唐瑞澤， 玄 萍

（1 黑龍江大學(xué) 計算機(jī)科學(xué)技術(shù)學(xué)院， 哈爾濱 150080； 2 汕頭大學(xué) 計算機(jī)科學(xué)技術(shù)系， 廣東 汕頭 515063）

0 引 言

研發(fā)一個用于疾病治療的新藥需要一個漫長的過程約10 ～15 年，同時還會花費8 ～15 億美元［1］。藥物重新定位是為已批準(zhǔn)的藥物尋找新的治療效果［2］。 已上市的藥物具有已知的安全性和藥理學(xué)特征，因此藥物重新定位可以將藥物開發(fā)的時間縮短到6.5 年，并把研發(fā)成本降低到3 億美元。

計算已批準(zhǔn)藥物的新治療適應(yīng)癥，有助于在篩選現(xiàn)有藥物進(jìn)行進(jìn)一步實驗驗證時預(yù)測候選疾病?，F(xiàn)有的計算預(yù)測方法大致可分為3 類，兩種藥物的功能越相似，就越有可能與類似的疾病相關(guān)。 因此，第一類的方法主要是利用藥物-疾病關(guān)聯(lián)、疾病相似性和藥物相似性數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測。例如，Zhang 等［3-4］利用非負(fù)矩陣分解和相似性約束的矩陣分解來整合已知的藥物和疾病信息，獲取藥物和疾病的關(guān)聯(lián)概率。 還有一些方法通過在藥物-疾病異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)上隨機(jī)游走來預(yù)測關(guān)聯(lián)分?jǐn)?shù)［5-6］。Wang 等［7］構(gòu)建了一個支持向量機(jī)模塊（SVM）來推斷藥物的未知治療效果。 然而，隨著藥物相關(guān)數(shù)據(jù)的增加和多樣化，除了考慮藥物的基本靶點信息和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)外，其他信息對預(yù)測疾病候選者也很重要，而這些方法并沒有整合這些多源數(shù)據(jù)。

第二類方法考慮使用與藥物和疾病相關(guān)的多個數(shù)據(jù)源進(jìn)行關(guān)聯(lián)預(yù)測。 已經(jīng)開發(fā)了幾種方法，非負(fù)矩陣分解、稀疏子空間學(xué)習(xí)或推理概率矩陣分解來預(yù)測候選藥物注釋。 還有一些方法通過在構(gòu)建的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)上隨機(jī)游走來預(yù)測各種藥物的候選疾?。?］。然而，多個數(shù)據(jù)源表現(xiàn)出復(fù)雜的非線性關(guān)系，整合這些數(shù)據(jù)對于探索藥物與疾病的相關(guān)性至關(guān)重要。

第三類方法采用深度學(xué)習(xí)方法整合藥物和疾病相關(guān)信息，以更準(zhǔn)確地識別合適的疾病候選者。Xuan 等［9］提出了一個基于CNN（Convolution Neural Network）和BiLSTM（Bi-directional Long Short-Term Memory）架構(gòu)的模型，用于預(yù)測藥物-疾病關(guān)聯(lián)分?jǐn)?shù)。 此外，還構(gòu)建了基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的模型和基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)（GCN）的模型來推斷藥物的候選疾病。 然而，在深度學(xué)習(xí)過程中，沒有考慮以節(jié)點間的拓?fù)潢P(guān)系為指導(dǎo)，通過加權(quán)聚合有屬性節(jié)點的屬性來補全無屬性節(jié)點的屬性［10］。 在這項研究中，本文提出了一個基于屬性補全的預(yù)測模型，從不同的元路徑編碼和捕捉異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的拓?fù)淝度?，為無屬性節(jié)點進(jìn)行屬性補全。

1 材料和方法

為了預(yù)測特定藥物的潛在適應(yīng)癥即候選疾病，本文提出了藥物-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測模型。 首先，基于多種藥物相似性、疾病相似性和藥物-疾病關(guān)聯(lián)構(gòu)建了3 種不同的藥物-疾病異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)；構(gòu)建多個元路徑，用來編碼和學(xué)習(xí)藥物和疾病節(jié)點的拓?fù)淝度耄⑻岢鲆粋€基于元路徑層面的注意力機(jī)制，融合來自多個元路徑的不同的語義信息；以融合后的藥物（疾?。┕?jié)點的拓?fù)淝度霝橹笇?dǎo)，對有屬性的藥物節(jié)點的屬性進(jìn)行加權(quán)聚合來補全沒有屬性的疾病節(jié)點的屬性；最后，將得到的3 個網(wǎng)絡(luò)的藥物-疾病節(jié)點對的屬性通過1×1 卷積融合，通過兩層全連接神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，輸出藥物和疾病是否存在關(guān)聯(lián)的分?jǐn)?shù)。

