謝淑賢 ，劉蕾，唐海*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301600

2.天士力醫(yī)藥集團股份有限公司，天津 300410

糖尿病是一種由于胰島素分泌的相對匱乏和胰島素抵抗β 細胞功能障礙所致的代謝性疾病，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，2021 年全球10%的成年人受到糖尿病的影響[1]。人體若長期處于高血糖狀態(tài)，會導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變、終末期腎病、心血管不良反應(yīng)、神經(jīng)病變和中風(fēng)等并發(fā)癥[2-4]。大約90%的糖尿病患者被確診為2 型糖尿病，但目前用于治療的常規(guī)藥物會產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)。

胰島素分泌受損、肝糖生成增加和外周糖利用降低這3 個因素一直是導(dǎo)致2 型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的核心缺陷[5]。隨著對糖尿病研究的深入，發(fā)現(xiàn)了腸道分泌的2 種可刺激胰島素分泌的物質(zhì)，即胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）。GLP-1 能夠獨立于胰島素和胰高血糖素的變化來抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生[6]。此外，GLP-1 可抑制五肽胃泌素和進食刺激的胃酸分泌[7]，延緩胃排空，最終降低餐后血糖[7-9]。GIP 具有抑制胃酸分泌、減少胃排空率、刺激胰島素釋放作用，體內(nèi)濃度隨著二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑的濃度增加而增加[10]。然而GLP-1 和GIP 極易被體內(nèi)DPP-4 酶降解。第3 代DPP-4 抑制劑替格列汀是治療2型糖尿病的有效藥物之一，目前已經(jīng)在日本、越南等國家批準上市使用。替格列汀能夠抑制DPP-4 酶活性，減少GLP-1 和GIP 的降解，提高血清胰島素水平，降低血清胰高血糖素水平，以葡萄糖相關(guān)的方式來改善高血糖，不會增加低血糖的風(fēng)險，并且不增加患者體質(zhì)量。另有多項研究證實替格列汀具有修復(fù)β 細胞功能的作用[11]。替格列汀具有獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥動學(xué)特征。本文歸納了替格列汀在2 型糖尿病特殊人群中的應(yīng)用，如腎功能不全者、肝功能不全者以及不同年齡、性別、種族患者，希望為患2 型糖尿病特殊人群提供一種有效、安全、長效的降糖藥物新選擇。

1 獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)

DPP-4 類藥物根據(jù)藥動學(xué)特點分為擬肽類和非擬肽類，其中替格列汀、維格列汀和沙格列汀等含腈抑制劑均為擬態(tài)類，是通過引入不同取代基被發(fā)現(xiàn)的，其中替格列汀屬于脯氨酰噻唑烷，維格列汀、沙格列汀屬于氰基吡咯烷[12]。目前常用的幾類DPP-4 抑制劑均通過可逆競爭性抑制DPP-4 來發(fā)揮作用，但結(jié)合方式卻不盡相同。DPP-4 酶的結(jié)合位點主要有S1、S2、S1'、S2'和S2 擴展亞基。替格列汀結(jié)構(gòu)上有連續(xù)的5 個環(huán)，且有4 個環(huán)可直接與DPP-4 相連，這5 個環(huán)組成的“J 形”結(jié)構(gòu)，使得替格列汀在與DPP-4 結(jié)合時熵損失很小[13]，與DPP-4 酶結(jié)合能力更強。替格列汀的羰基與Asn710 在S2 亞位點側(cè)鏈之間形成氫鍵[13]，形成“錨定結(jié)構(gòu)域”，活性比僅與S1、S2 結(jié)合的片段增加了1 500 倍[5]。同時“錨定結(jié)構(gòu)域”介導(dǎo)的強疏水作用[13-14]，使得替格列汀與S2亞位點結(jié)合更緊密，與同為第3代DPP-4 類藥物的西格列汀相比，替格列汀對DPP-4 酶的活性高出5 倍。

