估發(fā)現(xiàn)腫瘤退縮分級0級的患者占29.6%（45/152），1 級占11.2%（17/152），2級占25.7%（39/152），3 級占33.5%（51/152），新輔助治化療聯(lián)合免疫患者pCR 率達(dá)25%（38 例），主要病理緩解率高達(dá)40.8%。術(shù)前cTNM 分期情況：Ⅰ期1 例，Ⅱ期60 例，Ⅲ期54 例，Ⅳ期37 例。術(shù)后pTNM 分期情況：0 期38 例，Ⅰb 期22 例，Ⅱa 期13 例，Ⅱb 期32 例，Ⅲa 期11 例，Ⅲb 期26 例，Ⅳa 期10 例。術(shù)后降期率62.5%（表2）。

在20世紀(jì)70年代，賽義德的《東方主義》詳細(xì)解釋了“西方中心”下的東方話語。他認(rèn)為在西方，大部分學(xué)者對于東方的了解不多，只能根據(jù)相關(guān)資料而形成一定的東方想象。因此，從某種意義上講，“西方中心”下的東方話語也僅僅是一種被扭曲變形的想象，不具備真實(shí)性。另外，賽義德認(rèn)為，西方的現(xiàn)實(shí)主義小說往往將西方國家作為正面，而將東方國家作為負(fù)面。但是，福斯特在《印度之行》這部作品中始終站在印度人民的角度進(jìn)行描寫，將西方國家作為負(fù)面。他在小說中以菲爾丁這一形象出現(xiàn)，其為印英友好關(guān)系的維持者。他在小說中也極力抨擊以治安法官斯洛普為代表的殖民主義者，這些情節(jié)一定程度上展現(xiàn)了福斯特的立場——始終無條件支持印度人民。

表2 新輔助治療后的療效評估分布特征

術(shù)前免疫周期數(shù)為2～3 次的患者在術(shù)后CAP分級0～2 級93 例（70.5%），然而在1 個周期和≥4 個周期的患者中，CAP 分級0～2 級僅有8 例。CAP 分級0～1 級62 例（47.0%），0 級45 例（34.1%），1 級17例(12.9%），其中免疫治療2～3 個周期的患者為58 例，遠(yuǎn)高于1 和≥4 個周期的患者（n=4）比例。CAP 分級0～1 級患者在治療周期數(shù)為2～3 次的比例明顯增高（P=0.007，表3），同樣CAP 分級0～2 級患者在治療周期數(shù)為2～3 次的比例也明顯增高（P=0.042，表4）?？梢娦g(shù)前PD-1/PD-L1 藥物治療周期數(shù)與療效關(guān)系：術(shù)前免疫周期數(shù)為2～3 次的患者病理緩解情況更優(yōu)。因臨床研究大多數(shù)采用新輔助免疫2～4 個周期，且本項(xiàng)研究納入的患者應(yīng)用1 個周期及5 個周期以上患者例數(shù)較少，故刪除此部分人群后統(tǒng)計(jì)共139 例為新輔助免疫治療2～4 個周期的患者。術(shù)前新輔助免疫治療2、3、4 個周期患者在CAP分級差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.211），但2、3 個周期的新輔助免疫治療術(shù)后病理在CAP 分級0～2 級的比例較高，分別占77.9% 和20.0%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.055）。pCR 率在新輔助免疫治療2、3、4 個周期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.103），但2、3 個周期治療pCR 患者占比達(dá)25.2% 和37.9%。在R0 切除方面（P=0.632）、手術(shù)降期情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.067）?？梢娦g(shù)前新輔助免疫治療臨床常用周期數(shù)2、3、4 個周期與療效關(guān)系無差異（表5）。術(shù)前應(yīng)用免疫治療不同周期數(shù)的患者在免疫相關(guān)不良反應(yīng)、術(shù)后并發(fā)癥、R0 切除率、脈管瘤栓、神經(jīng)受侵情況的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與手術(shù)時間、引流量、出血量、住院天數(shù)也無顯著差異。術(shù)后90 天無死亡病例。5 例患者術(shù)后病理提示脈管瘤栓，5 例患者術(shù)后病理提示神經(jīng)受侵。患者的中位隨訪時間16.4 個月，1 年DFS 率96.7%，2 年DFS 率87.5%。

