沈海萍,朱書淵

沈海萍,朱書淵,浙江省麗水市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心 浙江省麗水市 323000

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是急診科常見疾病,絕大多數(shù)患者病情較輕,具有自愈傾向,但仍有20%患者進(jìn)展至重癥AP,病死率達(dá)36%-50%,因此早期快速準(zhǔn)確預(yù)測AP病情程度,篩選高危人群對逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展具有顯著現(xiàn)實(shí)意義[1-3].全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index,SⅡ)是一種基于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte count,LYM)、中性粒細(xì)胞(neutrophils,NEU)和血小板計(jì)數(shù)的綜合性指標(biāo),可客觀、準(zhǔn)確反映機(jī)體炎癥狀態(tài),其在AP病情程度及預(yù)后評估中價值已得到論證,但仍需大量循證支持[4].另有研究表明[5],心肌受損是急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)最為嚴(yán)重并發(fā)癥,兩者相互影響,相互作用,形成惡性循環(huán).超聲心動圖利用彩超機(jī)器和探頭回聲技術(shù),明確心臟內(nèi)結(jié)構(gòu)變化,定量評價心臟功能,在心肌損害鑒別診斷中凸顯獨(dú)特優(yōu)勢,但其參數(shù)在AP病情評估中是否具有提示作用尚不得知[6].本研究基于超聲心動圖、SⅡ構(gòu)建AP病情程度列線圖預(yù)測模型,以期為個體化病情評估和治療提供新思路.結(jié)果如下.

1 材料和方法

1.1 材料 選取2019-01/2022-12我院收治的350例AP患者,均符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]: 典型腹痛、血清淀粉酶或脂肪酶升高超過3倍正常值上限,CT顯示AP表現(xiàn);首次發(fā)病,發(fā)病至入院時間不足48 h;患者家屬知曉并簽署同意書.排除免疫性疾病、肝腎異常、其他病因引起AP、造血系統(tǒng)異常、臨床資料缺失、關(guān)鍵數(shù)據(jù)存在異常值和缺失值、近期接受激素及免疫抑制劑治療者.遵循7:3比例隨機(jī)分為建模組(n=245)和驗(yàn)證組(n=105).本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn).

1.2 方法

1.2.1 一般資料: 采用自制一般資料調(diào)查問卷收集350例AP患者性別、年齡、發(fā)病至入院時間、病因、吸煙、飲酒、機(jī)械通氣、使用血管活性藥物、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動圖相關(guān)參數(shù).采集入院當(dāng)天4 mL外周肘靜脈血,離心取上清液,以全自動血細(xì)胞分析儀(希森美康株式會社XN-10[B4])測定白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)、NEU%、NEU、LYM、血小板計(jì)數(shù),酶聯(lián)免疫吸附法測定C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、CXC趨化因子配體13(CXC chemokine ligand 13,CXCL-13)、N端腦鈉肽前體(n-terminal probrain natriuretic peptide,NT-proBNP),流式細(xì)胞儀(深圳邁瑞生物BriCyte E6)測定Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞,計(jì)算SⅡ,SⅡ=血小板計(jì)數(shù)×NEU/LYM.入院當(dāng)天急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)(BISAP)評估標(biāo)準(zhǔn)[8]: 含血尿素氮、意識障礙、SIRS、年齡、胸膜滲出5個項(xiàng)目,上述項(xiàng)目24 h內(nèi)出現(xiàn)記1分,總分5分,分值越高病情越嚴(yán)重.入院當(dāng)天,應(yīng)用荷蘭飛利浦Q7超聲心動圖測定左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯盗魉?二尖瓣口舒張晚期峰值流速(early peak diastolic velocity of mitral valve opening/late peak diastolic velocity of mitral valve opening,E/A)、每搏輸出量(stroke volume,SV)、側(cè)壁二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯盗魉?側(cè)壁二尖瓣口舒張晚期峰值流速(early diastolic peak velocity of lateral mitral valve opening/late diastolic peak velocity of lateral mitral valve opening;E,/A,),注意所有患者超聲檢查前均未應(yīng)用血管活性藥物.

1.2.2 AP病情程度: 根據(jù)2012年亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)評價[9],包含輕癥(無局部或全身并發(fā)癥,無器官衰竭)、中度重癥(器官衰竭時間不足48 h)、重癥(器官衰竭時間持續(xù)48 h以上)3個等級,輕癥、中度重癥納入非重癥AP亞組,即NSAP組;重癥納入重癥AP亞組,即SAP亞組.建模組、驗(yàn)證組分別檢出24例、11例SAP患者和221例、94例NSAP患者.