1.1 相關(guān)數(shù)據(jù)集

本文從以往的藥物-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測工作中獲得藥物與疾病的關(guān)聯(lián)、藥物的化學(xué)亞結(jié)構(gòu)、藥物的靶蛋白結(jié)構(gòu)域、藥物的靶注釋以及疾病語的語義相似性。3 051個已知的藥物-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)最初是從聯(lián)合醫(yī)學(xué)語言系統(tǒng)（UMLS）中提取的，其中包含763 種藥物和681 種疾病之間的治療關(guān)系。 本文主要利用了3種藥物屬性，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是從PubChem 數(shù)據(jù)庫中提取的化學(xué)指紋，從InterPro 數(shù)據(jù)庫和UniProt 數(shù)據(jù)庫中獲得了藥物的靶蛋白結(jié)構(gòu)域和藥物的靶注釋。 相關(guān)的疾病命名由美國國家醫(yī)學(xué)圖書館提供（MeSH）。

1.2 藥物和疾病的多源數(shù)據(jù)矩陣表示

1.2.1 多種藥物屬性表示

基于多種藥物相關(guān)的數(shù)據(jù)，本文用矩陣Bp（p ＝chem，doma，anno） 分別表示藥物的3 種屬性，即藥物的化學(xué)子結(jié)構(gòu)，藥物靶蛋白的目標(biāo)域和基因注釋。Bp被定義為式（1）：

其中，Nr表示藥物的數(shù)量，Nchem（Ndoma，Nanno）是藥物化學(xué)子結(jié)構(gòu)（藥物靶蛋白的目標(biāo)域，基因注釋）的數(shù)量，Nchem ＝623，Ndoma ＝1 426，Nanno ＝447。

如果Bchem（i，j） 的值為1，表示藥物ri具有化學(xué)子結(jié)構(gòu)cj，否則值為0。 同樣地，如果藥物ri含有靶蛋白結(jié)構(gòu)域oj（基因注釋tj），將Bdoma（i，j）（Banno（i，j） ）的值置為1，否則為0。

1.2.2 多種藥物相似性表示

兩個藥物ri和rj之間具有越多相同的化學(xué)子結(jié)構(gòu)，通常這種情況下藥物ri和rj在功能上具有更高的相似性；類似地，當(dāng)藥物ri和rj具有更多相同的靶蛋白域或者靶注釋，ri和rj之間也會具有更高的相似性。 基于這些生物性前提，Wang 等［11］通過余弦相似性計算得到了3 種不同的藥物相似。 3 個藥物相似矩陣分別為Srchem，Srdoma，Sranno。 藥物相似性矩陣定義為式（2）：

反映了藥物之間在化學(xué)亞結(jié)構(gòu)方面的相似度大小，Srdoma（Sranno） 表示一對藥物在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域（靶注釋）下的相似度大小，取值范圍在［0，1］之間，數(shù)值越大說明兩種藥物就越相似。

1.2.3 疾病相似性表示

有向無環(huán)圖（DAG）通常被用來表示一種疾病，該圖是由多個與該疾病相關(guān)的疾病術(shù)語組成。 兩個疾病有越多相同的疾病術(shù)語，兩個疾病之間越相似。通過余弦相似性計算得到的矩陣Sd∈表示兩種疾病之間的相似性，Nd是疾病的數(shù)量，的值域［0，1］，值越高，di和dj之間越相似。

1.2.4 藥物-疾病關(guān)聯(lián)表示

關(guān)聯(lián)矩陣Ard∈包含了Nr個藥物和Nd個疾病之間的關(guān)聯(lián)。 每一行和每一列分別代表一種藥物和一種疾病。 如果ri和dj之間存在關(guān)聯(lián)，則Arijd的值為1，否則Arijd ＝0。

1.3 多個藥物-疾病的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)

