韓慧玲，張杉杉，陳芙蓉，宮 辰，周福軍

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193； 2.天津天誠新藥評價有限公司，天津 300301； 3.天津藥物研究院，天津300301； 4.釋藥技術(shù)與藥代動力學國家重點實驗室，天津 300301； 5.天津市中藥質(zhì)量標志物重點實驗室，天津 300301）

注意缺陷多動障礙（ADHD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能異常疾病，是全球兒童常見的神經(jīng)發(fā)育障礙之一，可引起兒童整體功能嚴重損害［1］，其臨床特征為注意力不集中、多動、沖動的持續(xù)癥狀［2］。ADHD 有一定共病率，共病類型主要有共病精神障礙、睡眠障礙、反社會人格障礙、焦慮障礙等［3］。目前，ADHD 的患病率高于其他兒童精神疾病，且對兒童的影響可能持續(xù)到成年，患兒在社會交往和學習成績方面均易出現(xiàn)問題［4-5］。在此，綜述了近年來國內(nèi)外對ADHD 發(fā)病機制及治療藥物的研究進展，闡述了其治療藥物的作用機制，以為治療ADHD 的新藥開發(fā)提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 發(fā)病機制

ADHD發(fā)病機制復(fù)雜，多與遺傳、病理生理學、病因?qū)W、神經(jīng)生物學等因素相關(guān)，大量實驗支持多因素模型。從生物學角度分析，ADHD 多由中樞兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)、去甲腎上腺素（NE）及多巴胺（DA）代謝障礙所致的輕度腦功能缺陷引起［6］，還與DA 轉(zhuǎn)運蛋白（DAT）和NE 轉(zhuǎn)運蛋白（NET）的表達水平相關(guān)。HUANG 等［7］研究結(jié)果顯示，ADHD成人患者在與注意力相關(guān)的大腦區(qū)域中NET 表達水平降低，表明NET 在成人ADHD 病理生理學中有一定影響作用。DUNN 等［8］認為，神經(jīng)炎癥也是ADHD 的發(fā)病機制，患有各種神經(jīng)精神疾?。òˋDHD）的患兒的血清腫瘤壞死因子- α（TNF - α）、白細胞介素6（IL - 6）、25 - 羥基膽鈣化醇［25（OH）D］等炎性因子水平升高，表明神經(jīng)炎癥可能在此類疾病的發(fā)病中發(fā)揮作用。腸道微生物對ADHD 也有影響，血液中的微生物群和其釋放的因子可能會刺激外周免疫細胞，從而影響血腦屏障和神經(jīng)系統(tǒng)中的其他因子［9］。ADHD 病因復(fù)雜，目前尚未明確其發(fā)病機制，廣泛認可的ADHD發(fā)病機制有以下5種。

DA：ADHD 可能與下部紋狀體結(jié)構(gòu)的NE 能神經(jīng)元缺陷有關(guān)，該神經(jīng)元主要由DA 能神經(jīng)元驅(qū)動［10］。有研究顯示，DAT 基因Slc6a3 和Snap25 突變ADHD 模型小鼠在具有過度活躍表型的同時，還伴隨著紋狀體中DA水平的升高［11］。FUSAR - POLI 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，ADHD組的紋狀體DAT 密度較健康對照組平均高出14%。LEVY［13］的研究顯示，DA 信號的減少是產(chǎn)生神經(jīng)元功能和注意力缺陷的原因［13］?？梢?，DA 是腦內(nèi)參與維持正常精神活動的重要神經(jīng)遞質(zhì)，在ADHD 的發(fā)病中具有重要作用。

NE：ELMARAKBY 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓（SHR）大鼠是一種被廣泛接受的ADHD動物模型，其大腦中多巴胺D1受體相互作用蛋白抗體（calcyon）基因的表達在兒茶酚胺能核、下丘腦核及前腦區(qū)域十分活躍，而前腦中calcyon 基因表達的上調(diào)，能改變NE 能的傳導。實驗證明，與正常對照組相比，SHR 模型大鼠的NE水平升高25%～30%。NET 可調(diào)節(jié)NE 穩(wěn)態(tài)，并控制NE的再攝取。在ADHD 患者血清中檢測到NET 啟動子區(qū)域胞嘧啶- 磷酸- 鳥嘌呤CpG 位點的甲基化與丘腦、藍斑和中縫核中的NET 分布呈負相關(guān)［15］?？梢?，NE 水平與ADHD 病情嚴重程度密切相關(guān)，是評估ADHD 的重要指標。