2 藥動學(xué)特征

替格列汀主要分布在腎臟、肝臟，其次是肺、脾和垂體[15]，其中DPP-4 活性在腎臟中最高，在心臟和胰腺最低[16]。與野生型Fisher 大鼠相比，DPP-4 缺乏大鼠在DPP-4 活性高的組織（腎、肝和肺）中清除[14C]替格列汀的速度更快，但在DPP-4 活性低的組織（心臟和胰腺）中沒有明顯差異，表明替格列汀對DPP-4的高結(jié)合親和力會在一定程度上影響藥物的組織分布[15]。

替格列汀的“錨定結(jié)構(gòu)域”可以延長DPP-4 抑制劑在體內(nèi)作用持續(xù)時間[13]。當其與DPP-4 活性部位的基團形成可逆共價酶抑制劑復(fù)合物，致使藥物與DPP-4 底物緩慢結(jié)合并緩慢解離，所以即使在體內(nèi)化合物被清除后一定時間內(nèi)，也能持續(xù)抑制DPP-4。替格列汀對DPP-4 的親和力分別為DPP-8、DPP-9 的700～1 500 倍[17]。Fukuda-Tsuru 等[18]研究了替格利汀在體外和體內(nèi)的藥理學(xué)特征，在重組人DPP-4 和人血漿中，比較替格列汀與西格列汀、維格列汀的體外抑制效力，結(jié)果顯示替格列汀抑制人血漿DPP-4 活性和重組人DPP-4 活性呈濃度相關(guān)性，半數(shù)抑制量（IC50）分別為1.45、1.01 nmol/L，比西格列?。?.88、6.74 nmol/L）和維格列汀（7.67、10.5 nmol/L）更有效，IC50值更低。評估替格列汀在體內(nèi)對DPP-4 的抑制作用，結(jié)果顯示10 mg/kg 替格列汀在給藥后12 h 內(nèi)對DPP-4 的抑制作用約為80%。即使在給藥24 h 后，抑制作用仍持續(xù)存在，而西格列汀和維格列汀則不存在。除此之外，替格列汀對DPP-8、DPP-9 和成纖維細胞活化蛋白（FAP）的IC50值分別為0.189、0.150、0.10 μmol/L，均為重組人DPP-4 IC50值的160 倍以上。因此當替格列汀與S2 亞位點結(jié)合后，不僅可以提高其抑制活性，還可以提高其對其他DPP 酶的選擇性。

1 項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究擬評估替格列汀在10、20 mg 劑量下24 h 血糖控制和安全性[19]。該研究將患者分為安慰劑組、10、20 mg替格列汀組，1 次/d，持續(xù)4 周，結(jié)果顯示，10、20 mg 替格列汀組均能在2 h 內(nèi)達到對血漿DPP-4 活性的最大抑制率，分別為81.3%、89.7%，平均半衰期分別為20.8、18.9 h。在給藥后24 h DPP-4 活性的抑制率分別為53.1%、61.8%，并且給藥后活性血漿GLP-1 濃度全天高于安慰劑。

3 在特殊人群中的應(yīng)用

替格列汀的推薦劑量為20 mg，1 次/d，最好在早餐前服用。在效果不佳的情況下，可在進行充分觀察后，增加到40 mg，1 次/d[20-21]。在輕度、中度、重度腎功能不全，輕度、中度肝功能不全患者以及老年患者中無需調(diào)整劑量。值得注意的是，當每天劑量增加至40 mg 時，在腎功能不全者和肝功能不全者的臨床試驗中使用的經(jīng)驗是有限的，需慎重判斷可否服用[22]。

3.1 在腎功能不全者中的應(yīng)用

估計腎小球濾過率（eGFR）是1 項適合評估我國慢性腎臟病患者腎功能的指標。當eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)時提示腎功能異常，對經(jīng)腎排泄的藥物或其活性代謝產(chǎn)物的清除能力下降、腎糖異生作用等將不同程度地增加低血糖以及其他不良事件的風(fēng)險[23]。目前常見的DPP-4 抑制劑主要通過腎臟代謝[24-26]，因此，腎功能不全患者使用時需要注意監(jiān)測腎功能，并相應(yīng)地調(diào)整用藥劑量或停藥。

