周明園 呂曉琳 黃飛 蔣煥瑩 洛子茹 焦雪峰 孫美琦 孫忠人 尹洪娜

抑郁癥是臨床常見的精神障礙類疾病,患者多表現(xiàn)為顯著而持久的情緒低落、興趣喪失及食欲減退,同時部分患者也可能存在自殺等行為癥狀,以及妄想、幻覺等認(rèn)知上的異常表現(xiàn)[1]。抑郁癥具有發(fā)病率高、治愈率低、致殘率高的顯著特點,嚴(yán)重危害人類身心健康[2]。研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥成因復(fù)雜,可由內(nèi)因激發(fā)(遺傳、性格因素、卒中后并發(fā)抑郁、產(chǎn)后抑郁、圍絕經(jīng)期抑郁、嚴(yán)重慢病等),亦可受外因刺激(如良好人際關(guān)系的缺乏、生活及工作節(jié)奏的增快)引起。內(nèi)外因可單獨誘發(fā),同時也存在著交互作用致病的情況。據(jù)統(tǒng)計,目前全球約有2.8億人患抑郁癥,而中國抑郁患病人數(shù)已超5 000萬,且仍處于逐年攀升狀態(tài)。

針刺治療抑郁等精神類疾病具有一定的優(yōu)勢及潛力。一項關(guān)于抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識顯示,針灸可改善急性期抑郁癥患者的癥狀,并降低維持期疾病的復(fù)發(fā)比率[3]?，F(xiàn)今醫(yī)學(xué)界認(rèn)為,抑郁癥是攜帶遺傳易感基因的個體,在社會心理、神經(jīng)生物學(xué)等多因素刺激下,在多機制參與下形成的復(fù)雜病癥[4-5]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對本病機制研究,主要有單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說、下丘腦垂體腎上腺軸假說以及內(nèi)分泌激素假說等[6]。針刺療法對于機體神經(jīng)、內(nèi)分泌等方面的調(diào)節(jié)具有自身獨特的優(yōu)勢,能夠改善抑郁患者的認(rèn)知功能、抑郁狀態(tài)以及軀體癥狀等[7-8]。針刺治療抑郁癥的機制探討已在神經(jīng)營養(yǎng)因子及神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)、細(xì)胞凋亡的抑制、炎癥反應(yīng)的拮抗、HPA軸、腸道菌群及相關(guān)信號通路的調(diào)控等方面開展。本文旨在對針刺治療抑郁癥的研究機制進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié),為臨床針刺治療本病提供更多依據(jù)。

1 針刺通過促進(jìn)神經(jīng)因子的表達(dá)及對神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控,發(fā)揮抗抑郁作用

大量實驗研究表明,神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)的低表達(dá)而導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷是抑郁癥發(fā)生的重要機制之一。

1.1 增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,參與修復(fù)應(yīng)激后神經(jīng)損傷及推進(jìn)神經(jīng)可塑性構(gòu)建的一類神經(jīng)營養(yǎng)因子,與抑郁癥等情志類疾病的發(fā)生關(guān)系密切[9]。酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)作為BDNF的特異性受體,二者結(jié)合參與保護(hù)神經(jīng)元,增強突觸間傳遞及突觸重塑的構(gòu)建過程[10]。研究表明,BDNF等的低表達(dá)與抑郁的發(fā)生關(guān)系密切[11]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn),耳穴刺激迷走神經(jīng)治療后的BDNF表達(dá)有明顯升高,其機制可能是通過提高BDNF表達(dá)水平,激活BDNF-TrkB信號通路,最終起到保護(hù)受損神經(jīng)元、改善抑郁鼠異樣行為的作用[12]。實驗證實,針刺療法可以上調(diào)腦組織中因抑郁癥造成的BDNF等營養(yǎng)因子的低表達(dá),促進(jìn)抑郁后受損神經(jīng)元的修復(fù)及再生,減輕腦組織損傷,從而修復(fù)相應(yīng)神經(jīng)功能,改善抑郁癥鼠所出現(xiàn)的抑郁樣行為[13-14]。可見針刺通過增加腦組織中BDNF等營養(yǎng)因子的表達(dá)及對其信號通路的激活,可起到營養(yǎng)受損神經(jīng),發(fā)揮抗抑郁作用。

