鄧慧

安化縣人民醫(yī)院，益陽(yáng) 413500

1 病例資料

患者，男性，56歲，身高165cm，體重54kg，體表面積1.59m2，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分1分。因確診左肺腺癌并全身多處轉(zhuǎn)移（肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移），2021年5月16日于某院行貝伐珠單抗注射液［Roche Pharma（Schweiz）AG，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20170035，規(guī)格100mg（4ml）/瓶］700mg，D1+注射用順鉑［凍干型，齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023460，注射劑（凍干粉針劑）］700mg，D1+注射用培美曲塞二鈉［齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103287，規(guī)格0.1g（按C20H21N5O6計(jì)）］0.8g，D1，3周給藥1次，聯(lián)合化療治療，患者耐受可。2021年9月8日加用免疫治療，靜脈滴注替雷利珠單抗注射液［廣州百濟(jì)神州生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190045，規(guī) 格100mg（10ml）/瓶］200mg，3周給藥1次。治療期間未使用其他藥物及保健品。患者除少許惡心、嘔吐感外，未訴特殊不良反應(yīng)。9月5日患者肝功能基本正常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）12.00U/L（9～50U/L），谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）15.00U/L（15～40U/L），總膽紅素（total bilirubin，TBIL）5.2μmol/L（3～22μmol/L），直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）1.6μmol/L（0～8μmol/L）。9月28日患者入院擬行第6次化療，并訴近日食欲減退，全身乏力?；颊邿o(wú)肝炎、結(jié)核等傳染病史，無(wú)高血壓、糖尿病等病史，無(wú)藥物、食物過(guò)敏史，無(wú)手術(shù)外傷史，無(wú)飲酒史，無(wú)輸血史，無(wú)獻(xiàn)血史，預(yù)防接種史有按規(guī)定接種。

入院查體：體溫36.2℃，脈搏110次/min，呼吸20次/min，血壓112/70mmHg；神志清醒；皮膚黏膜無(wú)黃染，無(wú)肝掌，無(wú)蜘蛛痣，無(wú)貧血貌；全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大；口唇紅潤(rùn)；頸軟，頸靜脈無(wú)怒張，肝頸靜脈回流征陰性，雙側(cè)甲狀腺無(wú)腫大；雙肺呼吸音清、未聞及干濕啰音；心率110次/min，心律齊，無(wú)病理性雜音；腹壁柔軟，無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛，無(wú)肝區(qū)叩擊痛，移動(dòng)性濁音（-）。完善相關(guān)檢查：肝病相關(guān)自身抗體測(cè)定、肝炎全套檢測(cè)均為陰性。9月29日血常規(guī)示：血小板計(jì)數(shù)65.0×109/L，其余正常。但肝功能示：ALT 407.00U/L，AST 853.00U/L，TBIL 27.7μmol/L，DBIL 20μmol/L，ALB 26.0g/L。血糖及血脂等無(wú)異常?？紤]患者血小板減少及肝功能受損與化療及免疫治療相關(guān)，立即予注射用重組人白介素-11［齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20030016，規(guī)格1.5mg（1200萬(wàn)U）/瓶］、注射用復(fù)方甘草酸苷［瑞陽(yáng)制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090231，規(guī)格：每瓶含甘草酸苷40mg、甘氨酸400mg和鹽酸半胱氨酸20mg］、葡醛內(nèi)酯片［安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34023107，規(guī)格50mg］護(hù)肝。10月3日患者鼻腔中可見少許凝血，大便可見少許鮮紅色血液。完善凝血功能檢查示各項(xiàng)指標(biāo)正常，肝功能：ALT 781.0U/L，AST 1212.0U/L，ALB 27.7g/L，TBIL 95.2μmol/L，DBIL 72.8μmol/L。肝功能進(jìn)一步受損，考慮患者無(wú)肝炎病史、伴肝轉(zhuǎn)移但患者既往4次化療均未出現(xiàn)肝功能損傷，且第一次行免疫治療，此次肝功能受損可能與替雷利珠單抗引起的免疫相關(guān)性肝炎有關(guān)，立即靜脈滴注給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉［天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103047，規(guī)格40mg（按C22H30O5計(jì)）］80mg，qd沖擊治療。10月4日患者鼻腔未見血痂，大便轉(zhuǎn)黃。10月6日患者肝功能較前明顯好轉(zhuǎn)：ALT 349.0U/L，AST 220.0U/L，TBIL 33.8μmol/L，DBIL 23.9μmol/L，調(diào)整靜脈滴注給予甲潑尼龍琥珀酸至60mg，qd。隨后患者肝功能指標(biāo)逐漸下降，分別于10月9日、10月18日、10月24日將靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸調(diào)整至40、30mg和20mg，qd。10月25日肝功能ALT 199.0U/L，AST 155.0U/L，TBIL 23.8μmol/L，DBIL 12.8μmol/L?；颊卟∏榉€(wěn)定，當(dāng)日出院。出院診斷：①肺惡性腫瘤：左下肺腺癌并全身多處轉(zhuǎn)移。②免疫性肝炎。③低蛋白血癥。出院后口服給予序貫醋酸潑尼松片［浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格5mg］20mg，qd（一周后更改為10mg）。后續(xù)隨訪患者肝功能穩(wěn)定，11月8日肝功能：ALT 56.0U/L，AST 55.0U/L，TBIL 17.9μmol/L，DBIL 13.7μmol/L。患者肝功能指標(biāo)變化情況見圖1。