1.2.3 質(zhì)量控制: 以統(tǒng)一指導(dǎo)語協(xié)助患者或家屬填寫問卷,閱讀或理解困難者,采用中性語言耐心解釋,由患者或家屬做出選擇,研究者記錄,現(xiàn)場核實(shí)問卷填寫情況,逐一檢查,檢查無誤后,雙人錄入數(shù)據(jù),進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 22.0及R語言(4.0.3)處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料以mean±SD、[例(%)]表示,t、χ2檢驗(yàn),Logistic回歸方程篩選影響因素,rms程序包繪制列線圖,采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)、校準(zhǔn)曲線、凈重新分類指數(shù)(net reclassification index,NRI)、綜合判別改善指數(shù)(integrated discrimination improvement,IDI)評估列線圖模型預(yù)測效能,檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05.

2 結(jié)果

2.1 SAP發(fā)病單因素分析 兩組SII、BISAP評分、CXCL-13、Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞、NT-proBNP、LVEF、SV、E,/A,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).見表1.

表1 SAP發(fā)病單因素分析

2.2 共線性診斷 對11個變量進(jìn)行多重線性診斷,顯示Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞兩變量的條件指數(shù)為32.900,方差膨脹因子分別為4.090、4.011,明顯高于其他變量,方差分解比例分別為92%、90%,超過50%,綜合認(rèn)為兩者之間存在較強(qiáng)共線性,給予剔除處理.

2.3 SAP發(fā)病多因素分析 以是否為SAP為自變量,2.2共線性診斷結(jié)果為因變量納入Logistic回歸方程,結(jié)果發(fā)現(xiàn)SⅡ、BISAP評分、CXCL-13、NT-proBNP、LVEF、SV、E,/A,是SAP發(fā)病影響因素(P＜0.05).見表2.

表2 SAP發(fā)病多因素分析

2.4 列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建 基于2.3結(jié)果得出Logistic回歸方程式: Y=15.331+SⅡ×1.652 +BISAP評分×1.843+CXCL-13×1.607+NT-proBNP×2.016+LVEF×(-0.504)+SV×(-0.432)+E,/A,×(-0.517),經(jīng)R語言軟件可視化處理得到SAP列線圖,見圖1.

圖1 列線圖預(yù)測模型.SⅡ: 全身免疫炎癥指數(shù);BISAP: 急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù);CXCL-13: CXC趨化因子配體13;NT-proBNP: N端腦鈉肽前體;LVEF: 左心室射血分?jǐn)?shù);SV: 每搏輸出量;E,/A,: 側(cè)壁二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯盗魉?側(cè)壁二尖瓣口舒張晚期峰值流速.

2.5 列線圖預(yù)測模型的建立與評價

2.5.1 區(qū)分度: 列線圖預(yù)測模型在建模組、驗(yàn)證組中C指數(shù)分別為0.955、0.979,見圖2.

圖2 列線圖預(yù)測模型的ROC曲線.A: 建模組中,列線圖預(yù)測模型預(yù)測SAP的ROC曲線;B: 驗(yàn)證組中,列線圖預(yù)測模型預(yù)測SAP的ROC曲線.SAP: 急性重癥胰腺炎;ROC曲線: 受試者工作特征曲線.

2.5.2 校準(zhǔn)度: 列線圖預(yù)測模型在建模組、驗(yàn)證組中SAP校準(zhǔn)曲線與45°參考線大致接近,預(yù)測點(diǎn)分布均勻.見圖3.

圖3 列線圖預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線.A: 建模組中,列線圖預(yù)測模型預(yù)測SAP的校準(zhǔn)曲線;B: 驗(yàn)證組中,列線圖預(yù)測模型預(yù)測SAP的校準(zhǔn)曲線.SAP: 急性重癥胰腺炎.