神經(jīng)炎癥：神經(jīng)炎癥為神經(jīng)組織炎癥的總稱，其特征為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)的小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、細胞因子、趨化因子和相關(guān)分子過程的變化。DUNN等［8］的研究表明，神經(jīng)炎癥會影響大腦發(fā)育，并通過神經(jīng)膠質(zhì)激活、氧化應(yīng)激增加、神經(jīng)元發(fā)育異常、神經(jīng)營養(yǎng)支持低、神經(jīng)遞質(zhì)功能改變等機制增加神經(jīng)發(fā)育障礙的風險。WOHLEB 等［16］的研究結(jié)果顯示，ADHD 患者的腦脊液中促炎細胞因子腫瘤壞死因子-β（TNF-β）表達水平升高，但抗炎細胞因子白細胞介素4（IL - 4）表達水平降低，除了通過細胞因子調(diào)節(jié)中樞免疫系統(tǒng)外，外周單核細胞和其他免疫細胞有可能穿透血腦屏障而誘導神經(jīng)炎癥。在母體免疫激活的嚙齒動物模型中，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞功能轉(zhuǎn)變?yōu)檠仔誀顟B(tài)，可直接影響神經(jīng)前體細胞的炎癥，進而影響神經(jīng)元的發(fā)育，最終導致與ADHD相關(guān)的行為，如多動和焦慮［17］。

腸道菌群：ADHD 的病理生理學可能涉及多個參數(shù)，其中主要的影響因素為在ADHD 發(fā)展過程中由于腸道微生物失調(diào)導致腸-腦軸功能失調(diào)［18］。腸道菌群可影響兒童腦、肺、免疫系統(tǒng)等多個器官的發(fā)育和整個身體的生長，微生物組的變化與神經(jīng)免疫反應(yīng)的激活相關(guān)［19］，兒童的大腦可能因腸道菌群不穩(wěn)定、不成熟而更易受到病理損傷。血液中的微生物組及其釋放的因子可刺激外周免疫細胞，從而影響血腦屏障和神經(jīng)系統(tǒng)中的因子。外周免疫細胞組成受微生物組的調(diào)節(jié)，這也可能與大腦發(fā)育和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變相關(guān)［20］?？梢?，腸道菌群失衡可能會導致腸-腦軸改變，進而影響神經(jīng)遞質(zhì)水平，導致多動癥［18］。

其他因素：DAT 由二價鋅離子（Zn2+）調(diào)節(jié)，Zn2+作為底物易位的有效非競爭性阻滯劑（DA 向內(nèi)和向外轉(zhuǎn)運），能直接與轉(zhuǎn)運蛋白相互作用。體外研究表明，人類DA 轉(zhuǎn)運體在其細胞外表面含有一個高親和力的鋅結(jié)合位點（His-193，His-375，Glu-396），可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運體的功能。但體內(nèi)研究表明，鋅缺乏ADHD 患者對興奮劑的反應(yīng)降低，補充鋅可改善DA 轉(zhuǎn)運體上未被充分占用的鋅結(jié)合位點的結(jié)合狀態(tài)?？梢?，缺鋅與ADHD 的發(fā)生相關(guān)［21］。維生素D（VD）可調(diào)節(jié)大腦功能，并對自閉癥譜系障礙、精神分裂癥、多動癥等神經(jīng)發(fā)育疾病有顯著影響［22］；還可下調(diào)炎性因子的表達，并在免疫系統(tǒng)和炎癥中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。VD 的主要潛在抗炎作用包括促進Toll 樣受體4（TLR4）的負反饋調(diào)節(jié)和抑制核因子- κB（NF-κB）通路，TLR4 可通過激活NF-κB 磷酸化和降解，導致NF-κB的易位，而NF-κB可調(diào)節(jié)炎性相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，包括TNF-α 和IL-6，故NF-κB 通路受到控制，可能導致炎性生物標志物的表達顯著下調(diào)［23］。此外，ADHD 患者的沖動、多動等核心癥狀多次被證實與谷氨酸神經(jīng)傳遞有關(guān)，采用相關(guān)藥物治療已被證實可降低前額葉皮層的谷氨酸水平［24］。

