李生平，包郁，張真銘，周凌霄，趙銳，陳曦，胡尚志，劉武松

610041 成都，四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 內(nèi)鏡科

頭頸癌是指發(fā)生于咽部、口腔、喉等部位的惡性腫瘤，病理類型以鱗癌為主［1］。因其發(fā)病率高、預(yù)后差，給全人類帶來巨大的癌癥負(fù)擔(dān)［2］。頭頸癌復(fù)發(fā)的早期診斷是臨床工作中難點(diǎn)，對于治療后懷疑復(fù)發(fā)的頭頸癌主要依靠白光下內(nèi)鏡的活檢確診。但由于頭頸部多個(gè)解剖部位深在且隱匿，放化療、手術(shù)等治療方式易造成粘膜慢性炎癥、瘢痕形成，此時(shí)在傳統(tǒng)白光模式下如何準(zhǔn)確辨別頭頸癌粘膜復(fù)發(fā)與周圍正常組織粘膜有一定難度，常導(dǎo)致頭頸部活檢準(zhǔn)確性降低、漏診率升高［3］。

窄帶成像技術(shù)（narrow band imaging， NBI） 具有增強(qiáng)黏膜和血管對比度與清晰度的特點(diǎn)，與普通白光模式相比，其能更好地辨別腫瘤性血管，明顯提高對良惡性病變的鑒別力，廣泛用于上消化道、頭頸部、肺部等部位腫瘤的診斷［4-7］。盡管多篇文獻(xiàn)報(bào)道NBI 在診斷復(fù)發(fā)性頭頸癌方面有重要的應(yīng)用前景，但目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且與白光相比優(yōu)勢尚未明確。故本研究旨在通過系統(tǒng)性評價(jià)探討NBI 對復(fù)發(fā)性頭頸癌的診斷價(jià)值，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫資源系統(tǒng)，檢索時(shí)間自建庫至2022 年12 月，使用的中文檢索詞包括窄帶成像、色素內(nèi)鏡、頭頸癌、頭頸部腫瘤、頭頸部惡性腫瘤、治療、手術(shù)、放化療、復(fù)發(fā)。使用的英文檢索詞包括：narrow band imaging、NBI、electronic chemo endoscopy、otorhino-laryngologic neoplasms、head and neck neoplasms、head and neck cancer、HNC、head and neck squamous cell carcinoma、HNSCC、squamous cell carcinoma of the head and neck、SCCHN、treatment、surgery、radiochemotherapy。檢索使用的語言包括英語和漢語，按主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方法，為盡可能將相關(guān)文獻(xiàn)檢索齊全，可根據(jù)檢索情況適當(dāng)調(diào)整檢索詞，更換檢索詞相關(guān)同義詞進(jìn)行檢索，必要時(shí)將納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象為手術(shù)或放化療等治療方式后懷疑復(fù)發(fā)的頭頸癌患者；（2）研究類型為含有NBI 對頭頸癌手術(shù)后或放化療后復(fù)發(fā)診斷價(jià)值的前瞻性、橫斷面或回顧性研究；（3）采用手術(shù)或活檢等方式取得病理診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)；（4）文獻(xiàn)中提供有NBI 診斷頭頸癌手術(shù)后或放化療后復(fù)發(fā)的真陽性（ture positive，TP）、假陽性（false postive，F(xiàn)P）、真 陰 性（ture negative，TN）、假 陰 性（false negative，F(xiàn)N）數(shù)據(jù)或可以通過提取文獻(xiàn)中的信息計(jì)算相關(guān)結(jié)果。

文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表或樣本量較小文獻(xiàn)（n ＜10）；（2）個(gè)案報(bào)道、系統(tǒng)綜述、會議文摘及動(dòng)物模型相關(guān)文獻(xiàn)；（3）未使用病理診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)方法。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價(jià)

