鐘晴雅，何恒倩，張軍濤，陸勤康

糖尿病性黃斑水腫（DME）是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者視力下降及失明的主要原因[1]。DME 的病理機制與高血糖誘導的代謝應(yīng)激有關(guān)，不穩(wěn)定的代謝環(huán)境會促使視網(wǎng)膜微血管流量異常和通透性增加，破壞血管內(nèi)皮以及血-視網(wǎng)膜屏障的完整性，造成視網(wǎng)膜內(nèi)液和視網(wǎng)膜下液積聚[2]。盡管抗血管內(nèi)皮生長因子治療已經(jīng)成為DME 的一線治療，但由于病理機制復雜，仍存在許多局限性。因此研究其發(fā)病機制，探究新治療靶點十分重要，本文就DME 的治療新進展作一綜述。

1 DME 的治療

1.1 代謝紊亂的控制 糾正患者代謝紊亂是治療DME 的首要目標，強化血糖控制、降低血壓及調(diào)節(jié)血脂被認為是緩解DME 進展的關(guān)鍵之一。1977 年英國前瞻性糖尿病研究發(fā)現(xiàn)強化血糖控制使糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的進展減少了21%[3]。Hsieh 等[4]研究發(fā)現(xiàn)較高的空腹血糖變異性可能引起視網(wǎng)膜損傷，增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的釋放。除此之外血漿滲透壓的波動可能會加重已經(jīng)受損的視網(wǎng)膜毛細血管的滲漏程度，加快DME 的發(fā)生和發(fā)展。Bek 等[5]研究發(fā)現(xiàn)高收縮壓和高舒張壓均會增加糖尿病患者DR進展的風險，其中DME是最常見的威脅視力的并發(fā)癥。Fenwick 等[6]研究發(fā)現(xiàn)血脂控制不佳雖不是DME 的獨立危險因素，但當與血糖控制不佳相結(jié)合時，發(fā)生DME 的風險將增加。

1.2 激光光凝治療 視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)一直是DME 的標準治療方法。美國視網(wǎng)膜專家協(xié)會強調(diào)黃斑激光（ML）仍然是治療無中心凹累及的黃斑水腫的首選方法。ML 作用于視網(wǎng)膜色素上皮細胞，使其吸收激光能量后產(chǎn)生熱能使組織凝固性壞死，耗氧量低的癱痕組織取代部分耗氧量高的視網(wǎng)膜桿體細胞和錐體細胞，減輕視網(wǎng)膜的缺血缺氧狀態(tài)，改善局部微循環(huán)，從而達到消除或緩解水腫的目的。然而研究發(fā)現(xiàn)ML后留下的激光疤痕會對視網(wǎng)膜造成損傷，出現(xiàn)原有黃斑水腫惡化、視力下降及視野縮小等并發(fā)癥[7]。2017 年歐盟DME 治療指南指出，閾下微脈沖激光（SML）是治療黃斑水腫有效且副作用小的方法[8]。SML 是一種短促、重復的脈沖激光，它作用于視網(wǎng)膜色素上皮細胞，能夠抑制新生血管和降低血管通透性。與傳統(tǒng)激光治療相比，SML 造成的熱損傷較小，不產(chǎn)生肉眼激光斑或瘢痕，減輕對視網(wǎng)膜及視功能的損傷。近年來，有研究認為SML 聯(lián)合抗VEGF 治療可減少DME 患者玻璃體內(nèi)注射的次數(shù)，并顯著降低黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（CMT），改善最佳矯正視力（BCVA）[9]。

1.3 玻璃體切除術(shù) 許多研究都認為玻璃體在DME 的發(fā)病機制中起主要作用。血-視網(wǎng)膜屏障的破壞導致細胞因子在玻璃體視網(wǎng)膜界面積聚，造成膠原基質(zhì)不穩(wěn)定，引發(fā)牽拉和黃斑水腫[10]。也有研究認為DR患者的玻璃體皮層可能是積聚促血管生成因子和細胞因子的儲存庫，從而引起黃斑水腫[11]。對于頑固性DME，經(jīng)睫狀體平坦部玻璃體切除術(shù)（PPV）已被證明是一種可行的治療方法。當玻璃體牽引導致黃斑水腫時，PPV可減輕對黃斑的牽引力。PPV 除了使視網(wǎng)膜增厚減少并改善視力外，同時能增加玻璃體腔內(nèi)的氧合，并可能使VEGF 減少[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，對于不伴有玻璃體黃斑牽引的頑固性DME，聯(lián)合內(nèi)界膜剝離的PPV能改善視網(wǎng)膜功能[13]。目前，PPV 主要作為玻璃體黃斑牽引或抗VEGF 治療無應(yīng)答的DME 患者的治療手段。

