王昊 李龍浩 李英

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種病因不明的間質(zhì)性肺疾病,以肺組織慢性進行性纖維化為特征,IPF急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis,AE-IPF)時患者可因呼吸功能急劇惡化而死亡[1]。放射性肺損傷(radiation induced lung injury,RILI)是胸部放射治療中最常見的并發(fā)癥,分為兩個階段:早期(<6個月)放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)和晚期(>6個月)放射性肺纖維化[2]。IPF合并肺癌目前在臨床上受到高度關(guān)注,此類患者治療棘手,因手術(shù)、化療、免疫治療、靶向治療、放射治療等均可能導致患者呼吸功能急劇惡化甚至死亡,故治療選擇往往有限。胸部放療在肺癌的治療中有著重要的地位,可有效地控制肺部腫瘤病灶,但同時也會對周圍肺組織產(chǎn)生損傷使患者出現(xiàn)呼吸困難甚至呼吸衰竭等癥狀?；颊吆粑δ艿膼夯赡苁怯蒖ILI直接引起的,也可能是由放射線損傷肺部后誘發(fā)了AE-IPF引起的,還可能是其他原因,如感染等。盡管歐洲癌癥研究和治療組織建議合并IPF的肺癌患者避免行胸部放射治療[3-4],但IPF目前并未被普遍認為是胸部放射治療的絕對禁忌證。在一項國際調(diào)查問卷中有54%的醫(yī)生認為這部分患者應該接受胸部放射治療[5]。本文就特發(fā)性肺纖維化合并肺癌的放射治療相關(guān)的研究進展綜述如下。

一、危險因素

1 與患者或疾病相關(guān)的危險因素

IPF確切的發(fā)病機制目前仍不清楚,但一些危險因素已被確定。高齡和男性與較高的發(fā)病率相關(guān),其他重要的危險因素還包括吸煙、污染環(huán)境暴露、遺傳因素以及合并其他疾病[1,6-10]。IPF急性加重的病因目前也不清楚,有研究表明感染、反流誤吸、污染環(huán)境暴露以及較高的吸煙指數(shù)與急性加重的發(fā)生相關(guān)[8-9,11-13]。

高齡、肺功能差、體力狀況差、肺中、下葉腫瘤以及吸煙史,包括既往吸煙和正在吸煙,均可使RP的風險增加;合并其他疾病,包括慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、自身免疫性疾病也可增加RP的風險[2,14]。

2 與藥物治療相關(guān)的危險因素

許多抗癌藥物在使用時會增加RILI的發(fā)生率,包括化療藥物如博萊霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、紫杉烷、阿霉素、放線菌素、絲裂霉素、吉西他濱等;靶向藥物如厄洛替尼、貝伐珠單抗等[2]。

一些抗癌藥物可導致藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病,從而誘發(fā)IPF的急性加重。據(jù)報道,化療藥物引起IPF急性加重的發(fā)生率高達8.7%～11.5%[11]。免疫檢查點抑制劑的應用亦可導致肺損傷,進而引發(fā)藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎[15]?？芍路卫w維化進展的化療藥物有甲氨蝶呤、絲裂霉素、博萊霉素、 環(huán)磷酰胺等;靶向藥物有吉非替尼、厄洛替尼等[16-17]。

因此,為降低合并IPF的肺癌患者在接受胸部放療后呼吸功能急劇惡化的風險,臨床醫(yī)生應將AE-IPF與RP的危險因素綜合起來考慮,有必要告誡患者采取戒煙、戒酒、加強體育鍛煉、遠離污染環(huán)境等生活干預措施;對高齡患者還需考慮接種流感疫苗、肺炎疫苗等以預防感染;對有胃腸道癥狀的患者還需考慮使用PPI、止吐藥以減少反流誤吸;此外,在選擇抗腫瘤藥物時也應更加謹慎,盡量避免使用有肺部毒性的藥物。

二、預測因子

1 預測AE-IPF的生物標志物和生理學參數(shù)

KL-6與多種間質(zhì)性肺疾病高度相關(guān),包括過敏性肺炎、放射性肺炎、藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎、膠原血管病相關(guān)性間質(zhì)性肺炎以及特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等[18]。一項回顧性真實世界研究顯示血漿KL-6≥2.5 ng/mL的患者有著更高的急性加重風險(調(diào)整后風險比4.52),而血漿KL-6≥3.5 ng/mL則是急性加重的顯著預測因子(調(diào)整后風險比5.39)[19]。薈萃分析表明對于IPF急性加重,KL-6的總比值比為2.72,總敏感度為72%,總特異度為60%[20]。

肺功能指標與IPF急性加重的發(fā)生相關(guān),用力肺活量降低或一氧化碳彌散量降低是急性加重最重要的危險因素。其他指標如6分鐘步行距離降低、動脈血氧分壓降低、肺泡動脈氧分壓差降低、肺動脈高壓等也預示著急性加重的風險增加[16,21-23]。

2 預測RP的生物標志物和劑量學參數(shù)

