任貴生 郭錦洲 陳文萃 趙 亮 徐維瑋 張洋洋 黃湘華

［作者單位］東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心(南京,210016)

有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白病(MGRS)是指單克隆漿細胞或B細胞導致的疾病尚未達到多發(fā)性骨髓瘤(MM)、淋巴瘤等惡性疾病的標準,但其產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白(M蛋白)導致了腎臟損傷[1]。M蛋白可直接沉積于腎組織引起損傷,包括系統(tǒng)性輕鏈型(AL型)淀粉樣變性、輕鏈沉積病(LCDD)、伴單克隆免疫球蛋白沉積的增生性腎小球腎炎(PGNMID),還能活化補體旁路途徑損傷腎臟,如M蛋白相關(guān)的C3腎小球病[2]。硼替佐米等的應(yīng)用大大改善了MGRS患者的預(yù)后[3-5],但仍有部分患者治療無效或復(fù)發(fā),亟需新的治療手段。達雷妥尤單抗通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)、補體依賴的細胞毒作用(CDC)誘導單克隆漿細胞凋亡,并能調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境、快速消除免疫抑制細胞[6-7],已被批準用于治療復(fù)發(fā)難治性MM。目前,國外已有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)達雷妥尤單抗對MGRS是有效且安全的[8-12],國內(nèi)也有個案報道[13],但總體上相關(guān)研究仍比較匱乏?；诖?本研究回顧性分析了5例接受達雷妥尤單抗治療的復(fù)發(fā)難治性MGRS患者的臨床及病理資料,以探討其療效及安全性。

對象和方法

研究對象2021年9月至2023年1月在國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心接受達雷妥尤單抗治療的復(fù)發(fā)難治性MGRS患者共5例。所有患者經(jīng)腎活檢明確診斷:例1和例2為LCDD(均為κ輕鏈沉積),例3和例4分別為κ-IgG1沉積和κ-IgG3沉積的PGNMID,例5為C3腎小球病。

治療方案達雷妥尤單抗單藥治療,每次給藥劑量為16 mg/kg。標準治療方案為第1個月每周給藥1次,第2個月每2周給藥1次,后續(xù)每月給藥1次,共給藥6月。給藥過程中根據(jù)患者有無輸液反應(yīng)及其程度調(diào)整速度,如出現(xiàn)常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標準(CTCAE 5.0版)3級及以上不良反應(yīng)則停藥。達雷妥尤單抗給藥前予甲潑尼龍80～120 mg靜脈滴注,同時予異丙嗪、氯雷他定和對乙酰氨基酚防止過敏,給藥中同步予地塞米松20 mg靜脈滴注預(yù)防輸液反應(yīng)。

觀察指標觀察達雷妥尤單抗治療前、后臨床及實驗室指標的變化:24 h尿蛋白定量、血常規(guī)、血生化、血單特異性游離輕鏈、血清免疫固定電泳。根據(jù)有關(guān)指標評價血液學及腎臟反應(yīng),并記錄治療過程中的不良反應(yīng)。

相關(guān)標準及定義復(fù)發(fā)是指經(jīng)治療取得緩解后維持3月出現(xiàn)血液學和(或)器官進展,而難治則是指經(jīng)初始方案治療3月后血液學及器官均無反應(yīng)[14]。在血液學反應(yīng)的評估上,對于基線血差值輕鏈(受累輕鏈與未受累輕鏈的差值,dFLC)>50 mg/L的患者,如治療后血游離輕鏈完全正常、血液及尿液免疫固定電泳均陰性,則定義為完全緩解(CR)。血dFLC<40 mg/L,定義為非常好的部分緩解(VGPR)。血dFLC下降>50%,定義為部分緩解(PR)。達不到PR,定義為血液學無反應(yīng)(NR)[14]。對于基線血dFLC在20～50 mg/L的患者,如治療后血dFLC<10 mg/L,定義為低差值輕鏈下的部分緩解(low-dFLC PR),反之則認為NR[15]。腎臟緩解的標準:尿蛋白定量下降50%(至少≥0.5 g/d)且血清肌酐(SCr)上升不超過基線的25%[14]。

統(tǒng)計學方法采用《SPSS 22.0》軟件進行統(tǒng)計。計數(shù)資料按實際情況直接記錄,正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示,非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(四分位間距)表示。

結(jié) 果

基線資料研究共納入5例患者,其中例1、3、4、5為復(fù)發(fā),例2為難治病例。中位年齡51(50,57)歲,病程58(23,59)月,男性2例?；颊叩钠骄虻鞍锥?.7±6.2 g/d,SCr 203.3±79.6 μmol/L,中位估算的腎小球濾過率(eGFR) 21(19,50)mL/(min·1.73m2)。2例患者的血dFLC> 50 mg/L,3例血dFLC在20～50 mg/L。4例患者血清免疫固定電泳陰性,患者5可檢出κ-IgG單克隆免疫球蛋白條帶?；颊叩墓撬杓毎麑W漿細胞比例為3%(2%,3.5%)。3例患者行骨髓流式檢測,例2發(fā)現(xiàn)單克隆漿細胞,例3、例4未發(fā)現(xiàn)單克隆細胞。