2.5.3 NRI和IDI: 列線圖預(yù)測模型在建模組、驗(yàn)證組中NRI值分別為0.590、0.572,IDI值分別為0.091、0.089,提示列線圖預(yù)測模型優(yōu)秀預(yù)測性能.

3 討論

3.1 SAP發(fā)病影響因素 Logistic回歸方程主張各變量間獨(dú)立存在,但研究過程中各變量間往往存在線性依存關(guān)系,擴(kuò)大估計(jì)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤、均方誤差,導(dǎo)致部分重要變量無法進(jìn)入模型[10,11].本研究針對有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義單因素展開多重共線性診斷,排除Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞后進(jìn)行多因素分析,發(fā)現(xiàn)SAP發(fā)病影響因素涉及8個變量: (1)BISAP是評價AP病情程度重要工具,其分值越高,AP病情越嚴(yán)重.相關(guān)研究表明,BISAP與AP患者住院時間呈正相關(guān),可在AP發(fā)病早期發(fā)現(xiàn)重癥趨勢,該結(jié)果在本研究中得到證實(shí)[12].但需注意的是,BISAP量表涉及多項(xiàng)指標(biāo),計(jì)算繁瑣,無法短時間內(nèi)完成,且存在假陰性情況;(2)諸多學(xué)者指出,采用LYM、NEU、血小板計(jì)數(shù)等血清學(xué)分子預(yù)測AP病情程度,隨著AP病情程度進(jìn)展,NEU可在趨化因子作用下聚集于胰腺局部,黏附至內(nèi)皮細(xì)胞,形成血栓,加重胰腺微循環(huán)障礙,減少血小板數(shù)量,而LYM呈現(xiàn)下降趨勢,但上述指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測精準(zhǔn)差異較大,臨床應(yīng)用受限[13,14].SⅡ指數(shù)囊括LYM、NEU、血小板計(jì)數(shù),相比于單項(xiàng)指標(biāo),可全面反映炎癥過程,參與SAP發(fā)生發(fā)展[15].本研究數(shù)據(jù)顯示,SⅡ指數(shù)是SAP發(fā)病獨(dú)立預(yù)測因子,可為臨床學(xué)者早期識別病情程度變化提供科學(xué)依據(jù);(3)CXCL-13在正常胰腺組織中呈低表達(dá),AP發(fā)生后,可合成過量炎性細(xì)胞因子,誘發(fā)炎癥反應(yīng)瀑布效應(yīng),介導(dǎo)CXCL-13生成.劉偉等[16]學(xué)者指出,血清CXCL-13含量隨著AP病情程度增加而升高,但相關(guān)循證依據(jù)少.本研究發(fā)現(xiàn),高CXCL-13是SAP發(fā)病高危因素,考慮原因與高CXCL-13可促進(jìn)胰腺上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞損傷有關(guān);(4)當(dāng)患者病情程度進(jìn)展至SAP后,可合成過量細(xì)胞因子、氧衍生自由基等,引起心肌細(xì)胞損傷、凋亡,從而導(dǎo)致心肌受損[17].心肌標(biāo)志物在心功能受損中具有高準(zhǔn)確度,如NT-proBNP,其值越高說明心肌損傷越嚴(yán)重,但該指標(biāo)出現(xiàn)異常時間較晚,易延誤治療時機(jī).超聲心動圖通過測定LVEF、SV、E,/A,等參數(shù)判斷AP患者心臟功能,上述參數(shù)越接近正常范圍說明心臟功能越好.統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)LVEF、SV、E,/A,、NT-proBNP均是SAP發(fā)病影響因素,監(jiān)測超聲心動圖及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有助于臨床學(xué)者及早識別AP病情程度,采取合理有效治療措施,延緩病情進(jìn)展.

3.2 SAP發(fā)病影響因素的列線圖預(yù)測模型 傳統(tǒng)預(yù)測模型需將模型指標(biāo)代入模型進(jìn)行自然數(shù)冪次方計(jì)算,計(jì)算過程復(fù)雜,導(dǎo)致低年資護(hù)士無法準(zhǔn)確評估、識別和處理疾病[18].列線圖是新興預(yù)測工具,其優(yōu)勢在于簡化復(fù)雜統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算過程,根據(jù)各因素對終點(diǎn)事件影響程度賦分,匯總各因素總分,獲取直觀目標(biāo)終點(diǎn)預(yù)測概率,具有便攜性、準(zhǔn)確性、直觀可視性等優(yōu)點(diǎn),在多種實(shí)體腫瘤預(yù)后評估中凸顯獨(dú)特優(yōu)勢[19,20].目前用于AP病情程度的列線圖預(yù)測模型研究較少,本研究基于Logistic回歸方程篩選影響因素構(gòu)建列線圖預(yù)測模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)列線圖預(yù)測模型在建模組、驗(yàn)證組中C指數(shù)分別為0.955、0.979,且SAP校準(zhǔn)曲線接近于45°參考線,可為SAP個體化治療提供新思路.資料顯示,NRI值＞0提示新模型比舊模型預(yù)測能力提高[21].IDI值越大說明新模型預(yù)測能力越好,可彌補(bǔ)NRI、C指數(shù)缺陷,更為全面、準(zhǔn)確反映模型改善程度.統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)該模型在建模組、驗(yàn)證組中NRI值分別為0.590、0.572,IDI值分別為0.091、0.089,說明基于SAP發(fā)病影響因素構(gòu)建列線圖預(yù)測模型具有良好預(yù)測效能.相比于亞特蘭標(biāo)準(zhǔn),列線圖預(yù)測模型中涉及SⅡ、超聲心動圖指標(biāo)具有方便快捷這一優(yōu)勢,可快速有效識別病情程度,采取診治措施,降低器官衰竭風(fēng)險.

