胡子云 梁丹丹 梁少姍 徐 峰 孫兆熹 范文靜 諶達(dá)程 曾彩虹

［作者單位］南京醫(yī)科大學(xué)金陵臨床醫(yī)學(xué)院(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)碩士研究生(胡子云) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(南京,210016)

腎移植是終末期腎病(ESKD)患者的有效療法,隨著腎移植受者數(shù)量的增加,因各種原因移植失敗后重新恢復(fù)透析的患者也不斷增多[1]。多項研究證實,首次腎移植失敗重返透析的患者中,再次移植可獲得更好的生存率[1-2]。與初次移植受者相比,多次移植受者群體反應(yīng)性抗體(PRA)水平更高、年齡相對更大、基礎(chǔ)疾病增加等,移植風(fēng)險也更高[3]。關(guān)于多次腎移植生存率與首次腎移植的關(guān)系以及多次移植腎腎活檢病理特征,國內(nèi)外報道較少。本研究分析了多次腎移植受者的臨床病理資料,探討其病理特征和預(yù)后及影響因素。

對象和方法

研究對象回顧性分析國家腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心2013年1月至2022年10月接受移植腎腎活檢的多次腎移植受者臨床病理及預(yù)后資料。本研究經(jīng)過東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號2022DZKY-104--01)。

研究方法

臨床和實驗室資料 收集患者的性別、年齡、自體腎原發(fā)病、各次腎移植時間、供腎來源、既往移植腎失功原因,末次移植腎腎活檢時的血清肌酐(SCr)、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白等。

腎組織病理資料 腎活檢適應(yīng)證為移植腎功能異常,包括持續(xù)無尿或少尿,SCr突然或持續(xù)升高,持續(xù)出現(xiàn)蛋白尿和(或)血尿等。腎活檢標(biāo)本行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。腎活檢組織光鏡行HE、PAS、PASM、Masson三色染色,用《Banff 2019》標(biāo)準(zhǔn)對腎小球、腎小管、腎間質(zhì)急慢性病變進行描述,綜合診斷各類排斥反應(yīng)、腎小球疾病等病理損害。免疫熒光檢查行免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、C3、C1q、Fibrin、κ輕鏈、λ輕鏈、C4d染色。電鏡下觀察足細(xì)胞足突融合程度和有無電子致密物沉積,腎小球基膜和管周毛細(xì)血管基底膜分層等。

隨訪和預(yù)后資料 腎活檢后患者治療方案,末次隨訪SCr,隨訪時間(末次腎移植至末次隨訪或隨訪終點時間),隨訪終點定義為估算的腎小球濾過率(eGFR)<15 mL/(min·1.73 m2)或再次開始腎臟替代治療或患者死亡。

統(tǒng)計學(xué)方法采用《SPSS 23.0》軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)(四分位間距)表示;定性資料用頻數(shù)和百分比表示。采用Kaplan-Meier法進行生存分析,Log-rank檢驗比較各組二次移植腎臟存活率。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料2013年1月至2022年10月于國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心行移植腎腎活檢患者共2 665例,其中二次腎移植受者35例(1.31%),三次腎移植受者3例(0.11%)。

35例二次移植患者中,男性24例(68.6%),首次腎移植時平均年齡28.6±7.7歲(12～44歲),二次腎移植平均年齡37.3±9.1歲(23～56歲);首次腎移植腎臟存活時間83.2±50.4月;8例行移植前自體腎活檢(外院),其中IgA腎病7例,局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)1例。供腎類型及首次移植腎失功原因見表1。二次移植等待中位時間為11月,其中等待<6月10例,6～12月8例,>12月17例,最長為77月。

表1 二次移植受者臨床資料(n=35)

腎組織病理資料二次移植患者中29例行二次移植后腎活檢(本院),腎活檢時間距二次腎移植中位時間為31(16.5,73.5)月,腎活檢時中位SCr 187.4(125.5,290.8)μmol/L,中位尿蛋白0.9(0.21,1.62)g/d。病理表現(xiàn)中21例與移植排斥相關(guān),其中慢性活動性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)(CA ABMR)9例;8例為非移植腎排斥反應(yīng)相關(guān)(表2)。慢性移植腎腎小球病、腎間質(zhì)炎、腎小管炎、動脈內(nèi)膜炎、腎小球炎和管周毛細(xì)血管炎的發(fā)生率分別為34.5%、100%、41.4%、6.9%、51.7%和 41.4%。9例CA ABMR者《Banff評分》慢性移植腎腎小球病1分有3例(33.3%),2分2例(22.2%),3分4例(44.4%),C4d陽性率44.4%。