1.2 調(diào)控單胺類遞質(zhì)的紊亂

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括去甲腎上腺素、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)以及多巴胺。其中去甲腎上腺素是參與調(diào)節(jié)情感活動的重要神經(jīng)遞質(zhì),其含量的降低會減弱外周交感神經(jīng)的興奮性,誘導(dǎo)抑郁癥狀的出現(xiàn)[15];5-HT廣泛分布于中樞神經(jīng)細(xì)胞及外周組織中,參與神經(jīng)元的分化、再生,與情緒變化、認(rèn)知功能等生理過程密切相關(guān),其含量的低表達(dá)可使患者出現(xiàn)精神萎靡、情緒低落等相關(guān)臨床表現(xiàn)[16]。而5-HT轉(zhuǎn)運蛋白則是將5-HT轉(zhuǎn)運至神經(jīng)突觸末梢,起運輸作用的一種跨膜轉(zhuǎn)運蛋白,該蛋白釋放量的增加亦會誘導(dǎo)抑郁等精神障礙類疾病的發(fā)生[17]。在對卒中后抑郁患者分別采取針?biāo)幗Y(jié)合及口服西藥的對比治療中發(fā)現(xiàn),針?biāo)幗Y(jié)合組治療后去甲腎上腺素、5-HT的含量較口服西藥組有明顯提升,同時針?biāo)幗M兼具不良反應(yīng)少、各項臨床評分指標(biāo)優(yōu)的特點[18]。研究顯示,電針“百會”“印堂”后,電針組鼠的攝糖減少、求生欲望降低等抑郁樣行為有顯著向好,同時檢測發(fā)現(xiàn)該組鼠海馬區(qū)5-HT轉(zhuǎn)運蛋白含量降低。此研究提示,針刺可能通過下調(diào)5-HT轉(zhuǎn)運的過度表達(dá),恢復(fù)突觸可塑性,發(fā)揮抗抑郁作用[19]。對慢性不可預(yù)知應(yīng)激刺激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)結(jié)合孤養(yǎng)造模的大鼠進(jìn)行電針“百會”“印堂”、雙側(cè)“內(nèi)關(guān)”干預(yù)治療,實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn),干預(yù)治療后的大鼠海馬組織及外周血中5-HT的表達(dá)量有明顯升高,情緒低落的抑郁狀態(tài)及相關(guān)行為有所改善[20]。以上研究表明針刺通過改善單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá),調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂,達(dá)到抗抑郁的作用。

2 針刺通過抑制細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗抑郁效果

細(xì)胞凋亡,即細(xì)胞程序化死亡,除參與調(diào)節(jié)正常的細(xì)胞分化、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定外,還與疾病的病理改變關(guān)系密切。研究已發(fā)現(xiàn)存在海馬神經(jīng)元凋亡的現(xiàn)象[21],調(diào)控易受應(yīng)激刺激損傷的靶器官海馬的凋亡是抑郁癥治療的方向。

2.1 調(diào)控凋亡蛋白

證實細(xì)胞凋亡與患者抑郁狀態(tài)相關(guān),且凋亡程度與抑郁嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)是Caspase家族中與細(xì)胞凋亡關(guān)系最為密切的“死亡蛋白酶”,是細(xì)胞凋亡的執(zhí)行蛋白。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)電針治療后圍絕經(jīng)期抑郁鼠的絕望無助行為有所改善,Caspase-3蛋白量明顯下降、海馬齒狀回細(xì)胞數(shù)量增多同時尼氏小體有向好傾向,可見電針改善造模鼠的精神狀態(tài)可能與降低Caspase-3的表達(dá)量進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)[22]。

2.2 調(diào)控B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)家族表達(dá)的失調(diào)

Bcl-2和Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)是Bcl-2家族中抑制凋亡和促進(jìn)凋亡的代表基因,Bcl-2、Bax表達(dá)量的失調(diào)及比例關(guān)系的紊亂,參與抑郁癥的發(fā)病機制[23]。對圍絕經(jīng)期抑郁癥大鼠應(yīng)用電針刺激“百會”“腎俞”“三陰交”治療中發(fā)現(xiàn),造模鼠的移動距離及在中心區(qū)域停留時間有所增加,同時Bcl-2/Bax的比例有所升高。以上實驗結(jié)果提示針刺可通過調(diào)控Bcl-2、Bax的表達(dá)及比例情況,抑制海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡進(jìn)程,從而改善制備鼠的抑郁狀態(tài)[24]。以上實驗可論證,針刺療法通過對凋亡因子的調(diào)控,抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生,促進(jìn)受損神經(jīng)元功能的恢復(fù),最終改善抑郁癥鼠的抑郁樣癥狀。