4 結(jié)論

綜上,基于SⅡ、BISAP評分、CXCL-13、NT-proBNP、LVEF、SV、E,/A,構(gòu)建AP病情程度的列線圖預(yù)測模型具有可靠預(yù)測價值,有助于臨床醫(yī)生更好評估患者病情程度,提高個體化治療方案,促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸.本研究納入研究對象均源于單中心,無法避免潛在選擇性偏倚,未來需多中心多渠道選取樣本,納入更多相關(guān)因素,補(bǔ)充驗(yàn)證模型預(yù)測能力,獲取更為準(zhǔn)確研究成果.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)雖具有自愈傾向,但仍有20%患者進(jìn)展至重癥AP,因此需早期快速準(zhǔn)確預(yù)測AP病情程度,篩選高危人群;監(jiān)測超聲心動圖及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有助于臨床學(xué)者及早識別AP病情程度,采取合理有效治療措施,延緩病情進(jìn)展.

實(shí)驗(yàn)動機(jī)

本研究基于超聲心動圖、全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index,SⅡ)構(gòu)建AP病情程度列線圖預(yù)測模型,以期為個體化病情評估和治療提供新思路.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

探討聯(lián)合超聲心動圖、SⅡ?qū)P病情程度預(yù)測能力和危險分層能力.

實(shí)驗(yàn)方法

選取2019-01/2022-12我院收治的350例AP患者,均符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn),遵循7:3比例隨機(jī)分為建模組(n=245)和驗(yàn)證組(n=105).依據(jù)AP病情程度分為重癥AP亞組[急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)亞組]和非重癥AP亞組(NSAP亞組),根據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異指標(biāo)得出回歸方程式,采用R語言軟件可視化處理邏輯回歸模型獲取列線圖并驗(yàn)證.采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)、校準(zhǔn)曲線、凈重新分類指數(shù)(net reclassification index,NRI)、綜合判別改善指數(shù)(integrated discrimination improvement,IDI)評估列線圖模型預(yù)測效能,檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

Logistic回歸方程,結(jié)果發(fā)現(xiàn)SⅡ、BISAP評分、CXC趨化因子配體13(CXC chemokine ligand 13,CXCL-13)、N端腦鈉肽前體(n-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、每搏輸出量(stroke volume,SV)、側(cè)壁二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯盗魉?側(cè)壁二尖瓣口舒張晚期峰值流速(early diastolic peak velocity of lateral mitral valve opening/late diastolic peak velocity of lateral mitral valve opening,E,/A,)是SAP發(fā)病影響因素(P＜0.05).基于回歸方程結(jié)果得出Logistic回歸方程式:Y=15.331+SⅡ×1.652+BISAP評分×1.843+CXCL-13×1.607+NT-proBNP×2.016+LVEF×(-0.504)+SV×(-0.432)+E,/A,×(-0.517),經(jīng)R語言軟件可視化處理得到SAP列線圖,列線圖預(yù)測模型在建模組、驗(yàn)證組中C指數(shù)分別為0.955、0.979,NRI值分別為0.590、0.572,IDI值分別為0.091、0.089,且SAP校準(zhǔn)曲線接近于45°參考線.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

本研究基于超聲心動圖、SⅡ構(gòu)建AP病情程度列線圖預(yù)測模型具有可靠預(yù)測價值,以期為個體化病情評估和治療提供新思路.

展望前景

基于超聲心動圖、SⅡ構(gòu)建AP病情程度列線圖預(yù)測模型,可快速有效識別病情程度,采取診治措施,降低器官衰竭風(fēng)險.設(shè)計(jì)合理,數(shù)據(jù)詳實(shí),值得推廣繼承和研究,對臨床具有指導(dǎo)意義.有助于臨床醫(yī)生更好評估AP患者病情程度及危險分層,提高個體化治療方案,促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸.