周燕，謝國民

阿爾茨海默?。ˋD）是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙伴日常生活能力下降為特征的一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是癡呆最常見的原因。中國60 歲及以上成年人癡呆患病率為6.04%，預(yù)計到2050 年世界AD人數(shù)將達(dá)到13 150 萬人[1]。AD 發(fā)展過程是一個從臨床前AD 階段到重度癡呆階段的連續(xù)體，包括臨床前AD、AD 源性輕度認(rèn)知障礙和AD 源性癡呆。臨床前AD 又稱主觀認(rèn)知下降（SCD），是AD 連續(xù)體的第一個臨床表現(xiàn)。AD 病理學(xué)特征包括進(jìn)行性神經(jīng)變性、大量 -淀粉樣蛋白（A ）聚集形成的神經(jīng)炎性斑和Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)[2]。外周血生物標(biāo)志物中的A 、Tau 蛋白是目前研究的重點。目前市面上獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于AD 的對癥治療藥物主要為乙酰膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）和N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）拮抗劑兩大類，只能適度有利于AD的癥狀階段，無法有效延緩AD的進(jìn)展。目前關(guān)于藥物研究的重點是針對AD 病理學(xué)發(fā)病機(jī)制，旨在開發(fā)延緩或停止AD 病程的治療手段。以抗A 治療為代表的疾病修飾療法（DMT）是研究的熱點。本文總結(jié)各類外周血生物標(biāo)志物和治療方案的研究進(jìn)展，以便能更有效的識別早期AD以及針對病因行AD 精準(zhǔn)化治療。

1 外周血生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

1.1 外周血A 相關(guān)生物標(biāo)志物 A 是淀粉樣前體蛋白水解生成的一種長度不等的肽，其中A 40 和A 42 是最受關(guān)注的兩個變體。

1.1.1 血漿A 40 和A 42 許多研究表明在認(rèn)知能力下降的過程中，血漿A 42 具有動態(tài)的非線性特征，即從認(rèn)知未受損者（CU）到SCD 顯著增加，而在輕度認(rèn)知障礙（MCI）和AD 中下降[3]。但也有研究顯示其不能預(yù)測AD 發(fā)展和識別AD 的臨床風(fēng)險，或顯示與AD 病理學(xué)缺乏相關(guān)性，并與AD 嚴(yán)重程度之間也存在相互矛盾或無相關(guān)性的爭議結(jié)果。目前多項研究未能就其有效性達(dá)成一致，因此關(guān)于血漿A 作為AD 的評估指標(biāo)仍然存在爭議。

1.1.2 血漿A 42/A 40 比值 有研究顯示基線時A 42/A 40 較低與2 年內(nèi)從MCI 進(jìn)展為AD 癡呆的風(fēng)險增加有關(guān)，這表明血漿A 42/A 40 降低與癡呆風(fēng)險增加有關(guān)。同時其在預(yù)測正常人向MCI 或者AD 轉(zhuǎn)化時相較于A 42 或A 40 更具價值[4]。盡管血漿A 42/A 40 還不足以作為AD獨立的診斷指標(biāo)，但支持其用于AD 臨床試驗的篩選，以選擇更易罹患癡呆的個體，并且預(yù)測AD 進(jìn)展和嚴(yán)重程度。

1.2 外周血Tau 相關(guān)生物標(biāo)志物 Tau 主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中。磷酸化tau 蛋白（P-tau）的3 個不同位點分別為P-tau181、P-tau217、Ptau231。