表2 二次腎移植后活檢信息(n=29)

7例原發(fā)病為IgA腎病患者中2例首次移植后出現(xiàn)移植腎IgA腎病,考慮復(fù)發(fā),二次移植后暫未腎活檢。1例原發(fā)病為IgA腎病患者首次腎移植后腎活檢表現(xiàn)為FSGS,考慮為移植腎新發(fā)FSGS;另1例原發(fā)病為FSGS患者首次腎移植后腎活檢病理為IgA腎病,考慮為移植腎新發(fā)IgA腎病。

隨訪與預(yù)后38例患者各次腎移植的移植物存活時間見圖1。35例二次腎移植受者中位腎臟存活66(49,108)月,二次移植的 1、3、5年腎存活率分別為94.3%、88.6%、65.7%,與該組患者首次移植(1年、3年、5年腎存活率分別為 85.7%、77.1%、60%) 相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。17例(48.6%)進展至腎移植失功,其中7例在5年內(nèi)失功,失功原因包括CA ABMR 3例,活動性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)、活動性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)合并慢性活動性T細(xì)胞介導(dǎo)排斥反應(yīng)、移植腎FSGS、臨界改變各1例。2例患者二次移植后死亡,二次移植后患者存活時間分別為13年、16年,死亡原因為肝功能衰竭和肺部感染。

圖1 38例患者各次腎移植的移植物存活時間

根據(jù)患者首次移植腎存活時間分組,比較二次腎移植的腎臟存活時間。首次移植腎存活時間≤6月組和≤1年組二次移植腎臟存活時間明顯低于首次移植腎存活時間>6月組(P=0.016)和>1年組(P=0.049)。首次移植腎存活時間≤3年組和>3年組的二次移植腎臟存活時間無差異。此外,首次移植腎失功至二次移植間的等待時間≤1年患者二次移植腎臟存活時間明顯高于等待時間>1年患者(P=0.022)(圖2)。

圖2 多次腎移植受者的二次移植腎生存曲線

三次移植結(jié)果3例行三次腎移植的受者,均為男性,原發(fā)病不詳,首次腎移植年齡為28歲、32歲、26歲,二次腎移植年齡32歲、36歲、39歲,三次腎移植年齡38歲、46歲、48歲。首次移植腎臟存活時間28月、48月和156月,前2例移植腎失功原因為不規(guī)律服用抗排斥藥,第3例不詳。二次移植腎臟存活時間77月、117月和156月,移植腎失功原因不詳。

三次移植腎腎活檢距末次腎移植時間為54月、32月和30月,病理為IgA腎病、IgA腎病和活動性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)。三次移植腎存活時間分別為99月、115月、101月,第1例和第3例移植腎失功。

討 論

關(guān)于多次腎移植移植物存活率及患者長期預(yù)后,各研究結(jié)果不一致。Arnol 等[4]研究發(fā)現(xiàn),首次腎移植與再次腎移植平均腎臟存活時間為10.4年和9.9年,1年、5年、10年和15年腎存活率分別為89.3%/87.5%、74.9%/73.6%、52.1%/52.8%和 35.2%/39.2%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Ehrsam等[5]研究發(fā)現(xiàn),首次腎移植與再次腎移植平均腎臟存活時間為15.3年和13.5年,10年內(nèi)移植腎存活率無統(tǒng)計學(xué)差異,隨著時間延長,再次移植腎存活率較差。Trébern-launay等[6]研究顯示,首次腎移植和再次腎移植1年、5年和10年腎存活率為94%/92%、83%/79% 和 66%/56%,再次移植移植物存活率明顯低于首次移植。Petrun等[7]研究發(fā)現(xiàn),四次移植腎存活率與三次移植結(jié)果相似,但較二次及首次移植存活率差。本研究顯示二次移植的 1年、3年、5年腎存活率與該組患者首次移植相比無明顯差異。