1.4 抗VEGF 藥物治療 持續(xù)高血糖會引起視網(wǎng)膜細胞缺氧，損傷視網(wǎng)膜血管中的內(nèi)皮細胞和基底膜蛋白，并促進VEGF 形成和釋放。血-視網(wǎng)膜屏障的破壞和VEGF增加導致的新生血管形成被認為是DR 患者視力喪失的主要原因[14]。目前玻璃體內(nèi)抗VEGF 治療是DME 的一線治療，在我國常用抗VEGF 藥物是雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普，玻璃體腔注射是抗VEGF 藥物的首選給藥途徑，最常見的眼部并發(fā)癥包括結(jié)膜下出血、眼痛、眼壓升高和飛蚊癥。Li 等[15]研究發(fā)現(xiàn)抗VEGF 藥物可有效改善CMT和黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度，且不影響微循環(huán)，為DME 患者提供了一種安全、有效的治療方法。

1.5 激素藥物治療 皮質(zhì)類固醇能夠下調(diào)VEGF的表達，同時能抑制更廣泛的炎癥途徑[16]。此外，皮質(zhì)類固醇能夠阻斷并修復血-視網(wǎng)膜屏障的損傷，并減少滲出[17]。對于抗VEGF 治療無效的DME 患者，皮質(zhì)類固醇治療也是個有效的選擇。曲安奈德、地塞米松和氟西奈德是治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病最常用的三種類固醇。類固醇一般持續(xù)時間較短，目前研發(fā)的Ozurdex（地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑）、ILUVIEN（氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑）和YUTIQ（氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑）作用持續(xù)時間更長，視力改善更久，需要額外注射的次數(shù)更少。氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑已被證實可連續(xù)、每天微劑量釋放皮質(zhì)類固醇長達3 年[18]。長期控制DME 的炎癥和黃斑水腫可能會降低水腫復發(fā)的概率，從而減輕治療負擔。有研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療DME 較抗VEGF 治療更有效，但安全性略低[19]。眼壓升高和白內(nèi)障的形成是各種類型類固醇常見的副作用。當使用類固醇治療黃斑水腫時，必須仔細監(jiān)測這些可能發(fā)生的副作用。抗VEGF 和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療可能會克服這兩種藥物的局限性，從而提高療效。

1.6 法瑞西單抗 部分DME患者即使頻繁注射抗VEGF 藥物也不會產(chǎn)生最佳治療效果，這可能需要尋求新的治療靶點。有研究發(fā)現(xiàn)血管生成素-2（Ang-2）的上調(diào)破壞了內(nèi)皮細胞的穩(wěn)定性，導致液體滲漏，還使內(nèi)皮細胞對VEGF 和其他促血管生成因子更敏感[20]。法瑞西單抗是一種結(jié)合VEGF-A 和Ang-2 的雙特異性抗體，同時抑制新生血管生成和增加血管穩(wěn)定性，改善DME 的預后。目前發(fā)表的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射法瑞西單抗治療DME后CMT 較基線水平有所降低；并且耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是結(jié)膜出血。法瑞西單抗是第一種，也是迄今為止唯一一種通過眼內(nèi)注射用于治療DME 患者的雙特異性抗體，它允許約80%的DME患者連續(xù)注射間隔延長至3 ～4 個月，減輕因頻繁注射而造成的治療負擔，并且對玻璃體內(nèi)治療無應(yīng)答的患者可能具有特殊的治療益處[21-22]。

2 DME 的新療法

2.1 UBX-1325 其是一種獨特的抗衰老藥物，本質(zhì)是抗凋亡蛋白Bcl-xL 抑制劑，被證明可以在體外選擇性地消除衰老細胞，并抑制視網(wǎng)膜新生血管形成，從而減少動物模型中的血管滲漏，并且不會損傷健康組織[1]。目前針對DME 患者的I 期研究發(fā)現(xiàn)使用單一劑量的UBX-1325，在24 周內(nèi)視力得到改善。其次是耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜靜脈阻塞、眼內(nèi)炎等其他不良反應(yīng)。II 期研究結(jié)果提示經(jīng)過藥物單次注射后，患者視力及視網(wǎng)膜改善可維持18 周。相比于其他療法，UBX-1325 可能會帶來更好的視力預后，而療效的持久性提示此藥物可能是改變疾病進程及維持長久療效的新療法。

2.2 Risuteganib 整合素是連接細胞質(zhì)膜的細胞黏附分子，通過信號通路促進細胞與細胞外分子的相互作用。Risuteganib 是一種通過玻璃體給藥的整合素抑制劑，它可以靶向參與DME病理生理機制的多個整合素異源二聚體，具有改善線粒體功能，減少血管生成，降低細胞毒性的作用[23]。在I 期試驗結(jié)果表明，Risuteganib 治療后CMT 平均降低31%，部分受試者BCVA 得到改善。II 期試驗提示其治療效果不亞于按月注射貝伐單抗。目前缺乏關(guān)于Risuteganib藥代動力學的研究數(shù)據(jù)，因此很難評估其作用持續(xù)時間和重復注射的最佳頻率。目前的臨床試驗結(jié)果顯示耐受性良好，未報道由于玻璃體腔內(nèi)使用Risuteganib導致的嚴重不良事件，希望成為抗VEGF治療的輔助治療或難治性DME 的輔助治療[24]。