1.2.1 血漿P-tau181 多項研究顯示血漿P-tau181在AD 連續(xù)體中逐漸增加，且與認(rèn)知能力下降相關(guān)，并指出其預(yù)測AD癡呆的縱向進(jìn)展比A 42/A 40 比值、神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NFL）和T-tau 更準(zhǔn)確[5]。同時發(fā)現(xiàn)與非AD轉(zhuǎn)化為癡呆者相比，AD轉(zhuǎn)化為癡呆者中其水平增高，這表明血漿P-tau181 可以區(qū)分AD與非AD神經(jīng)退行性疾病[6]，例如額顳葉癡呆、血管性癡呆、帕金森病和多系統(tǒng)萎縮等。關(guān)于血漿Ptau181 的研究結(jié)果認(rèn)為其是AD 轉(zhuǎn)化為癡呆的特異性標(biāo)志物可能用于區(qū)分AD與其他神經(jīng)退行性疾病，并在整個臨床連續(xù)體中用于篩查和預(yù)測AD 進(jìn)展。

1.2.2 血漿P-tau217 研究發(fā)現(xiàn)血漿P-tau217 在AD連續(xù)體中隨時間呈縱向增加，且與認(rèn)知功能惡化和腦萎縮的縱向變化相關(guān)[7]，并且在區(qū)分其他神經(jīng)退行性疾病時，其準(zhǔn)確性也明顯高于血漿P-tau181 和NFL。多項結(jié)果一致顯示P-tau217 相較于P-tau181診斷性能更高，與AD 病理學(xué)的相關(guān)性更早更強[8]。因此，P-tau217 最近被提議作為P-tau181 更敏感的替代品，在監(jiān)測疾病動態(tài)進(jìn)展方面具有明顯的優(yōu)勢，能夠在臨床實踐中跟蹤疾病進(jìn)展。

1.2.3 血漿P-tau231 研究發(fā)現(xiàn)血漿P-tau231 不僅可以高精度區(qū)分AD 和CU，而且還可以區(qū)分AD 與非AD 神經(jīng)退行性疾病以及MCI，推測這很可能是血漿P-tau231 的主要臨床應(yīng)用。且其相較于Ptau181、P-tau217、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、NFL 和A 42/A 40 能反映更高的A 病理能力[9]。因此認(rèn)為其可能作為具有優(yōu)勢的AD 病理學(xué)分期生物標(biāo)志物，在AD 快速篩查測試中表現(xiàn)出色的臨床用途。

2 藥物治療

2.1 對癥治療

2.1.1 ChEIs 乙酰膽堿（ACh）是大腦區(qū)域的主要神經(jīng)遞質(zhì)，膽堿能傳遞對記憶、學(xué)習(xí)、注意力和其他高級大腦功能至關(guān)重要。ChEIs 作為一線藥物用于治療輕中度AD，其通過抑制膽堿酯酶（ChE）來增加突觸間隙ACh含量，從而提高認(rèn)知和神經(jīng)細(xì)胞功能。多奈哌齊最常見的副作用是短暫的胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉及食欲下降等。卡巴拉汀很容易通過皮膚進(jìn)入血液和血腦屏障，因此可通過透皮給藥。卡巴拉汀透皮貼劑與藥丸相比避免了胃腸道副作用使得其耐受性更好。加蘭他敏能夠增強ACh 對煙堿能受體的作用從而促使突觸前膜釋放更多ACh。

2.1.2 NMDAR NMDAR 是一種由興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸控制的陽離子通道，在興奮傳遞、突觸整合、學(xué)習(xí)和記憶中具有重要作用。美金剛是一種非競爭性NMDAR 拮抗劑，可以阻斷NMDAR 而不干擾正常的突觸傳遞，具有安全且耐受性良好等特點，用于單獨或與ChEIs 聯(lián)合治療中度至重度AD。并且對中重度AD 患者的妄想、激越等精神行為異常有一定治療作用，尤其是針對出現(xiàn)明顯精神行為癥狀的重度AD 患者，推薦美金剛與ChEIs 聯(lián)合使用。