表3 腫瘤退縮分級與新輔助免疫治療周期數(shù)的關(guān)系

表4 腫瘤退縮分級與新輔助免疫治療周期數(shù)的關(guān)系

表5 治療療效與新輔助免疫治療周期數(shù)的關(guān)系

3 討論

本研究為回顧性研究，能反應(yīng)真實(shí)世界中PD-1/PDL1 在食管癌新輔助治療的臨床結(jié)果。有相關(guān)研究證實(shí)新輔助免疫檢查點(diǎn)抑制劑的加入可提高食管鱗癌患者的pCR 率、MPR 率，并不會增加手術(shù)并發(fā)癥[12]，免疫治療已經(jīng)納入食管癌的各個時期的治療實(shí)踐[13-15]。

早期研究證實(shí)新輔助治療加入免疫檢查點(diǎn)抑制劑可提高pCR、MPR 率，最高pCR 率可提高至50%[16-17]?；诒局行牡氖彻荀[癌患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，接受新輔助免疫治療后，患者的pCR 率為25%，主要病理緩解率為40.8%，結(jié)果雖然與各大型臨床研究略有差距，但是也表現(xiàn)出了可觀的療效。盡管病理完全緩解率不及CROSS 研究中的結(jié)果，但在安全性及治療可接納性方面比新輔助同步放化療更具有優(yōu)勢。

Depypere 等[18]研究納入466 例接受新輔助同步放化療（ncRT）的患者，約32%的患者可以達(dá)到pCR，31 例患者為ypT0N+，。盡管患者的pCR 率與本研究的數(shù)據(jù)接近，此類患者中位生存僅有21.4 個月，遠(yuǎn)差于ypT0N0 患者的55.2 個月。局部復(fù)發(fā)率也高達(dá)43%，且鱗癌比腺癌在病理完全緩解率上存在顯著優(yōu)勢（53.3%vs.18.1%）。

新輔助治療的療效與組織病理類型和治療方案相關(guān)。不同新輔助治療方案的ypT0N0 比例在20.2%～48.8%之間[19-20]。另外，目前新輔助化療聯(lián)合免疫治療術(shù)前應(yīng)用的周期數(shù)尚無明確定論。關(guān)于局部晚期食管癌術(shù)前新輔助免疫治療的方案設(shè)計(jì)，有研究推薦免疫聯(lián)合化療或化療模式治療2～4 個周期[21]。本研究首次回顧性探討了PD-1/PD-L1 參與下的新輔助治療周期數(shù)與療效間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)接受2～3 個周期治療的患者可能獲得更好的病理緩解。本研究結(jié)果顯示食管鱗癌新輔助治療化療聯(lián)合免疫周期數(shù)2、3、4 個周期與術(shù)后pCR 率、腫瘤退縮分級、手術(shù)降期率無顯著差異，目前無遠(yuǎn)期生存數(shù)據(jù)。且手術(shù)選擇的時機(jī)可能與患者完成新輔助治療的周期數(shù)有一定相關(guān)性需更多數(shù)據(jù)進(jìn)一步探索。

本研究中ypT0N+（新輔助治療后術(shù)后病理原發(fā)病灶無癌殘留，但淋巴結(jié)有癌殘留）的患者共11 例，新輔助后出現(xiàn)此類病理緩解情況的患者比例不高，目前無大樣本的生存數(shù)據(jù)，但鑒于較差的預(yù)后，針對此患者仍有諸多問題亟待解決：1）增加新輔助治療周期是否能夠使得yPT0N+患者降期至ypT0N0（新輔助治療后術(shù)后病理原發(fā)病灶及淋巴結(jié)無癌殘留）；2）本研究和既往研究均顯示ypT0N+患者陽性淋巴結(jié)數(shù)量多為1～2 枚，且具有治療反應(yīng)。淋巴結(jié)清掃范圍及技術(shù)規(guī)范對于精準(zhǔn)分期至關(guān)重要；3）對于新輔助治療療效評價(jià)的觀測指標(biāo)如原發(fā)病灶病理緩解率是不能充分說明其治療效果的，如淋巴結(jié)的治療反應(yīng)、淋巴結(jié)降期情況等需加入到評價(jià)體系中，這樣可從多個觀察角度評價(jià)新輔助治療效果，這需要更多研究及數(shù)據(jù)進(jìn)一步論證。

綜上所述，PD-1/PD-L1 抑制劑在局部晚期食管鱗癌患者的新輔助治療中安全可行，R0 切除率滿意，pCR 率滿意。大部分患者術(shù)后治療受限，建議輔助治療盡可能放到術(shù)前。術(shù)前2～3 個周期患者可能有更高的病理緩解率。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。