3 針刺通過抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮抗抑郁效果

隨著研究的深入發(fā)現(xiàn),炎癥反應(yīng)與抑郁癥之間存在一定的因果關(guān)系[25],降低炎癥反應(yīng)可以提高抑郁癥的治療效果[26],諸多研究表明針刺療法可以通過多途徑來抑制其炎癥反應(yīng),減少抑郁癥的發(fā)作。

3.1 下調(diào)促炎因子的表達(dá)

依據(jù)在炎癥反應(yīng)中所發(fā)揮的作用,將細(xì)胞因子分為抗炎因子[如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4、IL-10等]和促炎因子[如IL-6、IL-1、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、IL-1β等]。當(dāng)機體處于長期應(yīng)激狀態(tài),會刺激免疫細(xì)胞激活免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng),而炎癥反應(yīng)的激活,會致促炎細(xì)胞因子的過度釋放,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡及神經(jīng)再生障礙,誘發(fā)相關(guān)抑郁情緒和癥狀的出現(xiàn)[27]。此外,最強炎性小體NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)、核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)也參與炎性反應(yīng)、與抑郁癥的發(fā)生存在一定的關(guān)聯(lián)。電針干預(yù)治療后,可降低IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá),有效改善卒中后抑郁鼠抑郁行為。電針通過對IL-1β等一系列促炎因子表達(dá)的抑制,減輕炎癥反應(yīng)及腦組織損傷的發(fā)生,促進(jìn)神經(jīng)保護(hù),發(fā)揮抗抑郁作用[13]。NF-κB/NLRP3/IL-1β信號通路參與抑郁癥的發(fā)生,該通路的低表達(dá),可以有效改善大鼠抑郁行為[28]。研究顯示,經(jīng)耳甲電針治療CUMS鼠,可抑制模型鼠前額葉皮質(zhì)中的NF-κB/NLRP3的異常激活,進(jìn)而逆轉(zhuǎn)促炎因子IL-1β的增加,緩解了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)及該反應(yīng)所帶來的腦損傷,從而發(fā)揮抗抑郁效果[29]。由此推斷針刺能夠通對炎癥因子的調(diào)節(jié),調(diào)控抑郁的發(fā)生、發(fā)展。

3.2 抑制膠質(zhì)細(xì)胞的應(yīng)激釋放

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞,也是炎癥反應(yīng)的介導(dǎo)細(xì)胞,其在靜息狀態(tài)下參與突觸間的相互作用,而當(dāng)大腦受到應(yīng)激刺激,中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境被打破,膠質(zhì)細(xì)胞被激活,則會分泌、釋放炎性因子,促炎細(xì)胞因子聚集啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng),引發(fā)中樞炎性反應(yīng)的出現(xiàn),誘導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生[30]。研究表明,抑郁癥鼠海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少、形態(tài)營養(yǎng)不良[31]。電針“印堂”“百會”可調(diào)控抑郁癥鼠海馬齒狀回亞顆粒區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化,抑制炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生,改善神經(jīng)功能障礙,發(fā)揮抗抑郁作用[32]。研究顯示,連續(xù)6周“百會”“印堂”針刺干預(yù)后,抑郁癥鼠抑郁行為有所改善,檢測指標(biāo)結(jié)果證明針刺通過降低小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物離子化鈣結(jié)合適配分子1的陽性表達(dá)、上調(diào)髓細(xì)胞觸發(fā)受體2基因的低表達(dá),以此來抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化,從而降低促炎因子釋放,調(diào)控炎性反應(yīng)發(fā)生,進(jìn)而促進(jìn)抑郁癥狀緩解[33]。由此可以推斷針刺調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活化是治療抑郁癥的可能作用機制。