由2 名研究者按上述指定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)各自獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，采用質(zhì)量評分量表（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies，QUADAS）-2 對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)［8］，對評分表中每項(xiàng)條目逐一評定為是（偏倚性偏低或適用性較好）、否（偏倚性較高或適用性較差）或不清楚（文獻(xiàn)中未提及相關(guān)信息或無法明確偏倚情況），提取數(shù)據(jù)時(shí)若出現(xiàn)意見不一致時(shí)協(xié)商處理或?qū)で蟮? 者意見；并使用Review Manager 5.3 軟件對納入的文獻(xiàn)做文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)圖。提取的研究資料為文獻(xiàn)的基本信息、設(shè)計(jì)類型、TP、FP、TN 及FN 的例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采 用Meta-disc 1.4 軟 件 及StataMP 16.0 對 納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。根據(jù)靈敏度對數(shù)與1-特異度對數(shù)間的Spearman 相關(guān)系數(shù)值評估各研究間的閾值效應(yīng)，若P > 0.05，提示各研究間不存在閾值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性。而非閾值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性則根據(jù)診斷比值比 （diagnostic odds ratio，DOR）Cochran’s Q 檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量評估研究對象間的非閾值效應(yīng)異質(zhì)性，若P > 0.1，提示研究對象間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型；若 P ≤ 0.1，表明研究對象間異質(zhì)性較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)異質(zhì)性有無，采用不同的效應(yīng)模型計(jì)算合并敏感度（pooled sensitivity，SEN）、合并特異度（pooled specifcity，SPE）、合并陽性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、合并陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）及相應(yīng)的95%CI，擬合綜合受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲線，并計(jì)算AUC。采用Meta 回歸方法探討異質(zhì)性來源。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

按本研究預(yù)設(shè)定的檢索策略（PROSPERO 注冊編號：CRD42023399286），初步納入文獻(xiàn)24 篇后，進(jìn)行全文審閱，按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)剔除不符合的文獻(xiàn)10 篇，最終納入文獻(xiàn)14 篇［9-22］，文獻(xiàn)檢索流程詳見圖1。從QUADAS 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)的柱狀圖和條形圖評價(jià)結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)，本次納入的文獻(xiàn)質(zhì)量相對較好，但部分文獻(xiàn)仍存在一定風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)條目包括“患者的選擇和指標(biāo)測試”方面，其余相關(guān)評價(jià)結(jié)果詳見圖2。

圖1 篩選文獻(xiàn)流程圖Figure 1.Flow of Literature Screening

圖2 納入文獻(xiàn)的QUADAS 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)的柱狀圖和條形圖Figure 2.Assessment of Bias Risks for Included Articles by QUADAS

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本次研究最終納入文獻(xiàn)14 篇，包括中文文獻(xiàn)5篇、英文文獻(xiàn)9 篇；僅分析NBI 文獻(xiàn)5 篇，同時(shí)分析NBI 和白光成像9 篇，共納入總數(shù)1 501 例頭頸癌治療后患者。前瞻性研究6 篇，橫斷面研究2 篇，回顧性研究6 篇，納入文獻(xiàn)的基本特征詳見表1。

表1 納入Meta 分析文獻(xiàn)的基本特征Table 1.Characteristics of Literature Included in the Meta-Analysis

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 NBI Meta 分析 采用Meta-DiSc 軟件對納入的14 篇文獻(xiàn)［9-22］進(jìn)行分析，算出各研究間的閾值效應(yīng)Spearman 相關(guān)系數(shù)（-0.383，P = 0.177），提示本研究不存在閾值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性。DOR 的Cochran’s Q 檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量結(jié)果分別為25.72（P = 0.019），49.5%，存 在 非 閾 值 效 應(yīng) 導(dǎo) 致 的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并計(jì)算SEN、SPE、PLR、NLR、DOR。NBI 診 斷 頭 頸 癌 治 療 后 復(fù) 發(fā) 的SEN 為0.963［95%CI（0.941～0.978）］，SPE 為0.913［95%CI（0.894～0.929）］，PLR 為9.876［95% CI（5.847～16.680）］，NLR 為0.065［95%CI（0.041～0.103）］，DOR 為167.77［95%CI（73.937～380.680）］。SROC 的AUC為0.978，Q 指數(shù)為0.934（圖3）。

“雅行教育”是高臺縣西街小學(xué)現(xiàn)階段正在大力推行的德育教育模式，要求學(xué)生踐行雅言、雅行、雅思、雅量、雅趣、雅致?？梢赃@樣說，雅行教育是社會主義核心價(jià)值觀對個(gè)人層面要求的民族化、傳統(tǒng)化，兩者既互相滲透又互相促進(jìn)。