白細胞介素(IL)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、KL-6和表面活性蛋白-D(SP-D)是目前研究最多的用于預測RP的生物標志物。郭雷鳴等[24]的前瞻性研究表明血清IL-17A水平升高與RP發(fā)病率升高有著顯著的相關(guān)性。Wang等[25]的前瞻性研究顯示放療前較低的IL-8水平與≥2級RILI的風險增加相關(guān);放療開始后2周TGF-β1水平與放療前TGF-β1水平的比值升高也與≥2級RILI的風險增加相關(guān);兩者結(jié)合平均肺劑量的預測模型ROC曲線下面積(area under curve,AUC)為0.73。Zhang等[26]通過比較放療前后血清Ape1/Ref-1水平和TGF-β1水平發(fā)現(xiàn)兩者在RP組的升高較無RP組更為顯著;兩者結(jié)合的預測模型AUC為0.842。血清KL-6水平較高或SP-D水平較高也與≥2級RP的風險增加相關(guān)[27-29]。

最常用于預測RP的劑量學參數(shù)是平均肺劑量(mean lung dose,MLD)和接受某一劑量及以上的肺體積百分比(Vdose)。Liu等[30]的回顧性研究表明全肺V20、全肺MLD及同側(cè)肺MLD均與≥2級RP的風險增加顯著相關(guān);后兩者與臨床因素(呼吸系統(tǒng)共病、既往胸部放療、右肺腫瘤)結(jié)合后預測模型AUC分別為0.76(全肺MLD)和0.77(同側(cè)肺MLD)。Pan等[31]的回顧性研究顯示總劑量≥60Gy、V20≥20%及MLD≥12Gy均為≥3級RILI的獨立預測因子;后兩者結(jié)合中性粒細胞與淋巴細胞的比值后預測模型AUC為0.82 。計劃靶區(qū)體積與全肺照射體積的比值也與≥2級RP的發(fā)生顯著相關(guān),該比值的預測效果良好,AUC為0.88(敏感度90.0%, 特異度72.4%)[32]。

因此,對合并IPF的肺癌患者,若擬行胸部放療,除了放療的劑量學參數(shù)應重點關(guān)注,患者的心肺功能測試以及上述血清學檢查也應重點關(guān)注,這些指標的異常往往預示著患者在放療后可能會出現(xiàn)呼吸困難。對于指標異常的患者,能否采取胸部放療需慎重考慮;若擬行胸部放療,時機也需把握,待上述檢查結(jié)果回至正?；蛟S是一個比較好的選擇。

三、放射治療

1 放射治療后RP的發(fā)生率

多項研究表明合并間質(zhì)性肺疾病是有癥狀和嚴重RP的重要危險因素,可顯著提高有癥狀和嚴重RP的發(fā)生率。采用立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)時,合并間質(zhì)性肺疾病的肺癌患者相較于無間質(zhì)性肺疾病的肺癌患者1年內(nèi)≥2級、≥3級和≥4級RP的發(fā)生率均明顯提高(分別為55.0% ∶13.3%,P<0.001;10.0% ∶1.5%,P=0.020;57% ∶2%,P<0.001)[27,33]。采用三維適形放射治療或單分割碳離子放射治療時也是如此[28,34]。合并或不合并間質(zhì)性肺疾病的肺癌患者在不同放射治療技術(shù)下RP的發(fā)生率(見表1)。

表1 合并或不合并間質(zhì)性肺疾病的肺癌患者放射治療后RP的發(fā)生率

2 放射治療后的生存率

盡管合并間質(zhì)性肺疾病會顯著提高有癥狀和嚴重RP的發(fā)生率,但這并不意味著對于此類患者而言胸部放療是一項絕對禁忌。有研究顯示相較于單純患有肺癌的患者,合并間質(zhì)性肺疾病的肺癌患者在接受放療或放化療后生存率并沒有顯著降低[33,36-37];且在這部分患者中,接受放化療的生存率和中位生存期均高于僅接受化療的患者[35]。

Ueki等[33]回顧性分析了157名只接受SBRT的非小細胞肺癌患者,結(jié)果顯示治療前存在間質(zhì)性肺疾病的患者與治療前不存在間質(zhì)性肺疾病的患者相比3年生存率無顯著差異。Glick等[37]的研究也表明治療前存在或不存在間質(zhì)性肺疾病的肺癌的患者在接受SBRT后中位生存期無顯著差異。Higo等[36]回顧性分析了77名接受放化療的肺癌患者后發(fā)現(xiàn)合并肺間質(zhì)異常并不顯著影響2年生存率;對于合并肺間質(zhì)異常的肺癌患者,若不存在低肺活量或HRCT上的蜂窩狀改變,則放化療是可行且有效的。

Kobayashi等[35]回顧性分析了149名接受一線治療方案的局限期小細胞肺癌患者,結(jié)果顯示合并肺間質(zhì)異常的患者接受同步放化療比單純化療有著更好的2年、5年生存率(分別為36% ∶8%;26% ∶0)和中位生存期(17.5月 ∶14.4月)。