圖1 患者肝功能指標(biāo)變化情況

2 問(wèn)題

2.1 患者抗腫瘤治療方案是否合理

患者為56歲男性，左肺腺癌并全身多處轉(zhuǎn)移（肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移），ECOG評(píng)分1分，體力狀況一般。根據(jù)《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南》（2020年版）［1］：Ⅳ期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）一線治療可選用貝伐珠單抗與含鉑藥物聯(lián)合化療，同時(shí)指南推薦可聯(lián)合帕博利珠單抗行免疫治療［1］。

替雷利珠單抗是我國(guó)自主研發(fā)的程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）人源化單克隆抗體，對(duì)PD-1具有高度的親和力及特異性。其具有獨(dú)特的作用機(jī)制與PD-1結(jié)合的Fab段特有結(jié)合位點(diǎn)［2］，在PD-1的結(jié)合面與其配體PD-L1大范圍重疊，能夠徹底阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合。此外，替雷利珠單抗是唯一將抗體Fc段經(jīng)基因工程改造、去除FcγR結(jié)合能力的PD-1單抗，可避免單抗與巨噬細(xì)胞的FcγR結(jié)合，從而消除抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用，避免了T細(xì)胞數(shù)量減少而影響抗腫瘤療效。相關(guān)研究顯示［3］，在中位隨訪時(shí)間9.8個(gè)月時(shí)，替雷利珠單抗聯(lián)合化療可以將患者mPFS提升至9.7個(gè)月，使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降36%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)57.4%，較化療組（36.9%）顯著提升。無(wú)論P(yáng)D-L1的表達(dá)如何，替雷利珠單抗聯(lián)合化療均可為患者帶來(lái)獲益，且總體安全性和耐受性良好［3］?；谠撗芯浚?］，《CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南》（2021年版，以下簡(jiǎn)稱《指南》）［4］推薦：替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非鱗狀NSCLC。本研究中，患者無(wú)基因突變，再行貝伐珠單抗+順鉑+培美曲塞化療3周后耐受可，為加強(qiáng)治療效果，加用替雷利珠單抗治療合理。