患者既往接受了1(1,2)線治療。5例均曾接受硼替佐米(中位3個療程)治療,2例曾接受免疫調(diào)節(jié)劑治療。2例患者既往血液學最佳療效為VGPR,2例為PR,1例為NR。2例患者既往曾獲得腎臟緩解(表1)。

表1 5例患者的基線臨床資料

療效評估本組患者分別接受5劑、4劑、3劑、4劑、4劑達雷妥尤單抗治療。2例基線血dFLC>50 mg/L的患者中有1例實現(xiàn)血液學CR,1例達到PR,而3例血dFLC 20～50 mg/L的患者中有2例達到low-dFLC PR,1例為NR(圖1)。

圖1 患者治療后血dFLC的變化及血液學反應(yīng)評估

隨訪10(9,12)月,5例患者均存活,2例獲得腎臟緩解。對于2例LCDD患者,例1實現(xiàn)血液學low-dFLC PR,但尿蛋白定量從2.4 g/d增至2.83 g/d,SCr從243.1 μmol/L升至268.7 μmol/L,未獲得腎臟緩解;例2實現(xiàn)血液學PR,尿蛋白定量從6.59 g/d降至3.04 g/d,SCr保持穩(wěn)定,獲得腎臟緩解。對于2例PGNMID的患者,例3實現(xiàn)血液學low-dFLC PR,但尿蛋白定量從6.35 g/d增至12.06 g/d,SCr從223.7 μmol/L升至351.8 μmol/L,未獲得腎臟緩解;例4實現(xiàn)血液學CR,尿蛋白定量從16.93 g/d降至0.53 g/d,SCr從129.1 μmol/L降至114.9 μmol/L,獲得腎臟緩解。診斷為單克隆免疫球蛋白相關(guān)的C3腎小球病的患者5血液學及腎臟均未緩解(表2)。

表2 5例患者的腎臟反應(yīng)

不良反應(yīng)大多數(shù)不良反應(yīng)與輸注相關(guān),且程度輕微。2例患者在第1次治療過程中出現(xiàn)咳嗽,均發(fā)生在開始治療后1.5 h,分級為1級。1例患者在治療開始后2 h出現(xiàn)1級的寒戰(zhàn),體溫正常。3例患者在治療開始1.5(1.5,2.5)h后出現(xiàn)咽喉不適,分級為1級。上述輸注相關(guān)不良反應(yīng)在暫停輸注后均迅速自發(fā)緩解,沒有患者需要終止治療。在第2次及以后的治療中,無患者發(fā)生輸注相關(guān)不良反應(yīng)。

非輸注相關(guān)不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少及發(fā)熱。1例患者在第3次治療后中性粒細胞降至1.7×109/L,給予粒細胞刺激因子200 μg皮下注射后迅速恢復(fù),未影響后續(xù)治療。1例患者在首次用藥的第2天出現(xiàn)低熱,感染指標正常,給予小劑量甲潑尼龍口服后體溫降至正常。治療及隨訪過程中沒有患者發(fā)生感染。

討 論

隨著對MGRS認識的深入及硼替佐米等的廣泛應(yīng)用,患者的人、腎存活得到了很大改善[16]。Ravichandran等[5]對1999—2018年間的77例MGRS患者進行了長期隨訪,患者的中位總體生存期(overall survival,OS)為134月,進展至透析時間(TTD)為62月。血液學的深度緩解對于患者的預(yù)后至關(guān)重要。在一線接受硼替佐米治療的患者中,77%達到了血液學CR或VGPR。對于一線治療后實現(xiàn)血液學CR或VGPR的患者,中位OS及TTD均未達到,而其他血液學緩解不理想的患者中位OS為91月,TTD為14月。在eGFR<30 mL/(min·1.732)的患者中,一線治療后獲得VGPR及以上的血液學緩解的患者中位TTD尚未達到,其他患者則為8月[5]。少數(shù)患者預(yù)后不佳,這主要是由于他們不能耐受高強度治療,或在治療過程中復(fù)發(fā)或?qū)Χ喾N藥物無反應(yīng)所致。對于復(fù)發(fā)或難治的患者,他們的血液學持續(xù)不緩解,腎功能進行性惡化,需要新型的治療方法才有可能進行挽救。作為革命性的抗?jié){細胞藥物,達雷妥尤單抗于2019年被批準用于治療復(fù)發(fā)難治性MM,國內(nèi)外亦有少數(shù)研究初步說明其對于復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性是安全有效的[17-21]。2020年,Milani等[9]首次報道了達雷妥尤單抗在復(fù)發(fā)難治性LCDD中的應(yīng)用,開始了達雷妥尤單抗在AL型淀粉樣變性之外其他類型MGRS中的探索。