2.2 針對病因治療 傳統(tǒng)的AD對癥治療藥物主要以改善認(rèn)知癥狀為治療目的，但是無法從根本上阻止AD 認(rèn)知功能的惡化。因此目前以抗A 單克隆抗體為代表的AD 的DMT，通過靶向AD 病理學(xué)的病因治療有望阻止AD 的發(fā)生和發(fā)展。以Aducanumab 和Lecanemab 為代表的抗A 單克隆抗體是一種被動免疫療法。其通過不同的代謝途徑靶向A ，增強血漿和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的A 清除率，從而降低大腦中A 水平和毒性。

2.2.1 Aducanumab Aducanumab 作為一種人免疫球蛋白1（IgG1）于2021 年6 月被FDA批準(zhǔn)為第一個AD 的抗A 單克隆抗體用于治療MCI 或輕度AD 患者。多項使用抗A 單抗治療的動物實驗發(fā)現(xiàn)其能夠明顯抑制A 毒性[10]。但Aducanumab 自獲批以來仍然存在一定爭議。在III 期臨床實驗中，約35%的患者在治療早期發(fā)生淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）相關(guān)腦水腫（ARIA-E），18%～22.7%出現(xiàn)ARIA 相關(guān)微出血（ARIA-H）或頭痛惡心等副作用。有研究指出盡管Aducanumab 顯著減少大腦中的A 斑塊，但是尚未證明它對AD 相關(guān)臨床癥狀有改善作用。目前Aducanumab 僅被批準(zhǔn)用于MCI 和早期AD，但不適用于中度至重度AD，并且FDA 建議對接受Aducanumab 治療的患者需要行磁共振成像動態(tài)監(jiān)測。因此盡管Aducanumab是首個獲批治療AD 的DMT 單抗，仍需進(jìn)行更多的臨床試驗以評估其治療效果，特別是針對無癥狀和A 陽性的個體[11]。

2.2.2 Lecanemab Lecanemab 作為小鼠單克隆抗體158 的人源化IgG1，是FDA 批準(zhǔn)的第二種治療AD 的抗A 單克隆抗體。多項動物實驗結(jié)果證明Lecanemab 可以降低AD 動物模型的致病性A ，防止A 沉積。I 期和IIb 期臨床試驗結(jié)果表明其能夠完全去除大腦中的A 斑塊，且A 斑塊的減少與認(rèn)知功能評分改善存在正相關(guān)。針對MCI 和早期AD 的III 期臨床試驗結(jié)果顯示，治療組患者在18 個月后的臨床癡呆評分的下降程度減少了27%，這與Aducanumab 相比是巨大提升。同時安全性評價中顯示，治療組中26.4%的患者出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)，12.6%出現(xiàn)ARIA-E，且發(fā)生ARIA-E 的比例僅為Aducanumab 的三分之一左右，這表明其安全性也同樣值得肯定。但是III 期臨床試驗僅僅是18個月的治療周期，仍然不足以代表AD 的后續(xù)發(fā)展病程，還需要更長時間的試驗來確定Lecanemab 在早期AD 中的療效和安全性[12]。因此還需針對全球大樣本量和較長周期的人群實施進(jìn)一步的研究以評估Lecanemab 是否可以用作晚期AD 患者潛在的DMT。

3 評價與展望

目前由于靈敏且精確檢測的進(jìn)步，AD的血液生物標(biāo)志物領(lǐng)域取得了快速進(jìn)展，極大地提高了診斷的準(zhǔn)確性。但對于AD 的治療仍以改善癥狀、維持殘存的腦功能為主要原則，無法改變AD 的預(yù)期壽命或整體進(jìn)展。雖然目前多項研究結(jié)果顯示治療效果有限，但是針對AD 的根本發(fā)病機(jī)制進(jìn)行相關(guān)研究以確定干預(yù)目標(biāo)仍然至關(guān)重要。目前醫(yī)學(xué)界迫切需要開發(fā)有效的方法來早期診斷和成功治療AD，從而能夠更有效的識別早期AD 以及針對病因行AD精準(zhǔn)化治療，提高老年人生活質(zhì)量，減輕疾病帶來的社會及家庭負(fù)擔(dān)。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突