面對3 種不同的藥物相似性，構(gòu)建3 個藥物-疾病異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)Gp ＝(V，E) 。 每個異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)包含了兩種類型的節(jié)點V ＝(Vr∪Vd) 和3 種類型的邊E ＝(Erp-r∪Ed-d∪Er-d) 。 每個異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點總數(shù)是藥物節(jié)點和疾病節(jié)點數(shù)量之和（Ntotal＝Nr＋Nd），Erp-r是基于第p種藥物相似性建立的藥物-藥物相似性的邊。 利用已知的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，建立藥物-疾病的邊，用Er-d表示。 如果節(jié)點vi，vj∈V之間存在一個連接，那么eij∈E。

1.4 多個藥物-疾病雙層網(wǎng)絡(luò)的鄰接矩陣

基于藥物-疾病關(guān)聯(lián)和多種藥物相似性矩陣，本文構(gòu)建了p個雙層異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的鄰接矩陣Hp∈RNtotal*Ntotal，式（3）：

其中，（Ard）T是Ard的轉(zhuǎn)置矩陣。

1.5 基于元路徑的成對拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)編碼

本文構(gòu)建的雙層異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)Hp， 包含藥物和疾病節(jié)點。 多重關(guān)系也包括在內(nèi)，r -r，d -d，r -d表示藥物-藥物相似性，疾病-疾病相似性以及藥物和疾病之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。 在異構(gòu)圖中，許多節(jié)點可以通過具有不同語義的路徑連接，被稱為元。 長度為m的元路徑定義為式（4）：

其中，v1，v2，…，vm＋1表示節(jié)點類型，n1，n2，…，np表示連接v1和vm＋1的邊的類型。

一個元路徑實例被定義為異構(gòu)圖中的一個節(jié)點序列。r1和r4可以通過元路徑r -r -r和r -d -r的方式連接。 例如，目標(biāo)節(jié)點r1的元路徑r1- r2- r4，如果藥物r1和r4都有r2類似的功能，其可能是相似的；在r1- d3- r4中，這兩種藥物都和疾病關(guān)聯(lián)，表明r1可能和r4相似。 不同的元路徑顯示出不同的語義信息。 考慮到藥物ri的直接鄰居和經(jīng)過兩跳之后的鄰居對其影響較大。 因此，本文建立長度為1的元路徑和長度為2 的元路徑δ∈｛r - r，r - d，r -r - r，r - d - r，r - r - d，r - d - d｝。 同樣的，對于疾病節(jié)點dj，分別建立長度為1 和長度為2 的元路徑δ∈｛d - r，d - d，d - r - r，d - d - r，d - r - d，d - d - d｝。 用Pδr（Pδd） 表示藥物（疾?。?節(jié)點的元路徑。

基于Hp結(jié)構(gòu)信息，藥物和疾病之間存在各種連接關(guān)系，φ∈｛r - r，r - d，d - d，d - r｝。 元路徑與這些關(guān)系相對應(yīng)的鄰接矩陣表示為Xk∈RNtotal*Ntotal，其中k∈φ。 以k ＝r - d為例，Xk被定義為式（5）：

當(dāng)且僅當(dāng)節(jié)點i和j之間存在r - d的關(guān)系時，1，否則為0。

對于每條元路徑，都要建立其相應(yīng)的拓?fù)淝度搿τ谠窂絢包括在δ中的第e個關(guān)系的鄰接矩陣被歸一化為，式（6）：

其中，Oi表示第i行元素之和，Zj表示第j列元素之和。 元路徑δ的拓?fù)淝度胧荰，式（7）：

其中，｜δ ｜是長度。

例如，元路徑r - r - d的長度為2，相對應(yīng)的拓?fù)淝?入在 不 同 的 元 路 徑 下表示藥物（疾?。?節(jié)點基于Hp下的拓?fù)淝度?，其中p∈｛chem，doma，anno｝。

1.6 多種語義信息的融合

給定藥物ri（疾病dj） 的元路徑Pδr（Pδd）， 其特定的語義表示為（T pr，δ）i（（T pd，δ）j）。 每一個元路徑都反映了一個特定的語義信息，對構(gòu)造藥物（疾?。┕?jié)點的拓?fù)淝度胗兄黠@不同的貢獻(xiàn)。 因此，本文提出了一個元路徑層面的注意力機(jī)制，有助于融合多種語義。 以藥物節(jié)點為例，元路徑類型層面的注意力得分為（spr，δ）i，式（8）：