質(zhì)子治療似乎可以減少合并IPF的肺癌患者致死性肺炎的發(fā)生率。Ono等[38]報道了16名接受質(zhì)子束治療肺腫瘤的IPF患者,其中6.3%(1/16)的人出現(xiàn)了5級肺炎。該比例相較于Yamashita和Lee等在立體定向放射治療和三維適形放射治療中報道的5級肺炎發(fā)生率(分別為53.8%和26.7%)要低的多[27,34]。Kim等[39]在一項回顧性研究中直接比較了質(zhì)子治療與X射線治療對合并IPF的肺癌患者的差異,結(jié)果顯示質(zhì)子治療對GAP指數(shù)為Ⅱ～Ⅲ期的患者有明顯的優(yōu)勢,1年總生存率明顯更高(50.0% ∶26.4%,P=0.036);對全體患者總致死性肺炎的發(fā)生率也傾向于更低[0(0/8) ∶18.2%(4/22),P=0.140]。

3 放射治療的限制建議

Jin等[40]回顧性分析了134名接受容積調(diào)強放射治療的肺癌患者后發(fā)現(xiàn)將V10、V13、V20和V30分別限制在49%、41%、26%和17%以下時可限制RP發(fā)生率<10%。而對于使用立體定向放射治療的肺癌患者,Liu等[30]建議將所有病人的全肺MLD、同側(cè)肺MLD和全肺V20分別限制在5.9Gy、19.7Gy和10%以下以使≥2級RP發(fā)生率<10%;若患者合并其他呼吸系統(tǒng)疾病則上述參數(shù)需各自進一步限制在4.2Gy、6.5Gy和6.8%以下。Ono等[28]的研究表明采用單分割碳離子放射治療時,將V5、V10、V15、V20、V25、V30和MLD分別限制在11.0%、9.4%、7.8%、6.8%、 4.5%、3.5%和3.0 Gy (相對生物有效性)以下可避免癥狀性RP的發(fā)生。

在進行胸部照射時,除了要盡力避免RP的發(fā)生,AE-IPF的發(fā)生也應盡量避免。Kobayashi等[41]回顧了37名合并間質(zhì)性肺疾病的肺癌患者在接受放化療后急性加重的發(fā)生情況后發(fā)現(xiàn)V20<25%時間質(zhì)性肺疾病急性加重的發(fā)生率有更低的傾向(23% ∶59%,P=0.078)。采用不同放射治療技術(shù)時的限制建議(見表2)。

表2 采用不同放射治療技術(shù)時的限制建議

4 抗肺纖維化治療對放射治療后肺部毒性的減輕作用

尼達尼布和吡非尼酮可延緩肺纖維化進展且有著良好的安全性和耐受性,已被ATS/ERS/JRS/ALAT指南推薦用于IPF的抗肺纖維化治療[43]。它們對放射治療后的肺部毒性似乎也有一定的減輕作用。張凌云等[44]報道了1位接受胸部放療后發(fā)生RILI的肺癌患者在使用尼達尼布治療4個月后臨床癥狀、肺彌散功能及肺纖維化病灶均見好轉(zhuǎn)。陳誠等[45]回顧性分析了170名接受調(diào)強放射治療的食管癌患者后發(fā)現(xiàn)放療期間同步使用吡非尼酮能降低2級和3級以上RP發(fā)生率(分別為14.73% ∶3.92%,P=0.007;10.99% ∶3.92%,P=0.014)。吳陳賓等[46]的研究也顯示吡非尼酮能在不影響食管癌放療療效的前提下,減輕早期和晚期RILI的發(fā)生率。

盡管歐洲癌癥研究和治療組織建議合并IPF的肺癌患者避免行胸部放射治療[3-4],但IPF目前并未被普遍認為是胸部放射治療的絕對禁忌證。在一項國際調(diào)查問卷中有54%的醫(yī)生認為這部分患者應該接受胸部放射治療[5]。上述研究的結(jié)果也表明IPF并非是胸部放療的絕對禁忌證,合并IPF的肺癌患者是可以在胸部放療中獲益的,但這需要臨床醫(yī)生能夠準確地識別出患者中的低風險人群,并避免相關(guān)危險因素,同時制定合適的放療方案,包括放療技術(shù)的選擇和放療劑量的把控?？估w維化藥物尼達尼布和吡非尼酮已被證實能夠延緩IPF的病情進展,對于放療后的肺部毒性似乎也有一定的減輕作用,但是否在放療期間推薦使用還需更多的隨機對照試驗研究證據(jù)。

四、總結(jié)與展望

在對IPF合并肺癌的患者實施胸部放射治療前,需綜合患者的一般情況、局部腫瘤情況、內(nèi)科治療方案、肺功能及血清學檢查等進行全面的風險評估,并制定個體化的放療方案。決策應充分考慮潛在的益處和風險,并由多學科團隊合作商議進行。放療技術(shù)的選擇和劑量的實施都必須慎重考慮。質(zhì)子治療似乎是一個比較好的選擇,但目前尚缺乏隨機對照試驗研究數(shù)據(jù)以推薦其標準使用,還需更多的證據(jù)以明確其是否能使患者受益。尼達尼布和吡非尼酮對放射治療后的肺部毒性似乎有一定的減輕作用,證實還需更多的隨機對照試驗研究數(shù)據(jù)。