4 針刺通過對下丘腦—垂體—腎上腺軸的調(diào)節(jié)發(fā)揮抗抑郁作用

下丘腦—垂體—腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸是參與應(yīng)激調(diào)控,維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要內(nèi)分泌軸,與抑郁癥的發(fā)生關(guān)系密切[34]。正常生理情況下HPA軸的調(diào)節(jié)機制是下丘腦室旁核神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH),當(dāng)CRH釋放后刺激神經(jīng)垂體,產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH),而ACTH會促使腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇;糖皮質(zhì)激素則通過作用于腎上腺、垂體發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)控作用。但當(dāng)機體受應(yīng)激刺激時HPA軸被激活,處于過度亢進(jìn)狀態(tài),相應(yīng)情況下的CRH、ACTH的分泌量會增多,致使參與負(fù)反饋調(diào)控平衡的糖皮質(zhì)激素分泌量亦會隨之增加,糖皮質(zhì)激素水平升高,會使得與情感、記憶相關(guān)的海馬神經(jīng)元受損,HPA軸亢進(jìn)、功能紊亂,最終可能誘導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生[35]。已有記載ACTH和皮質(zhì)醇含量的表達(dá)與抑郁癥的發(fā)生有著密切的關(guān)聯(lián)[36]。皮質(zhì)醇水平的升高,會致使海馬、藍(lán)斑功能受損,繼而使患者出現(xiàn)情緒低落、認(rèn)知障礙等一系列抑郁相關(guān)表現(xiàn)[37]。研究發(fā)現(xiàn),電針組相較西藥組可有效改善患者抑郁癥狀、精神狀態(tài)等臨床指標(biāo),同時血清中的皮質(zhì)醇、ACTH的含量較西藥組相比也有明顯下降[38]。另一研究也證實了,通過電針刺激“百會”、雙側(cè)“腎俞”及“三陰交”,可降低血清中CRH、ACTH、皮質(zhì)醇含量,良性調(diào)節(jié)HPA軸,從而緩解圍絕經(jīng)期造模鼠的抑郁癥狀[39]。結(jié)合以上動物實驗及臨床觀察推測,針刺療法通過調(diào)控體內(nèi)激素水平的表達(dá),影響HPA軸,進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁的作用。

5 針刺通過對腸道菌群的調(diào)控發(fā)揮抗抑郁作用

腸道菌群失調(diào)是影響抑郁癥發(fā)生的關(guān)鍵因素[40],近年來日益成為抑郁機制研究的新靶點、新方向。隨著對腸道菌群調(diào)控作用機制的深入探索,發(fā)現(xiàn)了與抑郁癥相關(guān)的大腦、胃腸道、微生物菌群之間存在著一種雙向交流的信息調(diào)節(jié)通路,即腦—腸—微生物軸[41]。腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間,有著雙向調(diào)節(jié)的作用關(guān)系,當(dāng)機體腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變動時,會對人體精神情緒產(chǎn)生不良影響,而通過對菌群結(jié)構(gòu)的正向調(diào)控、相應(yīng)性治療,則會干預(yù)異常情緒的發(fā)生[42]。應(yīng)用“五音調(diào)神法”對輕中度肝郁脾虛型卒中后抑郁患者進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn),經(jīng)該法治療的患者各項療效評分指標(biāo)、腸道菌群和5-HT的表達(dá)量均優(yōu)于西藥組患者,有可能是基于“五音調(diào)神法”可有效改善腸道菌群環(huán)境、減輕胃腸道癥狀,又因腦—腸軸相通作用的緣故,使得改變了的腸道菌群發(fā)揮效應(yīng),影響神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá),改善神經(jīng)功能,緩解抑郁情緒,最終達(dá)到身心同治的效果[43]。LI P[44]通過針刺CUMS大鼠的“上星”“大陵”,使得大鼠腸道菌群中的擬桿菌門及后壁菌門相對豐度比降低,而經(jīng)干預(yù)治療后改善的菌群環(huán)境,經(jīng)腦—腸—微生物軸關(guān)聯(lián)傳導(dǎo)傳至神經(jīng)中樞,進(jìn)而調(diào)控5-HT、多巴胺及BDNF的相關(guān)表達(dá),最終起到改善CUMS鼠抑郁樣行為的效果。綜上所述,針刺療法可能通過調(diào)節(jié)失衡的菌群環(huán)境來發(fā)揮抗抑郁作用。