本研究共納入了5例復(fù)發(fā)難治性MGRS患者,4例獲得血液學緩解,與國外研究基本一致。Milani等[9]的研究中有87.5%的患者獲得了血液學緩解,而在Kastritis等[8]的研究中,13例接受達雷妥尤單抗治療的復(fù)發(fā)難治性MGRS患者(包括LCDD、PGNMID、C3腎病等,所有患者均接受過硼替佐米治療)中有69%可以獲得血液學緩解。不同研究中的腎臟緩解率差異較大。在本研究中,2例LCDD患者有1例獲得腎臟緩解,2例PGNMID患者中也有1例獲得腎臟緩解,1例C3腎病患者未獲得腎臟緩解,總體腎臟緩解率為40%。Almaani等[12]報道了5例對硼替佐米耐藥的PGNMID患者,3例獲得腎臟緩解,1例患者蛋白尿輕度降低,但重復(fù)腎活檢可觀察到免疫復(fù)合物的沉積顯著減少,1例患者在治療后24 h尿蛋白定量從10 g/d降至2.8 g/d,eGFR從19 mL/(min·1.732)升至28 mL/(min·1.732),但后續(xù)因膿毒癥終止治療,重復(fù)腎活檢觀察到急性腎小管壞死,最終進入透析。在Zand等[10]的研究中,10例既往未接受抗?jié){細胞治療的PGNMID患者接受了達雷妥尤單抗治療,隨訪6月時有8例獲得了腎臟緩解,其余2例在隨訪到12月時也獲得了腎臟緩解。與國外的研究相比,本研究中患者腎臟緩解率低的原因可能:(1)患者腎臟損傷重,病程長?；颊咴诿鞔_診斷時即存在大量的球性廢棄和其他慢性病變,在經(jīng)過數(shù)年的病情遷延后,即使通過治療減少了致病物質(zhì)的沉積,腎臟獲益也相對有限。(2)致病的單克隆成分存在差異。1例在治療前血dFLC為20.6 mg/L,從絕對值上看已經(jīng)較低,在治療后更是降至2.7 mg/L,但是尿蛋白定量及SCr卻有所增加,而例3在治療前血dFLC為23.6 mg/L,治療后降至7.9 mg/L,尿蛋白定量卻從6.35 g/d增至12.06 g/d,SCr從223.7 μmol/L升至351.8 μmol/L。這可能是由于這2例患者的血游離輕鏈或單克隆免疫球蛋白毒性較大,在低數(shù)量下仍能表現(xiàn)出強致病作用。(3)隨訪的時間不夠。Zand等[10]的研究提示我們,部分MGRS患者的腎臟緩解會出現(xiàn)得比較晚。既往Sanchorawala等和Chung等針對AL的研究顯示,腎臟獲得首次反應(yīng)和最佳反應(yīng)的中位時間為18～24和51.6～54周[18,22]。因此,對本研究中未獲得緩解的患者繼續(xù)隨訪,有可能觀察到腎臟緩解。

達雷妥尤單抗的不良反應(yīng)大多數(shù)與輸液相關(guān)。在既往我們針對AL的研究中,咳嗽、咽喉不適的發(fā)生率分別為36.8%和52.6%,大多數(shù)發(fā)生在輸注開始2 h左右,程度輕微,可自發(fā)緩解[21]。本研究中,2例患者出現(xiàn)咳嗽,1例出現(xiàn)寒戰(zhàn),3例出現(xiàn)咽喉不適,均發(fā)生在第一次治療中,分級為1級,可自發(fā)緩解。此外,1例患者出現(xiàn)非感染性的低熱,1例出現(xiàn)輕度的中性粒細胞減少,均可迅速恢復(fù),未影響治療。可見,無論是對于AL,還是LCDD、PGNMID等其他類型的MGRS,達雷妥尤單抗均是安全的。

本研究存在以下局限。首先,作為達雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性MGRS的初步觀察,僅納入5例患者,其有效性及安全性有待進一步擴大樣本量進行驗證;其次,達雷妥尤單抗的總體治療劑量較低,劑量與療效之間是否具有相關(guān)性有待進一步觀察;最后,患者的隨訪時間較短,對于腎臟緩解和長期療效有待進一步觀察。

小結(jié):對于復(fù)發(fā)難治性MGRS患者,達雷妥尤單抗可實現(xiàn)快速的血液學緩解,不良反應(yīng)輕微、可控,部分患者可獲得較好的腎臟反應(yīng)。