影響再次移植腎存活的因素多樣,包括首次移植物存活時間,人類白細(xì)胞抗原(HLA)錯配程度,群體反應(yīng)性抗體(PRA)水平,移植物功能延遲恢復(fù),再次移植年齡,透析時間,吸煙,糖尿病,心血管疾病,供者年齡,首次移植腎失功后腎臟透析方式及時間等[5,7-10]。多項研究表明,首次移植物存活情況是再次移植預(yù)后的重要決定因素[5,11-12]。Ehrsam等[5]研究認(rèn)為,首次移植物存活< 2 年是再移植移植物存活的危險因素,而首次移植腎存活時間超過 5 年是再次移植的積極預(yù)后因素。這與多種因素有關(guān),Heaphy等[12]研究發(fā)現(xiàn),首次移植1年內(nèi)發(fā)生急性排斥反應(yīng)或住院治療、首次移植腎功能延遲恢復(fù)、首次移植1年后的eGFR水平均與再次移植風(fēng)險相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,首次移植腎在1年內(nèi)尤其半年內(nèi)失功患者再次移植腎存活時間較短。與各研究報道一致[5,13-14],我們還發(fā)現(xiàn)首次移植腎失功至二次移植前的等待時間>1年是再次移植的危險因素。Ehrsam等[5]發(fā)現(xiàn)再次移植前透析時間比初次移植前透析時間更容易導(dǎo)致移植物丟失,透析1年后再次移植即存在器官丟失的風(fēng)險。多項研究表示,在首次腎功能未完全失功時進行第二次移植,及搶先移植,有利于再次移植腎存活[14-16]。其機制尚不明確,搶先移植可能避免了透析再啟動相關(guān)的發(fā)病率和死亡率,此外,搶先移植受者比未搶先移植的受者健康意識更強,更加積極配合和堅持治療[2,9,14,17]。

多次移植腎腎活檢病理仍以各種排斥反應(yīng)最常見,尤其是CA ABMR。CA ABMR主要病理表現(xiàn)包括以慢性移植腎腎小球病為主的慢性組織損傷,以及微血管炎、管周毛細(xì)血管炎、C4d沉積等抗體作用于血管內(nèi)皮的活動性病理改變。本研究中二次移植CA ABMR患者的慢性移植腎腎小球病《Banff評分》及C4d陽性率與既往研究中首次移植后CA ABMR病理表現(xiàn)類似[18-19]。CA ABMR多出現(xiàn)在移植1年后,是影響移植腎遠(yuǎn)期預(yù)后的主要原因[20]。本研究顯示CA ABMR是二次移植物失敗的最常見原因。

新發(fā)或復(fù)發(fā)性腎小球疾病是腎移植術(shù)后另一常見并發(fā)癥。據(jù)報告,因腎小球腎炎進展至ESKD的患者約占總ESKD患者的17%[21]。腎小球腎炎可能在腎移植后復(fù)發(fā),常見的病理類型包括膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病、IgA腎病和FSGS[22-24]。復(fù)發(fā)性腎小球病的受者發(fā)生移植物丟失的風(fēng)險較沒有復(fù)發(fā)性腎小球疾病的受者高50%[24]。與其他類型的腎小球腎炎相比,復(fù)發(fā)的膜增生性腎小球腎炎患者的預(yù)后最差,5年移植物存活率約30%[22]。腎小球疾病復(fù)發(fā)導(dǎo)致移植失敗是再次移植復(fù)發(fā)的危險因素,早期發(fā)現(xiàn)高危患者的疾病復(fù)發(fā)可能為疾病復(fù)發(fā)早期的干預(yù)提供機會。建議密切監(jiān)測高?；颊叩牡鞍啄?在移植后的前3個月定期檢查尿蛋白/肌酐比值,必要時進行程序性腎活檢,以便盡早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性疾病并開始治療。本研究中行自體腎腎活檢患者比例較少,不利于及時診斷移植后復(fù)發(fā)性腎小球疾病,因此,提高移植受者自體腎腎活檢率可為疾病復(fù)發(fā)早診斷早干預(yù)提供機會。

總之,再次移植腎臟預(yù)后總體良好,再次移植腎存活時間與首次移植腎臟存活時間及再次移植前透析時間有關(guān)。多次移植腎腎活檢病理仍以各種排斥反應(yīng)最常見,尤其是慢性活動性體液性排斥反應(yīng),同時新生或復(fù)發(fā)腎小球腎炎亦不少見。