2 治療藥物

2.1 治療ADHD 的藥物及其作用機制

目前，治療ADHD 的藥物包括興奮劑、非興奮劑、抗抑郁癥藥、抗精神病藥等［25］，詳見表1。興奮劑主要包括哌醋甲酯（MPH）、安非他明（AMP）及莫達非尼（MOD），其作用機制為對兒茶酚胺如DA 和NE 再攝取的突觸阻斷和兒茶酚胺直接釋放到突觸間隙中導致神經(jīng)傳遞增加；非興奮劑包括托莫西?。ˋTX）、維洛沙嗪、胍法辛（GXR）等，達到NE 再攝取抑制劑或α2受體激動劑的作用，其中ATX 和維洛沙嗪是NE 再攝取抑制劑，GXR 是α2受體激動劑［26］；此外，近年來美國食品和藥物管理局（FDA）還批準了一些復(fù)方制劑及劑型轉(zhuǎn)換的藥物，如維洛沙嗪緩釋膠囊、二甲磺酸地塞米非他明（LDX）、AZSTARYS［右哌醋甲酯（D- MPH）前藥（SDX）和速釋D- MPH 組成的一種復(fù)方膠囊劑型（SDX/D-MPH）］等。

表1 治療ADHD的藥物及其作用機制Tab.1 Drugs for the treatment of ADHD and their mechanisms

2.2 對DA 與DAT 有作用的治療藥物

MPH：MPH 是一種擬交感神經(jīng)胺，可阻斷DA 和NE的再攝取機制，用于治療ADHD［27］。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子/ 原肌球蛋白受體激酶B（BDNF/ TrkB）信號通路在DA 囊泡循環(huán)和ADHD 發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用，BDNF/TrkB 信號通路可通過影響與ADHD 發(fā)病機制密切相關(guān)的蛋白受體復(fù)合物參與調(diào)節(jié)DA 突觸小泡循環(huán)，MPH 可顯著改善BDNF/TrkB 信號通路的低激活狀態(tài)，且能顯著增加額葉皮層、紋狀體和海馬體中BDNF/TrkB 的表達水平［28］。有研究證實，MPH口服后60～90 min在大腦中達到峰值濃度，治療劑量的MPH 阻斷超過50%DAT，且MPH 可顯著增強基底神經(jīng)節(jié)中的細胞外DA，并受DA 釋放速率的調(diào)節(jié)［29］。與短效興奮劑相比，緩釋興奮劑的優(yōu)點為作用時間持續(xù)，對多劑量的需求降低，有更好耐受性及減少濫用和轉(zhuǎn)移的可能性［30］。FDA 已批準AZSTARYS 用于治療6 歲及以上患者的ADHD。AZSTARYS 中含有30%立即釋放的D-MPH 和70%延長釋放的新型SDX，具有起效快、減少藥物依賴性的優(yōu)點。KOLLINS等［31］通過隨機、雙盲、安慰劑對照等試驗，發(fā)現(xiàn)SDX/D-MPH 具有快速起效（0.5 h）和延長作用持續(xù)時間（13 h）的作用，能顯著改善ADHD 患兒的癥狀，且耐受性良好，其不良反應(yīng)與其他興奮劑相當。

AMP：AMP（苯丙胺類藥物）作為一種興奮劑，常用于兒童和成人ADHD 的治療，可作為速釋、緩釋口服藥物使用［32］。作用機制主要為能與單胺轉(zhuǎn)運蛋白、NET、DAT 結(jié)合，以防止各自神經(jīng)遞質(zhì)的再攝??；允許痕量胺相關(guān)受體1（TAAR1）磷酸化DAT，從而停止轉(zhuǎn)運或逆轉(zhuǎn)DA 流出；可能進入突觸前單胺囊泡，導致神經(jīng)遞質(zhì)向突觸流出［33］。CHILDRESS 等［34］使用苯丙胺緩釋口服混懸劑（AMPH EROS）治療ADHD，發(fā)現(xiàn)AMPH EROS組較安慰劑組的癥狀顯著改善，表明AMPH EROS 可有效治療ADHD，且耐受性良好。但AMP 具有一定成癮性，高劑量AMP會損害血清素能神經(jīng)元和DA能神經(jīng)元，長期使用可能會出現(xiàn)持續(xù)的神經(jīng)毒性腦損傷［35］。LDX 作為AMP 前藥，已被FDA 批準用于治療6 歲以上兒童，也是治療成人ADHD 和暴食癥的一線治療藥物［36］。臨床試驗結(jié)果表明，LDX 具有與其他興奮劑相似的安全性和耐受性，較立即釋放的左旋安非他明（D-AMP）的濫用可能性更低［37］。LDX 的藥理活性不強，但口服后可通過紅細胞在血液中將L-賴氨酸裂解轉(zhuǎn)化為活性藥物D-苯丙胺［38］。AMP 的活性形式主要通過抑制DAT、NET、TAAR1、囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2（SLC18A2）等靶點刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性來調(diào)節(jié)突觸間隙兒茶酚胺（主要為NE和DA）的再攝取和釋放。