6 針刺通過調(diào)控相關(guān)信號通路起到抗抑郁作用

6.1 針刺調(diào)節(jié)PTEN誘導(dǎo)假定激酶(PTEN induced putative kinase,PINK)-Parkin信號通路

PINK-Parkin信號通路是高度調(diào)控線粒體自噬的信號通路,其中PINK是一種靶向線粒體蘇氨酸激酶,線粒體受損時,PINK聚在線粒體外膜,磷酸化E3泛素連接酶Parkin,而磷酸化的Parkin在被大量激活后,會與自噬接頭蛋白P62和自噬體的結(jié)構(gòu)蛋白LC3-II結(jié)合,將受損的線粒體傳到自噬體中,完成線粒體的自噬過程[45]。正常情況下,線粒體為大腦神經(jīng)元提供能量支撐,改善大腦的功能狀態(tài)[46]。受損的線粒體未及時清除,會對與情緒、記憶有關(guān)的海馬產(chǎn)生破壞性影響,損傷情緒,致使抑郁行為的出現(xiàn)[47]。研究發(fā)現(xiàn)通過針刺“上星”“風(fēng)府”,可以下調(diào)大鼠海馬LC3及mRNA的表達(dá),降低PINK及P62的積累,阻斷自噬體降解,改善抑郁行為[48]。實驗表明針刺可通過PINK1-Parkin信號通路介導(dǎo)線粒體自噬起到抗抑郁作用。

6.2 針刺調(diào)節(jié)c-Jun末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信號通路

絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)信號通路與抑郁癥關(guān)系密切,JNK信號通路屬于MAPK信號通路中的成員,參與細(xì)胞凋亡,在抑郁癥發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用[49]。在對抑郁患者頭部解剖實驗中發(fā)現(xiàn),患額葉中的JNK信號通路高度表達(dá)[50]。JNK在被MAPK及聯(lián)激活后,可被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中,促進(jìn)c-Jun的磷酸化,而后p-c-Jun與DNA結(jié)合,引發(fā)凋亡基因轉(zhuǎn)錄的啟動,加速細(xì)胞凋亡過程。有研究發(fā)現(xiàn),針刺抑郁鼠的“三陰交”“內(nèi)關(guān)”,可降低病鼠前額葉上游蛋白JNK及下游蛋白c-Jun、p-c-Jun的表達(dá),改善病鼠的抑郁行為,表明針刺改善鼠的抑郁行為可通過下調(diào)JNK信號通路上下游蛋白的高表達(dá)來實現(xiàn)[51]。

7 總結(jié)與討論

綜上研究表明,針刺治療抑郁癥有良好的臨床效果,同時各個機制之間存在互相交錯,多靶點協(xié)同抗病的作用關(guān)系。針刺通過對5-HT、BDNF等表達(dá)的調(diào)控,改善消化系菌群的失衡,通過對小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化的抑制、減少炎癥因子釋放及神經(jīng)細(xì)胞凋亡的產(chǎn)生,恢復(fù)紊亂了的神經(jīng)功能,最終發(fā)揮出整體調(diào)節(jié),協(xié)同抗抑郁的效果。

隨著研究的深入,目前仍有一些問題有待解決。首先,針刺治療抑郁癥的機制之間并非獨立存在,而是相互影響、交互錯雜的,不同機制之間互存關(guān)聯(lián),往往不能用單一機制來解釋全部緣由,未來應(yīng)加強各機制間作用的研究力度。其次,人類的抑郁癥是由多種因素刺激產(chǎn)生,其神經(jīng)回路于生理、病理上會有復(fù)雜的多重變化,而現(xiàn)今實驗應(yīng)用的模型所詮釋的多是單一神經(jīng)回路的表型異常,實驗中動物模型未能全面、統(tǒng)一的闡釋抑郁癥的病理機制,故應(yīng)創(chuàng)新動物模型,以求獲得精準(zhǔn)的實驗結(jié)果。此外,針刺抗抑郁治療多應(yīng)用在動物實驗中,而臨床研應(yīng)用較少,故應(yīng)增加臨床應(yīng)用力度,以便為臨床針刺治療抑郁癥提供更具數(shù)據(jù)化的循證應(yīng)用依據(jù)。

縱觀文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),目前研究所選擇的針刺穴位多為頭穴,而中醫(yī)的治療理念是將整個病體視為一個有機整體,除局部應(yīng)用選穴外,還可加大體穴的適用性應(yīng)用,拓展選穴范圍,加強整體調(diào)節(jié)的效應(yīng)。基于上述問題,臨床工作者應(yīng)進(jìn)一步探求所發(fā)現(xiàn)的不足之處,以便為針刺治療抑郁癥提供更具科學(xué)的理論依據(jù)。