圖3 各指標(biāo)合并后的診斷效能Figure 3.Meta-Analysis of Pooled Diagnostic Indexes

2.3.2 白光成像Meta 分析 采用Meta-DiSc 軟件對納入的有白光診斷復(fù)發(fā)性頭頸癌相關(guān)數(shù)據(jù)的9 篇文獻(xiàn)［9，11-15，17-18，22］進(jìn)行分析，算出各研究間的閾值效應(yīng)Spearman 相關(guān)系數(shù)（0.569，P = 0.110），提示本研究不存在閾值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性。DOR 的Cochran’s Q 檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量結(jié)果分別為55.09（P < 0.001），85.5%，存 在 非 閾 值 效 應(yīng) 導(dǎo) 致 的 異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并計(jì)算SEN、SPE、PLR、NLR、DOR。白光成像診斷頭頸癌治療后復(fù)發(fā)的合并SEN 為0.748 ［95%CI（0.697～0.795）］，SPE 為0.559 ［95% CI（0.516～0.601）］，PLR 為2.621 ［95%CI（1.221～5.627）］，NLR 為0.579［95%CI（0.369～0.910）］，DOR 為4.345［95 % CI（1.048～18.012）］。SROC 的AUC 為0.734，Q 指 數(shù) 為0.680（圖3）。

2.4 NBI 對復(fù)發(fā)性頭頸癌診斷的Meta 分析異質(zhì)性來源

為探討NBI 對復(fù)發(fā)性頭頸癌診斷的Meta 分析異質(zhì)性來源，筆者將相關(guān)變量包括研究者國別、腫瘤部位、治療類型、研究類型、發(fā)表年份、例數(shù)納入Meta 回歸分析，結(jié)果提示納入病例例數(shù)可能是導(dǎo)致研究異質(zhì)性的重要來源（表2）。

表2 Meta 回歸分析異質(zhì)性的來源Table 2.Possible Sources of Heterogeneity in the Literatures Identified by Meta-Regression

2.5 發(fā)表偏倚情況及敏感性分析

通過StataMP 16.0 軟件繪制漏斗圖，采用Begg法、Egger 法對納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果提示結(jié)局指標(biāo)存在一定情況的發(fā)表偏倚（P 值均為0.004），進(jìn)一步用較敏感的剪補(bǔ)法識別并校正發(fā)表偏倚［23］，增補(bǔ)4 篇虛擬研究后，合并效應(yīng)量前后的 DOR（95% CI）分別為3.121（2.480～3.763）、2.649（1.946 ～3.352），其結(jié)果依然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.025 vs P < 0.001），提示發(fā)表性偏倚影響不大，結(jié)果比較可靠（圖4）。

圖4 NBI 診斷復(fù)發(fā)性頭頸癌的漏斗圖Figure 4.Diagnosis of Recurrent Head and Neck Cancers by NBI

3 討 論

頭頸癌多數(shù)是源于口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉等解剖部位的鱗癌，與吸煙、酗酒、EB 病毒及人乳頭瘤病毒感染關(guān)系密切。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，頭頸癌是世界范圍內(nèi)第6 大惡性腫瘤，也是第8 大癌癥相關(guān)死亡病因。在我國，每年新增確診頭頸癌病例13.5 萬、頭頸癌相關(guān)的死亡病例超7 萬［24］，頭頸癌已然成為危害我國人民健康的重大公共衛(wèi)生和社會問題。

在臨床工作中，對復(fù)發(fā)性頭頸癌患者及時(shí)診斷是影響患者2 次治療療效的首要因素，早期被發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)性頭頸癌患者生存預(yù)后明顯優(yōu)于晚期被發(fā)現(xiàn)的患者，因此早診早治是改善此類患者預(yù)后的關(guān)鍵。盡管臨床工作中發(fā)現(xiàn)影像學(xué)檢查如MRI、PET-CT 等對復(fù)發(fā)性頭頸癌診斷具有重要的臨床價(jià)值，但最終確診仍需內(nèi)鏡引導(dǎo)下活檢。但目前傳統(tǒng)的白光模式對復(fù)發(fā)性頭頸癌早期診斷仍存在一定難度，原因包括：（1）頭頸部部分解剖結(jié)構(gòu)深在且隱匿，部分位置難以觀察；（2）早期復(fù)發(fā)的頭頸癌患者缺乏典型臨床癥狀，常錯(cuò)失及時(shí)篩查的機(jī)會；（3）頭頸癌患者放化療或手術(shù)后正常組織黏膜慢性炎癥、纖維瘢痕化影響對腫瘤復(fù)發(fā)的鑒別。此外，亦有文獻(xiàn)報(bào)道將篩查鱗狀上皮癌變敏感性較高的盧戈氏碘染用于指導(dǎo)頭頸部腫瘤內(nèi)鏡下活檢，但因其對咽喉刺激大、有嚴(yán)重誤吸的風(fēng)險(xiǎn)而導(dǎo)致應(yīng)用受限［25］。因此在臨床工作中亟待采用一種簡便、可靠的診斷方法用于早期診斷頭頸癌的復(fù)發(fā)。