VD：VD 是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，近年來被證實與自閉癥、精神分裂癥、抑郁癥等多種神經(jīng)精神疾病相關(guān)［39］，其不僅參與骨代謝和血鈣調(diào)節(jié)，且對腦功能也有顯著影響。有證據(jù)表明，VD 受體和1α-羥化酶（負責形成活性維生素的酶）在人腦中廣泛存在，且在精神疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用［40］。SEYEDI等［41］的研究發(fā)現(xiàn)，VD 能對DA、血清素和許多神經(jīng)營養(yǎng)因子合成途徑產(chǎn)生影響，補充VD3可顯著升高ADHD學齡兒童的DA表達水平，進而改善ADHD癥狀。

2.3 對NE 與NET 有作用的治療藥物

ATX：ATX 是一種非中樞興奮劑，是成人ADHD 的標準治法［42］，能抑制NET，導致額葉皮層突觸間隙中NE 和DA 表達水平升高，但ATX 不會增加伏隔核（幾乎無NETs 的大腦獎勵區(qū)）中的NE 或DA，減少了濫用的可能性［43］。ATX會增加額葉皮層細胞外NE和DA，且能抑制背前扣帶皮層和背外側(cè)前額葉皮層的激活，進而改善注意力集中相關(guān)問題［44］。PI?A 等［45］評估了ATX對產(chǎn)前尼古丁暴露模型ADHD 小鼠CA3- CA1 突觸海馬切片中長時程增強（LTP）的影響，腹腔內(nèi)注射2 mg/（kg·d）ATX 7 d 后可明顯改善小鼠多動、沖動、空間記憶障礙等行為缺陷，表明ATX 可在CA3 - CA1 突觸中重新建立依賴性LTP。可見，突觸可塑性的突觸后改變是ATX改善ADHD癥狀的部分機制。

維洛沙嗪：作為選擇性5-羥色胺（5-HT）2B 受體拮抗劑和5-HT 2C 調(diào)節(jié)血清素活性受體激動劑，維洛沙嗪能抑制NET，從而阻斷NE 的再攝取［46］。維洛沙嗪在不抑制血清素5 - 羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白（SERT）的情況下，對5 - HT 有增強作用，其對血清素受體5 - HT 2C有一定激動活性，對5-HT 2B 有拮抗活性，對5-HT 7有弱拮抗活性。額葉皮層是與ADHD 相關(guān)的大腦區(qū)域，而維洛沙嗪可增加額葉皮層的NE，DA，5 - HT 活性［47］。NASSER 等［48］研究發(fā)現(xiàn)，維洛沙嗪緩釋劑（SPN-812）作為一種非興奮劑，對NET 有活性，可顯著減輕患者的ADHD 癥狀，且耐受性良好。維洛沙嗪緩釋膠囊是一種新型非興奮劑，F(xiàn)DA 于2021 年4 月批準用于治療兒童和青少年（6～17 歲）ADHD，療效及耐受性均良好［49］。NASSER 等［50］通過隨機、雙盲、雙臂試驗探討了維洛沙嗪對ADHD 患者行為的影響，結(jié)果表明，其可改善ADHD 成人患者的癥狀、執(zhí)行功能和疾病嚴重程度，且耐受性良好。

GXR：GXR 是一種選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，可直接作用于中樞神經(jīng)α 受體，存在于額葉皮層錐體細胞的后突觸中，可增強信號傳導和改善ADHD 癥狀。GXR 過去主要作為降壓藥用于治療中、重度高血壓，目前已用于兒童或成人注意力缺陷、記憶力下降、認知障礙等的治療［51］。IKEDA 等［52］的研究結(jié)果顯示，ADHD患兒用藥中期時右角回中的合氧血紅蛋白（Oxy-Hb）信號發(fā)生了顯著變化，表明GXR 可通過右角回的激活機制而激活環(huán)核苷酸門控通道，能在突觸后膜增強NE的信號傳導，從而治療ADHD。