替格列汀作為全球第6 個獲批上市的DPP-4 抑制劑，為肝腎雙重排泄模式，21.0%～22.1%以原型藥物從尿中排泄[27]。健康成人單次口服[14C]標記的替格列汀20 mg，給藥后216 h 發(fā)現(xiàn)46.5%通過膽汁在糞便中排出，45.4%通過腎臟代謝經(jīng)尿液排出[28]。Halabi 等[29]評價替格列汀20 mg 在輕度、中度、重度或終末期腎病和健康人體內(nèi)的藥動學(xué)，結(jié)果顯示替格列汀最大血漿濃度（Cmax）不受腎臟受損程度的影響。各組平均血漿蛋白結(jié)合率均＜80%。美國食品藥品管理局指南指出，對于血漿蛋白結(jié)合程度相對較低（＜80%）的藥物，腎功能受損導(dǎo)致的蛋白質(zhì)結(jié)合改變相對而言可能很小。1 項回顧性研究納入了164 位年齡超65 歲的老年2 型糖尿病患者，將原有降糖藥利格列汀轉(zhuǎn)為服用替格列汀[30]。利格列汀主要通過腸肝循環(huán)經(jīng)糞便排出，僅5%左右通過腎臟排出[31]。在服用替格列汀超過12 周后發(fā)現(xiàn)，不僅改善了患者的空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）和餐后血糖（PPG），而且有助于保持腎功能。其中糖尿病高血糖癥（HbA1c＞8.0%）和慢性腎臟疾病[eGFR＜90 mL/(min·1.73 m2)]患者的血糖控制改善更多。除此之外，利格列汀預(yù)計不會通過血液透析或腹膜透析消除[31]，而替格列汀通過血液透析可除去給藥量15.6%[22]。

Haneda 等[32]為驗證替格列汀在2 型糖尿病合并腎功能受損患者中的安全性和有效性，將11 677例患者中有基線腎功能的患者分為接受透析和未接受透析2 組，其中eGFR 可測量的非透析患者根據(jù)腎功能和CKD 分期分為6 類，接受1 次/d 替格列汀治療3年，監(jiān)測期間eGFR 亞組的劑量為20.3～20.7 mg/d，在透析患者中為21.3 mg/d。在9 234 例eGFR 可計算的非透析患者和152 例在替格列汀治療開始時接受透析的患者中，各亞組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.98%～6.98%，亞組間不良反應(yīng)情況（包括低血糖、腎功能不良反應(yīng)）無差異。在使用替格列汀的2 年治療期內(nèi)，所有eGFR 亞組的HbA1c 水平降低0.71%～0.85%。同時替格列汀還可以顯著改善2型糖尿病透析患者的血糖控制[33-34]，降低透析患者的胰島素劑量需求[35]。這份研究說明了在長期治療過程中，從正常到終末期腎臟疾病的任何階段的腎損害的2 型糖尿病患者（包括透析患者），替格列汀都具有良好的有效性和耐受性。因此替格列汀可廣泛應(yīng)用于輕度、中度或重度腎損害或終末期腎病患者，并且不需要調(diào)整劑量，為腎功能受損的患者提供了合適的治療選擇。

3.2 在肝功能不全者中的應(yīng)用

許多研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者顯示出更高的進展性肝臟疾病風(fēng)險，糖尿病與慢性肝病的關(guān)系可分為3 類，分別為糖尿病相關(guān)肝病、肝源性糖尿病、合并糖尿病的肝臟疾病[36]。2 型糖尿病患者會加速代謝相關(guān)性脂肪性肝病的病情進展，也可能引起糖原性肝病和糖尿病肝硬化。患者肝功能不全會影響藥物的療效，不良反應(yīng)發(fā)生率增加，因此需要關(guān)注降糖藥物在肝功能不全患者中使用的劑量調(diào)整。