NBI 是指在傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡基礎(chǔ)上，利用光柵過濾普通白光中波長最長的紅光，僅留下藍(lán)光（400～430 nm）和綠光（525～555 nm）通過。因血管中血紅蛋白具有對藍(lán)綠光吸收較強(qiáng)的特性，與傳統(tǒng)白光模式相比，NBI 可增強(qiáng)黏膜上皮和黏膜下血管的對比度及清晰度，更好地識別黏膜微血管的改變［26］。NBI 能夠很好地彌補(bǔ)傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡的不足，及時(shí)發(fā)現(xiàn)白光內(nèi)鏡下難以察覺的病灶。多篇Meta分析結(jié)果表明NBI 成像技術(shù)在上消化道、頭頸部、肺部等部位腫瘤［4-7］均具有較高的診斷價(jià)值。亦有多篇文獻(xiàn)報(bào)道［9-22］，NBI 對復(fù)發(fā)性頭頸癌有較高的診斷水準(zhǔn)，但既往的文獻(xiàn)研究受樣本量的限制，各研究間的敏感度和特異性等指標(biāo)有較大的波動(dòng)范圍，尚缺乏統(tǒng)一的臨床標(biāo)準(zhǔn)。因此，為了更科學(xué)、系統(tǒng)地評估NBI 對復(fù)發(fā)性頭頸癌的診斷價(jià)值，本研究綜合了國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫關(guān)于NBI 診斷復(fù)發(fā)性頭頸癌的相關(guān)文獻(xiàn)，萃取數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。本研究Meta 分析結(jié)果顯示，NBI 對頭頸癌治療后復(fù)發(fā)診斷合并SEN、SPE及SROC 的AUC 值分別為0.963、0.913、0.978，而白光成像技術(shù)對頭頸癌治療后復(fù)發(fā)診斷合并SEN、SPE 及SROC 的AUC 值分別為0.748、0.559、0.734，提示NBI 與白光成像技術(shù)相比，在診斷頭頸癌治療后復(fù)發(fā)方面具有更高SEN、SPE 及診斷準(zhǔn)確性。

本研究對納入的14 篇文獻(xiàn)評估其閾值效應(yīng)，提示不存在閾值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性。將可能影響異質(zhì)性結(jié)果的相關(guān)變量納入Meta 回歸分析，發(fā)現(xiàn)各文獻(xiàn)間病例數(shù)的不同可能是導(dǎo)致研究異質(zhì)性的重要來源。采用Begg 法、Egger 法對納入文獻(xiàn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果提示存在一定情況的發(fā)表偏倚，進(jìn)一步用較敏感的剪補(bǔ)法識別并校正發(fā)表偏倚，剪補(bǔ)前后結(jié)論一致，說明發(fā)表偏倚影響不大，結(jié)果比較可靠。

本Meta 分析仍存在諸多不足之處，主要包括：（1）納入研究文獻(xiàn)總數(shù)偏少，樣本量偏小，都為已發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，未收集其它語種文獻(xiàn)及未發(fā)表的文獻(xiàn)，可能錯(cuò)失部分研究；（2）納入研究文獻(xiàn)研究類型都為單中心研究，且有很大比例的回顧性研究類型，可能存在選擇偏倚的干擾；且在各研究間的檢查方法存在一定的差異性，對最終Meta 分析結(jié)果的準(zhǔn)確性有一定影響；（3）納入研究的地區(qū)多見于亞洲和歐洲，對于其它大洲的人群缺乏相關(guān)研究。因此在后續(xù)研究中需進(jìn)一步改進(jìn)實(shí)驗(yàn)方案，多納入大樣本、前瞻性、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究來證實(shí)和更新本研究結(jié)果。

綜上所述，NBI 較白光成像能顯著提高頭頸癌治療后復(fù)發(fā)診斷的SEN、SPE 及準(zhǔn)確性，根據(jù)NBI對識別病灶特有的優(yōu)勢，盡可能減少盲目無效活檢或重復(fù)多次活檢，在有效降低活檢頻率的同時(shí)又能一定程度上降低漏診率，可較為簡便、精準(zhǔn)指導(dǎo)內(nèi)鏡下活檢，給后續(xù)的臨床研究和決策提供重要的參考依據(jù)。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

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