2.2 如何判斷替雷利珠單抗與患者肝損傷的相關(guān)性

本研究患者接受替雷利珠單抗治療前未出現(xiàn)肝功能損傷，使用替雷利珠單抗3周后出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶異常升高（ALT＞10倍正常值上限和AST升高＞20倍正常值上限， DBIL及TBIl＞3倍正常值上限，屬于肝毒性4級(jí)），替雷利珠單抗與肝功能損傷有合理的時(shí)間關(guān)聯(lián)。該患者既往無(wú)飲酒史、無(wú)肝炎、結(jié)核病史。此外患者無(wú)其他藥品及保健品使用史，行4次化療肝功能均未出現(xiàn)異常，在聯(lián)合替雷利珠單抗治療后出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常升高，患者出現(xiàn)肝功能損傷與使用替雷利珠單抗存在明確的時(shí)間相關(guān)性，且使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療后患者肝功能持續(xù)好轉(zhuǎn)，根據(jù)藥物性肝損傷RUCAM量表［5］評(píng)分為10分（極可能），考慮為替雷利珠單抗導(dǎo)致的急性藥物性肝損傷（4級(jí)）。

3 知識(shí)點(diǎn)

3.1 免疫相關(guān)性肝炎的臨床表現(xiàn)

免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events， irAEs）是由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致過(guò)度的免疫激活，對(duì)正常組織細(xì)胞產(chǎn)生破壞而帶來(lái)相應(yīng)的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常。正常組織中免疫細(xì)胞活化，失去對(duì)自身抗原的免疫耐受，可出現(xiàn)類似自身免疫性疾病的癥狀。常見的irAEs包括甲狀腺功能低下、免疫性肺炎、免疫性肝損傷、免疫性心肌損傷等［6］。

免疫相關(guān)肝毒性（immune-mediated hepatotoxicity，IMH）主要表現(xiàn)為ALT和（或）AST升高，伴或不伴有膽紅素升高。一般無(wú)特征性的臨床表現(xiàn)，有時(shí)伴有發(fā)熱、疲乏、食欲下降、早飽等非特異性癥狀，膽紅素升高時(shí)可出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染、茶色尿等。癥狀也可來(lái)自同時(shí)發(fā)生的其他臟器毒性，如結(jié)腸炎、甲狀腺炎或肺炎等。

3.2 免疫相關(guān)肝臟毒性發(fā)生率

IMH可發(fā)生于首次用藥后的任意時(shí)間，最常出現(xiàn)在首次用藥后的8～12周。且在接受不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）或者對(duì)于不同癌種的發(fā)生率都會(huì)有所差異。其中，使用細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associate protein-4，CTLA-4）抑制劑患者出現(xiàn)肝毒性的時(shí)間相對(duì)更早?！吨改稀罚?］中IMH的發(fā)生率差異很大，根據(jù)ICIs的種類、劑量以及是否使用聯(lián)合治療，其發(fā)生率約0.7%～16.0%。

3.3 IMH的發(fā)生機(jī)制

目前，ICIs誘導(dǎo)的免疫性肝損傷機(jī)制尚不清楚。相關(guān)研究認(rèn)為［7］，由于ICIs非特性導(dǎo)致T細(xì)胞活化，活化的T細(xì)胞不能準(zhǔn)確識(shí)別正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，從而增加了肝細(xì)胞損傷。也有可能與免疫效應(yīng)細(xì)胞過(guò)度激活、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少等相關(guān)［8-9］。也有研究證實(shí)［10］，肝巨噬細(xì)胞是介導(dǎo)免疫治療肝毒性的關(guān)鍵原因。

3.4 IMH發(fā)生的危險(xiǎn)因素

一項(xiàng)研究ICIs誘導(dǎo)肝毒性潛在危險(xiǎn)因素分析的回顧性研究顯示［11］，由于生物學(xué)因素（性染色體、遺傳多態(tài)性和性激素）和社會(huì)學(xué)因素（醫(yī)療保健、社會(huì)身份和食物攝入）的差異，免疫性相關(guān)反應(yīng)可能會(huì)因性別而顯著不同，相比女性患者，男性患者有更高的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。另外，年齡小于65歲、潛在的肝臟疾病（包括非酒精性和酒精性肝?。?、病毒感染、同時(shí)使用對(duì)乙酰氨基酚和羥甲基戊二酸輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑等肝毒性藥物會(huì)增加免疫相關(guān)性肝炎的風(fēng)險(xiǎn)。