2.3 KVD001 漿激肽釋放酶參與機體炎癥反應(yīng)，如果過量可導致血管通透性增加、水腫和炎癥。有研究發(fā)現(xiàn)，DME患者的玻璃體中血漿激肽釋放酶水平是無糖尿病患者的11 倍[25]。目前對于血漿激肽釋放酶如何參與視網(wǎng)膜新生血管的形成尚不清楚。KVD001 是一種血漿激肽釋放酶抑制劑。I 期臨床試驗結(jié)果提示在單次玻璃體內(nèi)給藥后DME 患者平均視力與基線相比有所提高，但是沒有一例患者的CMT 比基線水平增加10%以上。并且約71%的患者報告了至少1 次不良事件，包括眼部炎癥和眼壓升高[26-27]。II 期臨床試驗評估了KVD001 不同劑量的療效，但BCVA、CMT 和糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴重程度量表結(jié)果均無顯著性差異。目前正在研究通過玻璃體內(nèi)、口服和局部給藥等方式來治療DME。

2.4 細胞療法 近年來細胞療法在DR領(lǐng)域取得了重大進展。代謝異常導致血管內(nèi)皮細胞、密接結(jié)合、周細胞和基底膜的改變[28]。目前大多數(shù)針對DR 的干細胞研究都集中在解決血管病變上，目的去替代病理過程中丟失的內(nèi)皮細胞和周細胞。

間充質(zhì)干細胞可從脂肪組織、骨髓、胎盤、外周血和臍帶血中分離[29]，具有多系分化潛能、免疫調(diào)控以及組織再生功能。間充質(zhì)干細胞治療視網(wǎng)膜血管病變的作用機制是分泌廣泛的生長因子促進細胞修復和減少細胞應(yīng)激損傷[30]。有研究發(fā)現(xiàn)在氧誘導視網(wǎng)膜病變小鼠模型中，玻璃體內(nèi)注射骨髓來源的間充質(zhì)干細胞后能夠顯著抑制視網(wǎng)膜新生血管，增加視網(wǎng)膜血管密度，并且這一效果不亞于使用抗VEGF 治療[31]。

髓樣血管生成細胞雖沒有顯著的增殖能力，但通過旁分泌釋放促血管生成因子來促進血管生成[32]。在氧誘導視網(wǎng)膜病變小鼠模型中，玻璃體內(nèi)注射髓樣血管生成細胞通過誘導視網(wǎng)膜內(nèi)血管生成和再灌注，減少無血管區(qū)面積[33]。

內(nèi)皮集落形成細胞是一種從成人外周血或臍帶血中分離出來的內(nèi)皮祖細胞，具有克隆增殖和自我分化潛能，不僅能夠在體內(nèi)外生成成熟的內(nèi)皮細胞，修復受損血管組織，還可以通過旁分泌機制釋放促血管生成因子或外泌體來誘導血管保護作用[34]。在氧誘導視網(wǎng)膜病變小鼠模型中，接受內(nèi)皮集落形成細胞后能夠抑制視網(wǎng)膜新生血管，視網(wǎng)膜缺血區(qū)面積明顯減少[35]。

脂肪干細胞是一種從脂肪組織獲取的間充質(zhì)干細胞，能夠分泌多種細胞因子，建立損傷修復微環(huán)境。脂肪干細胞可分化為周細胞，通過直接接觸和旁分泌機制作用于視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞，促進血管生成[36-37]。在氧誘導視網(wǎng)膜病變小鼠模型中，玻璃體腔注射人脂肪干細胞后能與視網(wǎng)膜微血管整合，促進血管再生，防止視網(wǎng)膜毛細血管脫落[36]。目前還需要進一步研究將干細胞療法投入臨床應(yīng)用，為患者帶來福音。

3 趨勢與展望

所有臨床醫(yī)師的首要目標是通過控制血糖、血壓及血脂等危險因素來預防DME的發(fā)生及減緩其進展。隨著持續(xù)性難治性DME 患者的增加，研究新的病理機制、治療靶點，以及研發(fā)安全性高、療效持久的新治療方法迫在眉睫，并投入到臨床試驗中。鑒于DME 的病理機制涉及多種復雜的途徑，沒有單一的治療方法是足夠的，需要聯(lián)合應(yīng)用多種治療策略來為患者減輕負擔和改善預后。希望通過預防、早期篩查以及安全有效的治療攻克DME 所帶來的公共衛(wèi)生問題。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突