2.4 對神經(jīng)炎癥有作用的治療藥物

長春西汀（VPN）：VPN 又稱氟西汀，是一種常用的磷酸二酯酶抑制劑，可防止興奮性氨基酸所致受體過度興奮，減少腦細胞興奮中毒性死亡，提高腦組織對氧氣及葡萄糖的攝取、利用效率，增加能量供應(yīng)，促進5-HT和DA 等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減輕焦慮、抑郁等情緒［53］。VPN可有效抑制單核細胞黏附、趨化，有效減少炎性細胞浸潤，能明顯降低炎性因子表達水平，減少腦組織損傷［54］。SHARMA 等［55］研究了磷酸二酯酶1 抑制劑VPN對產(chǎn)前乙醇暴露（PAE）模型大鼠ADHD 相關(guān)行為表型和重要生化缺陷的作用，發(fā)現(xiàn)PAE 模型大鼠子代服用VPN 后，synapsin-Ia、BDNF、磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（pCREB）、白細胞介素10（IL-10）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）等蛋白標志物表達水平均顯著升高，炎性因子（TNF-α，IL-6）和硫代巴比妥酸反應(yīng)物（TBARS）等氧化應(yīng)激標志物表達水平均顯著降低，表明VPN 可能通過改善大腦功能、減輕大腦炎癥和大腦氧化應(yīng)激反應(yīng)來糾正與ADHD相關(guān)的行為。

MOD：MOD是一種新型促醒劑，已被證明在ADHD、抑郁癥、精神分裂癥等神經(jīng)退行性疾病方面具有潛在的治療作用［56］。HAN 等［57］的研究發(fā)現(xiàn)，莫達非尼能抑制促炎細胞因子IL - 6、TNF、γ 干擾素（IFN - γ）的分泌，并能促進抗炎細胞因子IL-4和IL-10 的分泌，且能通過調(diào)節(jié)巨噬細胞中促炎細胞因子磷酸化蛋白激酶（p - Akt）、磷酸化核因子κB 抑制因子α（p-IκBα）和NF-κB的活性，抑制巨噬細胞增殖。WADHWA等［58］的研究發(fā)現(xiàn)，MOD 可顯著調(diào)節(jié)大鼠睡眠剝奪期間海馬體中抗炎細胞因子mRNA 和蛋白質(zhì)的表達；且可通過增加靜息和減少神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化，改善睡眠剝奪模型大鼠中的免疫反應(yīng)。

2.5 對腸道菌群有作用的治療藥物

地牡寧神（DMNS）：腸道微生物群可能會干擾兒茶酚胺能神經(jīng)傳遞系統(tǒng)，通過影響其代謝途徑或神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白的基因表達而致ADHD［59］。除神經(jīng)興奮劑外，許多中藥或中藥化合物對不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有治療作用，揭示了腸道微生物群的變化在藥物的藥理作用中起關(guān)鍵作用［60］。中藥復(fù)方口服制劑DMNS 已被廣泛用于ADHD 的臨床治療，其主要通過調(diào)節(jié)腸道菌群和影響外周循環(huán)中的代謝物而對ADHD 產(chǎn)生療效。TANG 等［61］的研究發(fā)現(xiàn)，DMNS 含有能在被胃腸道吸收前與腸道微生物群相互作用的5種知母皂苷，均有抗抑郁和抗神經(jīng)炎的藥理學活性，且腸道菌群對知母皂苷BⅡ有強代謝作用，可轉(zhuǎn)化為多種特征代謝物?？梢?，DMNS 治療ADHD 的潛在機制涉及腸道微生物群及其衍生代謝物的調(diào)節(jié)。

3 結(jié)語

ADHD是一種具有強烈遺傳基礎(chǔ)的神經(jīng)精神疾病，具有一定的持續(xù)性及共病率，其病因?qū)W中存在遺傳背景和環(huán)境因素間的相互作用［62］。有研究發(fā)現(xiàn)，雖然持續(xù)性成人（兒童期發(fā)?。〢DHD 患病率僅為2.58%，但癥狀性成人ADHD（無兒童期發(fā)病）患病率為6.76%，在人口結(jié)構(gòu)中占一定比例；而ADHD 共病包括自閉癥、抽動障礙、癲癇、抑郁、肥胖等［63］。ADHD 的發(fā)病機制除NE、DA、神經(jīng)炎癥和腸道菌群外，缺鈣、缺微量元素、缺鋅等也可能引發(fā)ADHD。目前，治療ADHD 的針對性藥物如MPH 等中樞興奮劑具有較多不良反應(yīng)，會誘發(fā)和加重共病癥狀，且存在藥物濫用問題，爭議較大。ADHD 病因復(fù)雜，目前仍不明確其具體發(fā)病機制，仍需進一步探索ADHD 的作用機制，加大ADHD 治療新藥的研發(fā)力度。