Peeraphatdit等［7］認(rèn)為伴有肝轉(zhuǎn)移灶、自身免疫性疾病、既往出現(xiàn)過(guò)免疫性相關(guān)性疾病及使用ICIs藥物劑量較大或聯(lián)合使用ICIs類藥物會(huì)增加IMH的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，患者男性、年齡＜65歲并伴肝轉(zhuǎn)移是其發(fā)生IMH的危險(xiǎn)因素。

3.5 IMH的治療措施

對(duì)于IMH的處理，CSCO、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）聯(lián)合美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）以及歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）都發(fā)布了免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南［12-14］。雖然各國(guó)指南在不良反應(yīng)的分級(jí)管理中略有不同，但總體思路大體一致：根據(jù)IMH的嚴(yán)重程度不同，對(duì)是否停用ICIs及針對(duì)性的治療措施提出了分級(jí)管理。糖皮質(zhì)激素是治療IMH的基礎(chǔ)藥物，對(duì)于1級(jí)IMH，可在密切觀察下繼續(xù)腫瘤免疫治療；對(duì)于2級(jí)IMH，應(yīng)暫停使用ICIs治療，并口服潑尼松（0.5～1mg/kg），如肝功能好轉(zhuǎn)，緩慢減量；對(duì)3級(jí)或4級(jí)IMH應(yīng)立即靜脈滴注大劑量潑尼松龍（1～2mg/kg）沖擊治療，并永久性停用ICIs，如果3天后無(wú)好轉(zhuǎn)可加用麥考酚酯，如效果仍不佳，可換用低劑量他克莫司。英夫利西單抗因其自身潛在的肝臟毒性，不建議在IMH患者中使用。

4 討論

替雷利珠單抗耐受性良好，其說(shuō)明書提到［15］：在替雷利珠單抗與化療聯(lián)用的NSCLC患者中，5例（1.9%）患者發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，其中1級(jí)1例（0.4%），3級(jí)2例（0.8%），4級(jí)和5級(jí)各1例（0.4%）。致免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時(shí)間為1.3個(gè)月（范圍0.5～4.3個(gè)月），中位持續(xù)時(shí)間為3.4個(gè)月。替雷利珠單抗與其他ICIs所致肝損傷臨床表現(xiàn)大體類似，多以ALT或AST及膽紅素的升高作為判斷依據(jù)，個(gè)別情況下會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、食欲下降等非特異性癥狀［16］。也有研究證實(shí)［17］，低蛋白血癥是免疫治療相關(guān)肝功能障礙的表現(xiàn)之一。本患者為左下肺腺癌并全身多處轉(zhuǎn)移，使用替雷利珠單抗約3周后出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝炎，與既往研究數(shù)據(jù)相符，該患者臨床癥狀為食欲減退、乏力、出血，實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為肝氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素的升高及白蛋白水平下降。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，可判斷該患者為急性藥物性肝損傷（4級(jí)，重度）。根據(jù)《指南》［4］，經(jīng)激素治療后肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，但考慮到該患者合并多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，且營(yíng)養(yǎng)狀況不好，重啟ICIs存在再次發(fā)生嚴(yán)重肝損傷可能，因此永久性停用ICIs。

5 小結(jié)

本研究通過(guò)1例替雷利珠單抗導(dǎo)致IMH的案例分析，總結(jié)了替雷利珠單抗IMH的發(fā)生特點(diǎn)、可能的發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素及相應(yīng)的處理措施，以期提高醫(yī)生和臨床藥師對(duì)該藥品不良反應(yīng)的充分認(rèn)識(shí)，在診療過(guò)程中做到密切監(jiān)測(cè)、盡早識(shí)別并規(guī)范處理。