其中，tanh 表示一個非線性激活函數(shù)；δ∈｛r -r，r - d，r - r - r，r - d - r，r - r - d，r - d - d｝；batte是注意力參數(shù)；qT是可學(xué)習(xí)參數(shù)。

（βpr，δ）i代表歸一化的注意力權(quán)重，式（9）：

藥物節(jié)點的拓?fù)浔硎荆╤pr）i通過元路徑層面注意力機(jī)制增強后定義如下，式（10）：

類似地，也得到了疾病dj在不同元路徑聚合下的拓?fù)浔硎?h pd)j。

1.7 基于鄰居層面注意力機(jī)制的屬性補全

給定一對藥物和疾病節(jié)點（ri，dj），和其相對應(yīng)的節(jié)點拓?fù)淝度氡硎荆╤pr）i和（hpd）j，本文用Vr＋表示所有與疾病dj相關(guān)聯(lián)的藥物節(jié)點的集合，其中藥物ri具有節(jié)點屬性，疾病dj不具有節(jié)點屬性。 通過對與疾病節(jié)點dj直接相連的藥物節(jié)點的屬性加權(quán)聚合作為疾病節(jié)點dj的屬性，實現(xiàn)對疾病節(jié)點dj的屬性補全，屬性補全的示意圖如圖1 所示。

圖1 基于疾病節(jié)點屬性補全的示意圖Fig.1 Schematic of disease node attribute complement

因為局部拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)不同，每個節(jié)點的鄰居在屬性聚合的重要性不同，也就是一個節(jié)點的鄰居越多，其對每個鄰居的重要性就越低。 因此，本文提出一個鄰居層面的注意力機(jī)制來學(xué)習(xí)節(jié)點不同鄰居的重要性，式（11）：

其中，σ是激活函數(shù)，Wpc是權(quán)重矩陣。

歸一化注意力權(quán)重apij表示如式（12）：

最終利用注意力機(jī)制對與疾病dj相連的藥物節(jié)點的屬性加權(quán)聚合對疾病dj實現(xiàn)了屬性補全，補全后的屬性向量Xpj定義為式（13）：

本文還建立了多頭注意力機(jī)制，用來穩(wěn)定屬性補全的學(xué)習(xí)過程，式（14）：

由于藥物節(jié)點具有3 種藥物屬性，根據(jù)不同的屬性分別對疾病節(jié)點進(jìn)行屬性補全。 最后，疾病節(jié)點的屬性矩陣被表示為Xdp（p∈｛chem，doma，anno｝）。 為了使屬性補全過程是可學(xué)習(xí)的，同時保證補全的屬性的準(zhǔn)確性，按照比例μ將藥物節(jié)點V r隨機(jī)劃分為兩個部分，分別是和， 其 中，刪除掉中藥物節(jié)點的屬性，通過對丟掉屬性的節(jié)點進(jìn)行屬性補全，計算得到的節(jié)點的重構(gòu)屬性定義為式（15）：

為了使重構(gòu)的屬性盡可能的接近于原始屬性，通過計算原始屬性和重構(gòu)屬性之間的歐氏距離得到屬性補全的監(jiān)督損失losspc，式（16）：

通過屬性補全機(jī)制，對已有的藥物節(jié)點屬性和補全的疾病節(jié)點屬性進(jìn)行組合，得到了關(guān)于藥物和疾病節(jié)點的屬性矩陣Xnewp，式（17）：

1.8 最終整合和預(yù)測

通過屬性補全機(jī)制，得到p個藥物-疾病節(jié)點的屬性矩陣Xnpew， 其中藥物節(jié)點ri的屬性表示為（Xnpew）ri，疾病節(jié)點dj的屬性表示為（Xnpew）dj。 為了利用每個屬性矩陣的特征，將其降維到相同的維度后上下堆疊，用1×1 卷積進(jìn)行融合，得到ri -dj最終的屬性向量表示t，并將其作為全連接層的輸入，以得到藥物ri和疾病dj的關(guān)聯(lián)得分。

2 實驗結(jié)果與分析

2.1 評價指標(biāo)

本文使用五倍交叉驗證法來評估基于屬性補全預(yù)測模型的性能。 將所有已知的關(guān)聯(lián)關(guān)系視為正例樣本，并隨機(jī)分為5 組，其中4 組用于訓(xùn)練，另一組用于測試。 將所有未觀察到的藥物-疾病相關(guān)性視為反例樣本。 隨機(jī)選擇與正例樣本數(shù)同等數(shù)量的反例樣本進(jìn)行訓(xùn)練，剩余的反例樣本進(jìn)行測試。