DPP-4 抑制劑對肝功能受損的患者具有良好的耐受性[37-38]，但不推薦在重度肝功能受損患者中使用[39]。利格列汀說明書目前尚無提示在肝功能不全患者中需要調(diào)整劑量，但研究發(fā)現(xiàn)患者在服用利格列汀后發(fā)生肝損傷的案例[40]。1 項開放標簽、非隨機、平行組研究評估輕度和中度肝功能損害受試者與匹配的健康受試者單次口服量20 mg 替格列汀的藥動學(xué)和安全性[41]。在給藥前0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48、72 h 采集2份2.6 mL 血樣進行藥動學(xué)分析和蛋白質(zhì)結(jié)合的測定，其中1 份在給藥后達峰時間（tmax）1 h 左右采集，另1 份在給藥后12 h 采集。結(jié)果顯示，輕度和中度肝功能不全組Cmax分別是健康組的1.25、1.38倍，AUC0-∞組的Cmax比健康組高46%、59%，低于美國食品藥品管理局推薦的200%的“劑量調(diào)整”界限，并且暴露水平的變化與患者肝功能不全的嚴重程度之間沒有相關(guān)性。重度肝功能不全者暫無相關(guān)的臨床經(jīng)驗，不推薦使用。總的來說替格列汀在肝功能損害患者中耐受性良好，肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。

3.3 在不同年齡、性別、種族患者中的應(yīng)用

1 項隨機、對照、多中心研究中，65 名65 歲或以上的受試者被隨機分配替格列汀20 mg（n＝35）或安慰劑（n＝30），持續(xù)12 周，結(jié)果顯示，與對照組相比，給藥組HbA1c 顯著降低，持續(xù)時間高于目標血糖范圍，且無低血糖發(fā)作等安全問題[42]。另1項安慰劑對照、隨機、雙盲、平行組比較研究中，40 名健康成年患者，其中21 名45～65 歲非老年人和19 名65～75 歲老年人接受單劑量安慰劑或替格列汀20 mg，血漿替格列汀的Cmax、AUC0-t和半衰期（t1/2）的LS 均值（老年人/非老年人）之比分別為1.006（0.871～1.163）、1.090（0.975～1.218）、1.054（0.911～1.219），表明老年人與非老年人之間顯示出相似的藥動學(xué)特征[43]。

1 項回顧性、觀察性、單中心研究納入了印度1 家糖尿病診所中100 例2 型糖尿病患者，其中男性69 名，女性31 名，患者接受40 mg 替格列汀、1 次/d 治療，持續(xù)3 個月，結(jié)果在年齡調(diào)整后的血糖參數(shù)分析中，沒有觀察到基于患者性別的巨大差異，并且基于患者性別的白蛋白與肌酐比值也沒有顯著變化[44]。

利用能夠反映替格列汀藥動學(xué)特性的穩(wěn)健生理藥動學(xué)（PB-PK）模型，生成10 個虛擬受試者，替格列汀以單劑量20 mg 口服給藥給每個民族，在不同的虛擬受試者群體中重復(fù)模擬10 次，結(jié)果取平均值，研究種族是否會對替格列汀血藥濃度產(chǎn)生影響，結(jié)果白種人、日本人和中國人的血藥濃度比較沒有差異[45]。

4 結(jié)語

隨著越來越多對DPP-4 抑制劑的深入研究，顯示出這類新型降糖藥物能夠有效控制2 型糖尿病患者血糖，并且不會增加低血糖的風(fēng)險。替格列汀作為一種高效的、選擇性的、持久的DPP-4 抑制劑，無論是單藥治療亦或是與二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷酮類等傳統(tǒng)抗糖藥聯(lián)合用藥，都具有良好的耐受性。與已上市的西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、沙格列汀相比，替格列汀具有獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其半衰期約為24 h，能夠減少患者的服藥次數(shù)，提高患者用藥的依從性。經(jīng)肝臟代謝、腎臟排泄和藥動學(xué)特征，即被細胞色素P4503A4 和含黃素的單加氧酶3 代謝，或以原藥的形式從腎臟排出，多種消除途徑使它不需要調(diào)整劑量，成為肝、腎損害患者和老年人群的最佳選擇。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突