評估指標(biāo)包括受試者操作特征（ROC） 曲線、ROC曲線下的面積（AUC）、精確召回曲線（PR曲線）、PR曲線下的面積（AUPR）。 真陽率（TPR） 和假陽率（FPR） 的計算，式（18） 和式（19）：

其中，TP（TN） 表示正確預(yù)測的正例（反例） 樣本數(shù)，F(xiàn)P（FN） 表示錯誤預(yù)測的正例（反性） 樣本數(shù)，用來計算繪制ROC曲線，該曲線是以TPR為縱坐標(biāo)，F(xiàn)PR為橫坐標(biāo)， 其曲線下方的面積表示為AUC值，用于評估模型的性能。AUC值越高代表模型的性能越優(yōu)秀。

精確度和召回率是評估機(jī)器學(xué)習(xí)模型性能的重要指標(biāo)。 精確度表示預(yù)測為正例樣本中真實正例樣本的比率，式（20）；而召回率表示在所有正例樣本的樣本中被正確識別為正例樣本的比率，式（21）。

通過繪制以Precision為縱軸、Recall為橫軸的曲線，可以直觀地展示模型的性能。 如果這條曲線處于左上角附近，那么就意味著模型的性能更佳。相反，曲線越靠近右下角則意味著模型性能越差。

2.2 與其他方法的比較

為了評估基于屬性補全預(yù)測模型的性能，將本文提出的方法與6 種最先進(jìn)的有關(guān)藥物疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測 的 方 法 進(jìn) 行 比 較， 包 括 GFPred、 CBPred、SCMFDD、 LRSSL、MbiRW 和HGBI。 為了使比較結(jié)果更具說服力，本文的模型和所有比較的模型在訓(xùn)練和測試時使用了相同的數(shù)據(jù)集，并且每種對比方法的最佳性能是通過使用各自文獻(xiàn)中提供的最優(yōu)參數(shù)設(shè)置。

在五倍交叉驗證中，本文對763 種藥物進(jìn)行了評估，并計算了各自的平均AUC和AUPR；最終將所有763 種藥物的平均AUC（或AUPR） 作為最終結(jié)果。 不同預(yù)測模型的ROC曲線與PR曲線如圖2所示。 在所有方法中，基于屬性補全的預(yù)測模型取得了最佳的性能，優(yōu)于其他對比模型；GFPred 在性能上排名第二，其從多個異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中學(xué)習(xí)，獲得藥物（疾?。┕?jié)點的拓?fù)浔硎荆摻Y(jié)果表明，融合多個異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的信息可以提高預(yù)測性能；CBPred 考慮了節(jié)點對之間的路徑信息，在性能上排名第三；盡管LRSSL 和MBiRW 的AUC沒有明顯差異，但LRSSL的AUPR明顯更高，這是因為前者利用了多種藥物的相似性，而后者只考慮一種藥物的相似性。SCMFDD 和HGBI 的性能稍差，其AUC和AUP幾乎沒有差別，這是因為兩者都沒有利用多種藥物的相似性。 與上述方法相比，基于屬性補全的預(yù)測模型的性能提高主要是通過多個不同的路徑，捕獲了藥物和疾病節(jié)點的多種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)表示，并基于這些拓?fù)湫畔⑼ㄟ^注意力機(jī)制對疾病節(jié)點進(jìn)行屬性補全。

圖2 不同預(yù)測模型的ROC 曲線與PR 曲線（分圖）Fig.2 ROC curves and PR curves of different prediction methods

3 結(jié)束語

本文提出了一個新的預(yù)測模型，融合藥物和疾病數(shù)據(jù)的相似性和關(guān)聯(lián)性、藥物-疾病節(jié)點對的特性，以及來自多個元路徑的語義信息，并且為無屬性的疾病節(jié)點進(jìn)行了屬性補全以預(yù)測藥物-疾病的關(guān)聯(lián)。 建立了3 個異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，以便于學(xué)習(xí)每個異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的屬性表示。 本文還提出了2 個注意力機(jī)制，將更高權(quán)重分配給更重要的元路徑和節(jié)點鄰居。通過與其他6 個預(yù)測模型的比較，本文提出模型在AUC和AUPR方面均取得了更好的預(yù)測性能。